AML algemeen

Inleiding

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene ziekte, die wordt gekenmerkt door klonale expansie van immature hematopoëtische cellen van de myeloïde reeks als gevolg van een blokkade in de normale uitrijping, leidend tot een excessieve toename van leukemische blasten. Als gevolg van verstoring van de normale hematopoëse kunnen anemie, trombocytopenie en leukopenie ontstaan, met daaruit voortkomende klinische symptomen.

In Nederland ontwikkelen circa 800 patiënten per jaar een AML. Bijna 50% van deze patiënten is ouder dan 70 jaar (IKNL-data: in 2024).

Definitie en classificatie

In 2022 zijn twee verschillende classificaties gepubliceerd voor het stellen van de diagnose AML – één door de WHO (World Health Organisation) en één opgesteld door een ander internationaal expert-panel met onder ander leden van de ELN (European Leukemia Net). Gezien in de leukemie werkgroep is afgesproken om in de dagelijkse praktijk bij voorkeur de ICC classificatie te gebruiken wordt deze in dit document gebruikt. Voor de WHO-classificatie verwijzen wij naar de complete AML-richtlijn op de NVvH-website.

 

Definitie AML volgens ICC-classificatie 2022

De diagnose AML kan gesteld worden bij een percentage blasten van:

• > 10% in beenmerg (BM) en of perifeer bloed (PB) indien het gaat om een AML met terugkerende genetische afwijkingen (met uitzondering van AML met t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1).
• > 20% voor alle andere vormen van AML

Daarnaast is een nieuwe categorie gedefinieerd: MDS/ AML met afwijkingen in het genoom waarbij 10-19% blasten in beenmerg of bloed geteld worden (vergelijkbaar met de WHO-diagnose MDS-IB2).

 

Classificatie AML volgens ICC- classificatie 2022

AML en gerelateerde neoplasieën en acute leukemie van ambigue afstamming volgens de ELN

AML met terugkerende genetische afwijkingen (> 10% blasten)

APL met t(15;17)(q24.1;q21.2)/PML::RARA (en andere terugkerende mutaties met RARA)

AML met t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1

AML met inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11

AML met t (9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A (en andere terugkerende mutaties met KMT2A)

AML met t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214

AML met inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1) (en andere terugkerende mutaties met MECOM)

AML met andere zeldzame terugkerende translocaties*

AML met NPM1 mutatie

AML met in-frame bZIP mutatie van CEBPA (mono- en biallelisch)

AML met t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 (NB: > 20% blasten nodig)

AML (blasten > 20% in BM of PB) of MDS/ AML (blasten 10-19% in BM of PB)

AML met TP53 mutatie (VAF > 10%)

AML met myelodysplasie-gerelateerde gen-mutaties (ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 en/ of ZRSR2)

AML met myelodysplasie gerelateerde cytogenetische afwijkingen (> 3 ungerelateerde chomosomale afwijkingen (niet zijnde hyperdiploid); del(5q)/t(5q)/add(5q); -7/del(7q); +8; del(12p)/t(12p)/(add)(12p); i(17q), -17/add(17p) of del(17p); del(20q); en/ of idic(X)(q13))

AML niet anders gespecificeerd (NOS)

Myeloïd sarcoom

Acute leukemie van ambigue afstamming

Acute ongedifferentieerde leukemie

MPAL met t(9;22) (q34.1;q11.2)/BCR::ABL1

MPAL met t(v;11q23.3)/KMT2A-rearranged

MPAL, B/myeloïd, NOS

MPAL, T/myeloïd, NOS

Myeloïde proliferaties gerelateerd aan het syndroom van Down

Tijdelijk afwijkende myelopoïese geassocieerd met het syndroom van Down

Myeloïde leukemie geassocieerd met het syndroom van Down

Blastaire plasmacytoïde dendritische cel neoplasie

* Andere zeldzame terugkerende translocaties: t(1;3)(p36.3;q21.3)/PRDM16::RPN1; t(1;22)(p13.3;q13.1)/RBM15::MRTFA (megakaryoblastair); t(3;5)(q25.3;q35.1)/NPM1::MLF1; t(5;11)(q35.2;p15.4)/NUP98::NSD1; t(7;12)(q36.3;p13.2)/ETV6::MNX1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; t(10;11)(p12.3;q14.2)/PICALM::MLLT10; t(11;12)(p15.4;p13.3)/NUP98::KMD5A; NUP98 en andere partners; t(16;21)(p11.2;q22.2)/FUS::ERG; t(16;21)(q24.3;q22.1)/RUNX1::CBFA2T3; inv(16)(p13.3q24.3)/CBFA2T3::GLIS2

 

Naast bovenstaande bestaan nog 4 diagnostische toevoegingen

Therapie-gerelateerd

Eerdere chemotherapie, radiotherapie, immunologische interventies

Ontstaan uit MDS

MDS moet > 3 maanden voor de diagnose AML bevestigd zijn door standaard onderzoek

Ontstaan uit MDS/ MPN overlapsyndroom (type nader te specificeren)

MDS/ MPN moet > 3 maanden voor de diagnose AML bevestigd zijn door standaard onderzoek

Kiemlijn predispositie (type nader te specificeren)

 

Hiërarchie in de ICC-classificatie

Bovenstaande classificatie kent een hiërarchie in hoe een AML te benoemen is

 

Immunofenotypische criteria

AML:

• Voorloper markers: CD34, CD117, HLA-DR
• Myeloïde markers: cytoplasmatisch MPO, CD33, CD13
• Myeloïde maturatie markers: CD11b, CD15 en/ of CD65, CD64
• Monocytaire markers: CD14, CD36, CD64, CD4, CD11c
• Megakaryocytaire markers: CD41 (glycoproteïne IIb/IIIa), CD61 (glycoproteïne IIIa), CD36
• Erytroïde markers: CD235a (glycophorin A), CD71, CD36

MPAL:

• Myeloïde lijn: cyMPO (flowcytometrie, immunohistochemie, cytochemie); of monocytaire differentiatie (tenminste 2 van de volgende kenmerken: CD11c, CD14, CD64, lysozyme (immuunhistochemisch), niet specifiek esterase (cytochemisch)
• T-cel lijn: Sterk cyCD3 (met antistoffen gericht tegen CD3-epsilon keten); of CD3-expressie op celoppervlak
• B-cel lijn: Sterke CD19-expressie met tenminste nog een van de volgende sterk tot expressie gebrachte markers: CD79a, CD22; of CD10; of zwakke expressie van CD19 met tenminste 2 van de volgende markers sterk tot expressie gebracht: cyCD79a, CD22, of CD10

Diagnostiek

Dit hoofdstuk is als checklist uit te draaien

Anamnese

Volledige anamnese met speciale aandacht voor:

• Familiair voorkomen MDS/AML; familiair voorkomen van kankerpredispositiesyndromen, beenmergfalen, pre- existente trombocytenziekten
• Hematologische voorgeschiedenis (MDS, MPN)
• Medicatie, intoxicaties, eerdere behandeling met chemotherapie of radiotherapie
• Mogelijke familiaire, potentiële stamceldonoren (broers, zussen en kinderen)

Lichamelijk onderzoek

Volledige lichamelijk onderzoek met speciale aandacht voor:

• Huidafwijkingen (petechiën, hematomen, chloromen/leukemia cutis, Sweet syndroom en erythema nodosum), lymfadenopathie, splenomegalie, gingivahypertrofie, testisvergroting, koorts, mond/gebit, infectiehaarden w.o. perianale regio, hoofdpijn en neurologische uitval
• Afwijkingen geassocieerd met erfelijke aanleg voor leukemie: wratten, lymfoedeem, vroege grijsheid, afwijkingen mondslijmvlies/nagels, hypo-/hyper pigmentatie huid, leukoplakie
• Performance status (WHO)
• Fundoscopie bij verdenking op hyperviscositeit (bv bij WBC> 100 x 10⁹/L) en bloedingen

Laboratoriumonderzoek

Bloed

• Hb, MCV, Leukocyten (inclusief differentiatie), Trombocyten, Reticulocyten, Haptoglobine
• Kreatinine, Urinezuur, Natrium, Kalium, Calcium, Fosfaat, Magnesium
• ALAT, ASAT, Bilirubine, AF, gGT, LDH
• CRP, Glucose
• PT, APTT, fibrinogeen en D-dimeren (altijd)
• Bloedgroeptypering (bij nieuwe patiënten 2x)
• HLA-typering: klasse I (A/B/C) (bij indicatie allo HCT en indien HLA-antistoffen met refractair zijn op trombocytentransfusie)
• HLA-typering: klasse II en hoge resolutie ( DRB1, -DQB1, en -DPB1 en bij voorkeur voor -DRB3, -DRB4, -DRB5, -DQA1 en -DPA1) (bij indicatie allo HCT)
• Farmaco-genetisch paspoort
• Indien dry trap bij beenmergaspiratie: morfologie, immunofenotypering (met ook een monster voor het centrum dat een eventuele allogene HCT zal uitvoeren), cytogenetica en moleculaire diagnostiek op perifeer bloed verrichten

Serologie

• Virus: HIV, HBV, HCV, CMV, EBV, HSV, VZV
• Lues, toxoplasmose (op indicatie)
• Bij reizigers, patiënten uit endemische gebieden en andere risicogroepen: overweeg specifieke diagnostiek naar tuberculose, strongyloïdes, schistosomiasis

Microbiologie

• SDD/ surveillance kweken (naar lokaal gebruik)

Urine

• Op indicatie urine-screening en sediment

 

Beenmergonderzoek

Cytomorfologie

Immunofenotypering, inclusief LAIP bepaling

AML

• Voorloper markers: CD34, CD117, HLA-DR
• Myeloïde markers: cytoplasmatisch MPO, CD33, CD13
• Myeloïde maturatie markers: CD11b, CD15 en/ of CD65, CD64
• Monocytaire markers: CD14, CD36, CD64, CD4, CD11c
• Megakaryocytaire markers: CD41 (glycoproteïne IIb/IIIa), CD61 (glycoproteïne IIIa), CD36
• Erytroïde markers: CD235a (glycophorin A), CD71, CD36

MPAL

• Myeloïde lijn: cyMPO (flowcytometrie, immunohistochemie, cytochemie); of monocytaire differentiatie (tenminste 2 van de volgende kenmerken: CD11c, CD14, CD64, lysozyme (immuunhistochemisch), niet specifiek esterase (cytochemisch)
• T-cel lijn: Sterk cyCD3 (met antistoffen gericht tegen CD3-epsilon keten); of CD3-expressie op celoppervlak
• B-cel lijn: Sterke CD19-expressie met tenminste nog een van de volgende sterk tot expressie gebrachte markers: CD79a, CD22; of CD10; of zwakke expressie van CD19 met tenminste 2 van de volgende markers sterk tot expressie gebracht: cyCD79a, CD22, of CD10

Cytogenetica

Moleculaire diagnostiek

Pathologie

Biobank / Studiemateriaal

 

Overig onderzoek

• ECG (let op QT-verlenging)
• X-thorax

Met name als intensieve therapie wordt overwogen:

• Longfunctie: op indicatie
• Cardiale ejectiefractie: op indicatie
• ICC Kaakchirurgie: op indicatie
• CT-sinus of ICC KNO (op indicatie)
• LP (bij neurologische klachten, extra-medullaire manifestaties en hyperleukocytose – zie ook module 8.1)
• HCT-CI volgens Sorror
• Op indicatie: geriatrische en cognitieve evaluatie
• Fertiliteitsonderzoek/ -preservatie (bij intensieve therapie en jonge leeftijd)
  • Semencryopreservatie
  • ICC Gynaecoloog: fertiliteitsadvisering/counseling; zie richtlijn fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker/tumorspecifieke interventies/hemato oncologie/acute myeloide leukemie.html)
• Moleculair onderzoek naar genetische predispositie als daar in de anamnese of bij lichamelijk onderzoek aanwijzingen voor bestaan https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/fertiliteitsbehoud bij vrouwen met

Diagnostiek ter evaluatie van de behandeling

Beenmergonderzoek bij intensieve therapie

• na 1^einductiekuur tussen dag 15 -28 (+2 dagen)
• responsevaluatie bij re-populatie (in de praktijk vaak rond dag 28) of bij uitblijven van re-populatie uiterlijk op dag 35 (na 1^einductie kuur: morfologie);
• na 2^einductiekuur: morfologie, immunofenotypering, moleculair onderzoek afhankelijk van afwijkingen bij diagnose (ter bepaling van MRD), eventueel bij eerdere afwijkingen cytogenetica, bij persisterende aplasie ook beenmergbiopt.

Beenmergonderzoek bij therapie met hypomethylerende middelen

• in combinatie met venetoclax: cyclus 1 dag 21 (als het aantal blasten < 5% of het beenmerg hypocellulair (< 10%) is, wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten en zonder hypocellulariteit wordt gecontinueerd tot maximaal 28 dagen). Bij persisterende ziekte wordt het beenmerg op dag 28 herhaald.
• In combinatie met ivodidenib: cyclus 1 dag 28 (+/- 3 dagen)
• hypomethylerende (mono) therapie (met name bij 10 dagen decitabine): cyclus 1 dag 28 (+/- 3 dagen)

Diagnostiek bij recidief

In principe volledige beenmergdiagnostiek (inclusief moleculaire afwijkingen, die potentiele behandelconsequenties hebben).

Risicoclassificatie en Prognose

Risicoclassificatie volgens ELN 2022 voor patiënten die met intensieve chemo(-immuno) therapie behandeld worden

 

Risicogroep	Genetische afwijkingen
Gunstig	·       t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 ·       inv(16)(p13.1q22) of t(16;16)(p13.1;q22)/ CBFB::MYH11 ·       NPM1-mutatie zonder FLT3-ITD (tenzij ongunstige cytogenetica, dan ongunstig risico) ·       CEBPA in-frame bZIP mutatie (mono- en biallelisch)
Intermediair	·       gemuteerd NPM1 met FLT3-ITD (tenzij ongunstige cytogenetica, dan ongunstig risico) ·       wild-type NPM1 met FLT3-ITD (en zonder andere ongunstige genetische eigenschappen) ·       t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3::KMT2A ·       cytogenetische afwijkingen niet geclassificeerd als gunstig of ongunstig
Ongunstig	·       t(6;9)(p23;q34.1); DEK::NUP214 ·       t(v;11q23.3); KMT2A bevattende translocaties (met uitzondering van KMT2A partiele tandem duplicatie) ·       t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR::ABL1 ·       t(8;16)(p11.2;p13.3)/ KAT6A::CREBBP ·       inv(3)(q21.3q26.2) of t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1) ·       t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-bevattende translocaties ·       -5 of del(5q); -7 ; -17/abn (17p) ·       complex karyotype (≥ 3 chromosomale afwijkingen)* ·       monosomaal karyotype**, ·       gemuteerd ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, en of ZRSR2 (behalve in combinatie met gunstige merkers) ·       gemuteerd TP53 (VAF > 10%)

* in afwezigheid van andere classificerende terugkerende genetische afwijkingen, geëxcludeerd worden: hyperdiploïde karyotypes met > 3 trisomieën (of polysomien) zonder structurele afwijkingen

** aanwezigheid van > 2 afzonderlijke monosomieën (zonder verlies van X of Y), of een enkele autosomale monosomie in combinatie met > 1 structurele chromosomale afwijkingen (met uitzondering van core-binding factor AML)

 

Risicoclassificatie volgens ELN 2024 voor patiënten die met minder intensieve therapie behandeld worden

 

Risicogroep	Genetische afwijkingen
Gunstig	·       NPM1-mutatie zonder: FLT3-ITD, NRAS, KRAS, TP53 -mutaties ·       IDH2-mutatie zonder: FLT3-ITD, NRAS, KRAS, TP53 -mutaties ·       IDH1-mutatie zonder: TP53-mutaties (geldt voor behandeling met azacitidine + ivosidenib) ·       DDX41-mutatie ·       Andere cytogenetische en/ of moleculaire afwijkingen zonder FLT3-ITD, NRAS, KRAS, TP53 -mutaties
Intermediair	·       Andere cytogenetische en/ of moleculaire afwijkingen met FLT3-ITD, NRAS en/ of KRAS -mutaties, zonder TP53 -mutatie
Ongunstig	·       TP53-mutatie

NB: deze risicoclassificatie geldt niet bij patiënten die eerder met azacitidine of decitabine zijn behandeld.

Prognose

Patiënten tot 60 jaar

ELN2022	Kans op CR	5-jaars overleving
Gunstig	75%	62,2%
Intermediair	67%	44,2%
Ongunstig	46%	25,1%

Patiënten vanaf 60 jaar

ELN2022	Kans op CR	5-jaars overleving
Gunstig	70%	40,6%
Intermediair	64%	19,4%
Ongunstig	43%	7,6%

 

60+ score / classificatie (HOVON intensieve therapie)

Variabel	Weging
TP53 mutatie	3
Monosomaal karyotype	3
Leeftijd > 65 jaar	2
RUNX1 mutatie	1
FLT3-ITD mutatie	1
ASXL1 mutatie	1
DNMT3A mutatie	1
Leukocyten > 20×10e9/L	1
Mannelijk geslacht	1

 

Risicogroep	Punten vanuit de weging	4-jaars overleving
Gunstig	0-1	54% (+/- 4%)
Intermediair	2-3	38% (+/- 2%)
Slecht	4-6	21% (+/- 2%)
Zeer slecht	7-10	4% (+/- 1%)

 

 

1^e lijns-behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Voor de eerste lijns-behandeling kan gekozen worden uit schema’s met intensieve therapie (hoofdstuk 5.1.) en minder intensieve schema’s (hoofdstuk 5.2.).

In het UMCG zullen patiënten > 60 jaar in principe behandeld worden met een minder intensief schema gebaseerd op hypomethylerende middelen, omdat oudere patiënten doorgaans een hoog- risico-ziekte hebben en geconsolideerd zullen worden met een allogene HCT. Het streven is om deze patiënten zo vitaal mogelijk naar een allogene HCT te brengen. Uitzondering vormen:

• Fitte patiënten tot 65 jaar met een FLT3-mutatie; zij worden bij voorkeur behandeld met een intensief basis-schema gecombineerd met midostaurine
• Fitte patiënten tot 65 jaar met een NPM1-mutatie

Patiënten met een bekende TP53-mutatie zullen in principe ongeacht hun leeftijd met een hypomethylerend middel behandeld worden.

1^e lijns-behandeling fit voor intensieve therapie

 

  * Zonder FLT3 mutatie
** < 60 jaar (met FLT3-ITD variant) quizartinib overwegen

Basisschema

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	200 mg/m2 continu	Dag 1 t/m 7
Daunorubicine	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

Cyclus 2

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000 mg/m2	Dag 1 t/m 6
Daunorubicine *	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

* Patiënten > 61 jaar krijgen geen daunorubicine

Indien na een eerste inductiekuur geen: CR/ CRi/ MLFS dan ip. zo snel mogelijk doorstarten met tweede inductiekuur of behandeling met een HMA in combinatie +/- venetoclax (te bespreken in MDO).

De consolidatiebehandeling is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt (zie paragraaf 6).

Bijzonderheden en uitzonderingen:

1. AML met FLT3-mutatie: Basisschema plus midostaurine 2 dd 50 mg, dag 8-21 (bij patiënten < 60 jaar met FLT3-ITD variant en een NPM1 mutatie gaat de voorkeur uit naar quizartinib 1 dd 40 mg cyclus 1: dag 8-21, cyclus 2: dag 7-20).

• na allogene HCT geen midostaurine onderhoud (< 60 jaar met FLT3-ITD variant kan quizartinib 1 dd 30-60 mg onderhoud overwogen worden voor 1 jaar)
• na autologeHCT onderhoud gedurende 1 jaar (midostaurine 2 dd 50 mg, quizartinib 1 dd 30-60 mg)

NB: quizartinib dosis bij sterke CYP3A4 remmers 1 dd 20 mg

2. AML met goed risico op basis van core-binding factor afwijkingen [t(8;21) = RUNX1::RUNX1T1 -> AML1-ETO fusie-eiwit of inv16 (inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22) -> CBFB::MYH11 fusie-eiwit)] en AML met NPM1-mutatie: basisschema met gemtuzumab ozogamizine (GO: 3 mg/m2 max 5 mg per dosis, cyclus 1: dag 1, 4 en 7; cyclus 2 (2x!): dag 1 t/m 4))

NB: GO mag alleen gegeven worden i.o.m. een hematoloog uit de myeloide zuil, omdat dit de rest van de consolidatie (totaal 3 intensieve kuren: 1x inductie en 2x consolidatie) en de conditionering bepaald (na GO wordt i.p. niet autoloog geconsolideerd i.v.m. mogelijk moeilijkere aferese en meer kans op VOS/SOS, de consolidatie bestaat uit ID-cytarabine)

3. Bij een leukocytose > 40×10⁹/L wordt in het UMCG gestart met cyclus 2 van het intensieve schema (i.p. met daunorubicine). Dit i.v.m. een doorgaans snel proliferatieve ziekte en verhoogde kans op CNS-betrokkenheid.
4. Bij aanwezigheid van een TP53-mutatie dan voor 2e cyclus switchen naar HMA (bij persisterende ziekte 10 dagen decitabine) gevolgd door allogene HCT.
5. Onderhouds-/ overbruggingsbehandeling bij remissie na intensieve inductiebehandeling (bijvoorbeeld voor (uitgestelde) allogene HCT of indien consolidatie niet mogelijk is):

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine per os	300 mg	Dag 1 t/m 14

* wordt gegeven a 4 weken

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine subcutaan	50 mg/m2 *	Dag 1 t/m 5

* wordt gegeven a 4 weken

 

1^e lijns-behandeling niet fit voor intensieve therapie

Fitheid wordt gescoord o.b.v. de HCT-CI score (of alternatief mbv de Ferrara criteria). Uiteraard speelt de voorkeur van de patiënt ook een belangrijke rol in de keuze van de behandelstrategie.

* bij monotherapie met een HMA kan gekozen worden tussen azacitidine (75 mg/m² gedurende 7 dagen s.c.), decitabine (20 mg/m²gedurende 5 dagen i.v.) of decitabine/cedazuridine (35 mg/100 mg gedurende 5 dagen p.o.).

HMA + venetoclax

HMA + venetoclax is het voorkeursschema voor alle patiënten, die niet fit zijn voor intensieve therapie, zonder IDH1 of TP53 mutatie (deze patiënten krijgen een combinatie met ivosidenib resp. monotherapie). In het UMCG gebruiken wij in principe azacitidine gecombineerd met venetoclax (in verband met uniformiteit ten aanzien van de controlearm van lopende studies).

Aandachtspunten

• Bij (diepe) neutropenie tot aan herstel van de neutropenie profylaxe met posaconazol. Overige SDD is niet nodig.
• Bij persisterende neutropenie (bij “blastencontrole”/ MLFS in het beenmerg) laagdrempelig G-CSF toevoegen.
• Bij leukocytose > 30*10⁹/L start vooraf met cytoreductie met hydroxycarbamide (bijvoorbeeld 3 dd 2 g)
• Eerste cyclus eventueel klinisch opstarten (bij ongecompliceerd beloop ontslag op dag 5-7), poliklinische controles in eerste instantie (tot aan repopulatie)

2x/week voor bloedbeeldcontrole en eventuele transfusies

 

De dosering venetoclax:

De dosering moet worden aangepast bij eventuele combinatie met CYP3A remmers en myelotoxiciteit.

Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers

Reguliere dosering venetoclax***	Geadviseerde dosering bij combinatie met matige CYP3A remmer*	Geadviseerde dosering bij combinatie met sterke CYP3A remmer**
100 mg	50 mg	10 mg
200 mg	100 mg	20 mg
400 mg	200 mg	50 mg

NB: na het staken van de CYP3A remmer, kan de dosering venetoclax (zonder opbouwschema) na 2-3 dagen in de reguliere dosering worden hervat

* Bijvoorbeeld: ciproxin, erytromycine, fluconazol isavuconazol, aprepitant, cimetidine, ciclosporine, verapamil NB: hetzelfde geldt voor P-gp remmers zo als amiodarone, carvedilol, quinidine
** Bijvoorbeeld: claritromycine, posaconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, diltiazem, lopinavir, ritonavir
*** venetoclax met voedsel innemen

 

Dosering venetoclax per cyclus

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine of Decitabine	75 mg/m2 sc   20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9 Resp. Dag 1 t/m 5 of 10
Venetoclax	Ramp-up 100 mg* po 200 mg * po 400 mg*po	Dag 1 Dag 2 Dag 3 t/m 21 of 28**

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”

** Als bij het beenmergonderzoek op dag 21 het aantal blasten < 5% of het beenmerg hypocellulair (< 10%) is, wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten en zonder hypocellulariteit wordt gecontinueerd tot maximaal 28 dagen.

 

 

Cyclus 2 start

• Bij persisterende ziekte direct aansluitend aan cyclus 1 (dus dag 29 van cyclus 1)
• Bij responsieve ziekte (blasten < 5%) of hypocellulariteit (< 10%) indien recovery (i.e. neutrofielen > 0,5×10⁹/L en trombocyten > 50*10⁹/L)

Middel	Responsstatus BM dag 28 voorgaande cyclus	Dosering	Dagen
Azacitidine of Decitabine		75 mg/m2 sc   20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9 Resp. Dag 1 t/m 5
Venetoclax	Responsieve ziekte of hypocellulariteit (<10%)	400 mg* po	Indien recovery vanaf cyclus 1: < 35 dagen: Dag 1 t/m 21 >35 dagen: Dag 1 t/m 14
	Persisterende ziekte	400 mg* po	Dag 1-21 of 28**

 

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”

** conform cyclus 1

 

 

Cyclus 3 en verder

• Bij persisterende ziekte overweeg behandeling te staken
• Bij recovery indien neutrofielen > 0,5×10⁹/L en trombocyten > 50*10⁹/L

 

Middel	Responsstatus	Dosering	Dagen
Azacitidine of Decitabine		75 mg/m2 sc   20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9** Resp. Dag 1 t/m 5**
Venetoclax	Bij voldoende hersteld bloedbeeld is een BM niet nodig, bij verdenking op onvoldoende respons of progressieve ziekte wel BM herhalen.	400 mg* po	Indien recovery vanaf voorgaande cyclus: < 35 dagen: Dag 1 t/m 14 >35 dagen: Dag 1 t/m 7

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”

** Bij persisterende cytopenie (onder venetoclax 7 dagen) overweeg dosisreductie HMA (bv azacitidine 100 mg voor 5 of 7 dagen en/of interval verlenging)

 

HMA + ivosidenib

Patiënten met een AML, niet fit voor intensieve chemotherapie met een IDH1 mutatie.

NB: bij patienten met een IDH1-mutatie heeft azacitidine met ivosidenib de voorkeur boven combinatie met venetoclax i.v.m. minder toxiciteit en betere OS.

Aandachtspunten

• Bij (diepe) neutropenie tot aan herstel van de neutropenie profylaxe met posaconazol. Overige SDD is niet nodig.
• Bij persisterende neutropenie (bij “blastencontrole”/ MLFS in het beenmerg) laagdrempelig G-CSF toevoegen.
• Bij leukocytose > 30*10⁹/L start vooraf met cytoreductie met hydroxycarbamide (bijvoorbeeld 3 dd 2 g)
• Eerste cyclus eventueel klinisch opstarten (bij ongecompliceerd beloop ontslag op dag 5-7), poliklinische controles in eerste instantie (tot aan repopulatie)

2x/week voor bloedbeeldcontrole en eventuele transfusies

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9
Ivosidenib	500 mg* po	Dag 1 t/m 28

* Dosisreductie in combinatie met matige of sterke CYP3A remmers naar 1 dd 250 mg

Beenmergonderzoek op dag 28 (+/- 3 dagen) of bij repopulatie, maar niet later dan dag 42.

 

HMA monotherapie en ondersteunende behandeling

Afhankelijk van de patiënt kan ook gekozen worden voor:

• Decitabine 20 mg/m²v. gedurende 5 opeenvolgende dagen per 28 dagen; respons beoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie;
• Decitabine 20 mg/m² v. gedurende 10 opeenvolgende dagen per 28 dagen; duur 2^e cyclus gestuurd door percentage blasten in het beenmerg op dag 28 (<5% dan verder met 5 dagen; ≥5% dan verder met 10 dagen; maximaal 3 kuren van 10 dagen; responsbeoordeling na 2-4 kuren; behandeling tot progressie);
• Decitabine/cedazurine 35 mg/ 100 mg p.o. gedurende 5 dagen per 28 dagen; respons beoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie
• Azacitidine 75 mg/m²c. gedurende 7 opeenvolgende dagen per 28 dagen of op dag 1-5 en dag 8 en 9; responsbeoordeling na 4-6 kuren; behandeling tot progressie;
• Cytarabine 2 dd 20 mg of 1 dd 20 mg/m²c., voor 10-14 dagen, elke 4-6 weken; behandeling tot progressie;
• Ondersteunende behandeling met al dan niet hydroxycarbamide of 6-mercaptopurine, transfusies, antibiotica.

Zeldzame vormen van AML

APL: zie los document

Genetische varianten van APL: standaard AML-inductietherapie

Blastair dendritische cel neoplasie (BPDCN): ALL of AML behandeling gevolgd door allogene HCT

Ondertussen is tagraxofusp (12 ug/kg; dag 1-5, cyclusduur 21 dagen) door de FDA en EMA goedgekeurd. Dit wordt eerste keus indien beschikbaar in NL.

Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL): ALL-behandeling gevolgd door allogene HCT. Bij  t(9;22) TKI toevogen (bij voorkeur dasatinib 1 dd 140 mg, evt 100 mg op geleide van eventuele toxiciteit).

 

 Consolidatie inclusief hematopoëtische celtransplantatie

Intermediaire dosis cytarabine: i.p. 3 cycli

Middel	Dosering	Dagen
Cyarabine	1500 mg/m2  2 dd in 3 uur	Dag 1 t/m 3 *

* Patiënten > 60 jaar cytarabine 1000 mg/m²

 

Conditionering autologe transplantatie

Middel	Dosering	Dagen
Busulfan oraal of Busulfan i.v.	4 dd 1 mg/kg   4 dd 0.8 mg/kg/AIBW of 1 dd 3,2 mg/kg	Dag -7 t/m -4
Cyclofosfamide	60 mg/kg	Dag -3 t/m -2
Fenytoine Of Diazepam	4 dd 5 mg/kg 1 dd 5 mg/kg 4 dd 5 mg p.o.	Dag -9 Dag -8 t/m -4 Dag -8 t/m -3
Uromitexan (Mesna)	12 mg/kg in een 15 min. gevolgd door 60 mg/kg in 24 uur	Dag -3 t/m -2
Stamcelteruggave		Dag 0

 

De conditionering voor een allogene HCT is van verschillende patiënt- en donor-factoren afhankelijk en wordt individueel bepaald door het stamceltransplantatieteam.

 

Behandeling van refractaire ziekte of recidief

 

  * diverse intensieve re-inductieschemata OF HMA (+ venetoclax indien vergoeding is toegekend; + ivosidenib indien secundaire AML) OF gilteritinib (bij FLT3 mutatie)

**diverse palliatieve behandelingen: zie verderop in deze paragraaf

Prognose bij recidief AML

Formule ter berekening van het risico:
0,016*(leeftijd in jaren) – 0,068*(recidiefvrij interval in maanden) – 0,50*[t(8;21), nee=0, ja=1] – 1,24*[t(16;16) of inv(16), nee=0, ja=1]+0,43*(eerdere SCT, nee=0, ja=1)

Risico	Score	1-jaarsoverleving	5-jaars-overleving
Laag	1 t/m 6	70%	46%
Intermediair	7 t/m 9	49%	18%
Hoog	10 t/m 14	16%	4%

Mogelijke strategieën voor re-inductie:

• Intensieve chemotherapie
• Gebaseerd op hypomethylerende middelen
• Experimentele behandeling (fase 1/2 studies)
• Therapie gericht op een specifieke moleculaire afwijking

 

Donorlymfocyten infusie (DLI)

Een DLI kan pre-emptief/ profylactisch of met therapeutisch worden ingezet.

Bij een therapeutische DLI (met recidief ziekte) wordt intensieve therapie of azacitidine monotherapie gegeven, tenzij er sprake is van een FLT3-positief recidief, dan is gilteritinib de eerste keuze. De keuze wordt gemaakt op basis van de fitheid van de patiënt en het type recidief (vroeg, laat, fulminant, sluimerend, cyto/moleculair-genetische opmaak).

 

Palliatieve behandelingen

Als een patiënt in een studie geïncludeerd kan worden verdiend dat de voorkeur.

Afhankelijk van de fitheid van de patiënt en diens wensen kan een keuze worden gemaakt uit hypomethylerende behandeling (+/- venetoclax indien vergoed), lage dosis cytarabine, hydrea en of supportive care.

 

Bijzondere omstandigheden ten aanzien behandeling

Behandeling van hyperleukocytose en leukostase

Definitie hyperleukocytose: aantal leukocyten > 100×10⁹/L

Klinische manifestaties hyperleukocytose:

• Leukostase (25-50%)
• Diffuse intravasale stolling (DIS) (30-40%)
• Tumorlysissyndroom (10%)

Belangrijk onderzoek: Fundoscopie (ter bepaling van papiloedeem, gedilateerde vaten en retinabloedingen).

Behandeling hyperleukocytose:

• Directe cytoreductie:
  • Geen klinische symptomen en of (zeer) kwetsbaar: hydroxycarbamide (hoge dosis 3 dd 2 g) of
  • Bij klinisch manifeste symptomen: cytarabine
• Overleg met een hematoloog uit de myeloide zuil wordt hierin geadviseerd; NB: na cytarabine is studiedeelname niet meer mogelijk
• Bij patiënten die behandeld worden met intensieve therapie met een leukocytose > 40×10⁹/L wordt in het UMCG gestart met cyclus 2 van het intensieve schema (i.p. met daunorubicine). Dit i.v.m. een doorgaans snel proliferatieve ziekte en verhoogde kans op CNS-betrokkenheid.
• Behandeling van leukostase, DIC en tumorlyse

 

Overige aandachtspunten en of behandelmogelijkheden:

• Erytrocytentransfusies waar mogelijk uitstellen (anders à 4 uur toedienen).
• Trombocytentransfusie bij < 20-30×10⁹/L.
• Diagnostische lumbaalpunctie bij leukocytose > 40×109/L (na verdwijnen van blasten uit het perifere bloed, bij neurologische klachten meteen bij diagnose) ter beoordeling van CNS-betrokkenheid (met achterlaten van cytarabine of MTX).
• Leukaferese kan (bij symptomen van leukostase) overwogen worden als er geen contra-indicaties (zoals bijvoorbeeld APL, stollingsstoornissen inclusief DIC, cardiovasculaire co-morbiditeit) zijn. Echter is niet aangetoond dat hierdoor de (“vroege”) sterfte wordt verminderd.
• Hoge dosis corticosteroïden (dexamethason 2 dd 10 mg voor 3 dagen)

 

Diagnostiek en behandeling (verdenking) centraal zenuwstelsel (CZS)-lokalisatie

Indicaties:

• Neurologische symptomatologie
• Leukocytose > 40 x 10⁹/L
• Extra-medulaire ziekte (niet zijnde hepato-splenomegalie)
• Blastaire dendritische cel neoplasie

 

1^e lumbaalpunctie NA het klaren van blasten in het perifere bloed OF bij neurologische klachten/ symptomen meteen bij diagnose:

• Diagnostiek naar liquorbetrokkenheid (cytomorfologie en flowcytometrie)
• cytarabine i.t. (altijd bij 1^e diagnostische punctie)

 

Bij liquorbetrokkenheid naast systemische behandeling intrathecale behandelingen:

NB: een intracerebrale bloeding (ten tijde van circulerende blasten) wordt beschouwd als liquorbetrokkenheid

• Cytarabine 100 mg (bij refractair beeld of toxiciteit MTX 15 mg)
• Prednisolon 20 mg

Het schema hiervoor is als volgt:

• 2 keer per week totdat de liquor “schoon” is, vervolgens
• 4 keer wekelijks
• 2 keer om de week
• 4 keer maandelijks

 

Differentiatiesyndromen

Het differentiatiesyndroom is van oudsher bekend van de behandeling van een promyelocytenleukemie (APL), maar kan ook voorkomen bij (met name monotherapie met) doelgerichte behandeling.

FLT3-remmer geïnduceerd differentiatiesyndroom

Denk aan het FLT3-DS bij onderstaande symptomen:

• Febris eci
• Respiratoire problemen (dyspnoe, pleuravocht, longoedeem)
• Pericardvocht
• Hypotensie
• Vochtretentie (oedeem) met gewichtstoename
• Rash
• Nierfunctiestoornissen
• Febriele neutrofiele dermatose

Behandeling:

• Dexamethason i.v. 2 dd 10 mg tot afname klachten (minimaal 3 dagen, zo nodig afbouwen)
• FLT-3 remmer onderbreken bij ernstige symptomen > 48 uur na start steroïden. Hervatten (100%) indien symptomen <graad 2.

IDH-remmer geïnduceerd differentiatiesyndroom

Denk aan het IDH-DS bij onderstaande symptomen:

• Respiratoire problemen (interstitiële pulmonale infiltraten, pleuravocht, hypoxemie)
• Pericardvocht
• Vochtretentie (oedeem) met gewichtstoename
• Febris eci
• Rash
• Nier- en leverfunctiestoornissen
• Lymfadenopathie
• Botpijn
• Evt neutrofielie, trombocytose, stollingsstoornissen en uitrijping in beenmerg

Behandeling:

• Dexamethason 2 dd 10 mg tot afname klachten (minimaal 3 dagen)
• Hydroxycarbamide (en zo nodig leukaferese) bij leukocytose
• Furosemide zo nodig te geven.
• IDH-remmer onderbreken bij ernstige pulmonale en/ of renale problemen > 48 uur na start steroïden

Tumorlyse

Zie tumorlyse protocol

Neurotoxiciteit bij cytarabine

Denk aan het neurotoxiciteit bij cytarabine bij onderstaande symptomen:

• Na i.t.-toediening: myelopathie, insulten
• Na i.v. toediening: perifere neuropathie, gegeneraliseerde encefalopathie (somnolentie, verwardheid, geheugenverlies, psychose, insulten) en (acute) cerebellaire toxiciteit (vooral dag 3-8) met ataxie, nystagmus en dysarthrie

Behandeling:

• Cytarabine onmiddellijk staken

Behandeling van pneumonitis tgv cytarabine of HMA

Denk aan pneumonitis tgv cytarabine of HMA bij onderstaande symptomen:

• koorts
• hoesten
• kortademigheid

En het ontbreken van een alternatieve diagnose.

Behandeling:

• Cytarabine/ HMA direct staken
• Hoge dosis steroïden

 

Responsbeoordeling

De responsbeoordeling na een behandeling vindt plaats volgens de meest recente ELN-criteria¹.

 

Respons	Definitie
CRMRD-	CR, MRD negatief (RT-qPCR en/of flowcytometrie, indien een van beiden positief, dan is de patiënt MRD positief)
CR	< 5% BM blasten Geen persisterende circulerende maligne blasten (CAVE: blasten door/ bij regeneratie), geen Auerse staven, geen extramedullaire ziekte Neutrofielen ≥ 1.0×109/L en trombocyten ≥ 100×109/L
CRi	Voldoet aan CR-criteria, behalve: Neutrofielen < 1.0×109/L of trombocyten < 100×109/L
CRh	< 5% blasten Neutrofielen > 0.5×109/L en trombocyten ≥ 50×109/L
Morfologisch leukemie-vrije situatie (MLFS)	< 5% BM blasten Geen circulerende blasten, geen Auerse staven, geen extramedullaire ziekte Geen herstel van het bloedbeeld/ beenmergcellulariteit (NB: er moeten wel 200 cellen geteld zijn of de cellulariteit moet tenminste 10% zijn) Dus: Neutrofielen < 1.0×109/L en trombocyten < 100×109/L
PR	5-25 % blasten in het beenmerg en tenminste 50% afname van het aantal blasten in het beenmerg Neutrofielen ≥ 1.0×109/L en trombocyten ≥ 100×109/L

 

Klinisch belangrijkste methoden voor MRD-metingen:

• Multiparameter flowcytometrie (MFC)
• “real-time” kwantitatieve PCR

 

Familiaire predispositie

Screening voor germline-predispositie (middels speeksel of BM in remissie) bij:

• Verdachte familieanamnese
• Specifieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek (zie tabel)
• Mutaties met een VAF > 40% (rond de 50%) in specifieke genen: DDX41, CEBPA, GATA2 en RUNX1

NB: Patiënt informeren over geplande screening en consequenties

 

Bevindingen, die op een germline-mutatie zouden kunnen wijzen

Syndroom (mutatie)	Mogelijke manifestaties
Familiair MDS/AML met gemuteerd GATA2 (Emberger syndroom, MonoMac syndroom) (GATA2)	Congenitale doofheid, immunodeficiëntie (opportunistische infecties), pulmonale alveolaire proteïnose, cutane of anogenitale wratten, primair lymfoedeem
Familiaire trombocyten stoornis met neiging tot myeloide maligniteit (RUNX1)	Trombocytopenie
Trombocytopenie 2 (ANKRD2) en trombocytopenie 5 (ETV6)	Trombocytopenie
Li-Fraumeni syndroom (TP53)	Cerebrale, adrenale en mamma-maligniteiten, sarcoom
Telomeer- ziekte (TERT, TERC en andere genen)	Cytopenie, vroegtijdig grijs worden, afwijkende reticulaire huidpigmentatie, nageldystrofie, vroege hoofd-/ hals of anogenitale maligniteiten, huidmaligniteiten, orale leukoplakie, longfibrose/ emfyseem, idiopathische levercirrose
Fanconi anemie (FANCA, FANCB, etc.)	Cytopenie, kleine gestalte, dysmorf gelaat, café-au-lait vlekken, duimafwijkingen, skeletafwijkingen
Diamond-Blackfan anemie (verschillende RPL en RPS genen)	Anemie, cytopenie, duimafwijkingen, kleine gestalte, dysmorf gelaat
Shwachman-Diamond syndrome (SBDS)	Neutropenie, steathorrhoe (exocriene pancreasdysfunctie), kleine gestalte, metaphysaire dysplasie, thoraxdysplasie
Ernstige congenitale neutropenie (ELANE, HAX1)	Neutropenie
Familair MDS/AML met gemuteerd DDX41 (DDX41)	Cytopenie

 

Ondersteunende behandelingen

• Afnemen van surveillancekweken en gebruik van antibiotische profylaxe
• Transfusies, NB: rondom stamcelaferese en -transplantatie dienen bestraalde bloedproducten gegeven te worden.
• Extra maatregelen ter voorkoming van infecties:
  • Multi-disciplinair opgestelde protocollen tav infectiepreventie, -detectie en -behandeling
  • Geen bloemen op kamer/afdeling
  • Kiemarme voeding tijdens aplasie
  • Bij (langdurige) neutropenie verpleging op isolatiekamer waar mogelijk (volgorde van voorrang: allogene SCT na myeloablatieveconditionering, primaire behandeling acute leukemie (AML > ALL), ATG-behandeling, autologe SCT, recidief acute leukemie); behandeling op een isolatiekamer is echter niet obligaat.
  • Geen suppositoria, niet rectaal temperaturen
• Vrouwen in fertiele leeftijd: lynestrenol als menstruatieonderdrukking of norethisteron 1 dd 5 – 10 mg (NB: norethisteron verhoogd kans op sinusoidal obstruction syndrome (SOS) bij busulfan)
• Anti-emetica: ondansetron; zo nodig aanvullen met metoclopramide, lorazepam; dexamethason en/ of aprepitant
• Bij hoge dosis cytarabine (≥ 1000 mg/12 uur): hypromellose oogdruppels, zo nodig aangevuld met dexamethason oogdruppels (1 mg/ ml 4 dd 1 druppel)
• Goede centraal veneuze toegang (CVL of PICC-lijn) bij intensieve kuren (let op adequate stolling, complicaties zo al pneumothorax en ritmestoornissen)
• Goede intake-controle door diëtetiek met bijvoeding waar nodig.
• Diarree-remmers (loperamide) bij ernstige, niet-infectieuze diarree
• Goede bewegingsondersteuning door fysiotherapie
• Psychosociale begeleiding
• G-CSF
  • Bij intensieve therapie niet standaard (geen OS voordeel), kan overwogen worden bij combinaties die extra-myelosuppressief zijn
  • Bij hypomethylerende therapie in combinatie met venetoclax bij klaring van beenmerg-blasten bij langdurige neutropenie

 

 

(Therapie)schema

Basischema

 

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	200 mg/m2 continu	Dag 1 t/m 7
Daunorubicine	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

 

Cyclus 2

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000 mg/m2	Dag 1 t/m 6
Daunorubicine *	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

* Patiënten > 61 jaar krijgen geen daunorubicine

 

NB: bij aanwezigheid van FLT3 mutatie (zie uitleg in module 4.1):

• Midostaurine 2 dd 50 mg dag 8-21 (zowel cyclus 1 als 2, bij consolidatie middels chemotherapie en tijdend onderhoud gedurende 1 jaar) of
• Quizartinib 1 dd 40 mg cyclus 1: dag 8-21, cyclus 2: dag 7-20, consolidatie met cytarabine: dag 4-17, onderhoud na allogene HSCT 1 dd 30 mg op te hogen naar 1 dd 60 mg (gedurende 1 jaar). NB: dosisaanpassing bij sterke CYP3A4 remmers naar 1 dd 20 mg.

 

Gemtuzumab ozogamicine gecombineerd met intensieve chemotherapie

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	200 mg/m2 continu	Dag 1 t/m 7
Daunorubicine	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3
Gemtuzumab ozogamicine	3 mg/ m2 (maximaal 5 mg per dosis)	Dag 1,4,7

* Cyclus 1 wordt herhaald als op dag 15 van cyclus 1 in het BM nog leukemische blasten aantoonbaar zijn

 

2e inductie cyclus (ALLEEN bij aanhoudende leukemische blasten op dag 15 cyclus 1)

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000 mg/m2	Dag 1 t/m 3
Daunorubicine	35 mg/m2	Dag 1 t/m 2

 

Cyclus 2 + 3

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000 mg/m2	Dag 1 t/m 4
Daunorubicine*	60 mg/m2	Dag 1 (+2)*
Gemtuzumab ozogamicine***	3 mg/ m2 (maximaal 5 mg per dosis)	Dag 1

* Patiënten > 61 jaar krijgen geen daunorubicine

** cyclus 2: enkel dag 1 en cyclus 3: dag 1+2

*** optioneel

 

 

Consolidatie intensieve therapie

 

Cyclus 3

Middel	Dosering	Dagen
Mitoxantrone	10 mg/m2	Dag 1 t/m 5*
Etoposide	100 mg/m2	Dag 1 t/m 5*

* Patiënten > 61 jaar krijgen een dosisaanpassing mitoxantrone en etoposide dag 1 t/m 3

 

Alternatief: i.p. 3 cycli

Middel	Dosering	Dagen
Cyarabine	1500 mg/m2  2 dd in 3 uur	Dag 1 t/m 3 *

* Patiënten > 60 jaar cytarabine 1000 mg/m²

 

Conditionering autologe transplantatie

Middel	Dosering	Dagen
Busulfan oraal of Busulfan i.v.	4 dd 1 mg/kg   4 dd 0.8 mg/kg/AIBW of 1 dd 3,2 mg/kg	Dag -7 t/m -4
Cyclofosfamide	60 mg/kg	Dag -3 t/m -2
Fenytoine Of Diazepam	4 dd 5 mg/kg 1 dd 5 mg/kg 4 dd 5 mg p.o.	Dag -9 Dag -8 t/m -4 Dag -8 t/m -3
Uromitexan (Mesna)	12 mg/kg in een 15 min. gevolgd door 60 mg/kg in 24 uur	Dag -3 t/m -2
Stamcelteruggave		Dag 0

 

 

Onderhoudsbehandeling na intensieve therapie

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	50 mg/m2 *	Dag 1 t/m 5

* wordt gegeven a 4 weken

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	300 mg	Dag 1 t/m 14

* wordt gegeven a 4 weken

 

 

HMA + venetoclax

 

Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers

Reguliere dosering venetoclax***	Geadviseerde dosering bij combinatie met matige CYP3A remmer*	Geadviseerde dosering bij combinatie met sterke CYP3A remmer**
100 mg	50 mg	10 mg
200 mg	100 mg	20 mg
400 mg	200 mg	50mg

NB: na het staken van de CYP3A remmer, kan de dosering venetoclax (zonder opbouwschema) na 2-3 dagen in de reguliere dosering worden hervat

* Bijvoorbeeld: ciproxin, erytromycine, fluconazol isavuconazol, aprepitant, cimetidine, ciclosporine, verapamil NB: hetzelfde geldt voor P-gp remmers zoals amiodarone, carvedilol, quinidine

** Bijvoorbeeld: claritromycine, posaconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, diltiazem, lopinavir, ritonavir

*** venetoclax met voedsel innemen

 

Dosering venetoclax per cyclus

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine of Decitabine	75 mg/m2 sc   20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9 Resp. Dag 1 t/m 5 of 10
Venetoclax	Ramp-up 100 mg* po 200 mg * po 400 mg*po	Dag 1 Dag 2 Dag 3 t/m 21 of 28**

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”

** Als bij het beenmergonderzoek op dag 21 het aantal blasten < 5% of het beenmerg hypocellulair (< 10%) is, wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten en zonder hypocellulariteit wordt gecontinueerd tot maximaal 28 dagen.

 

 

Cyclus 2 start

• Bij persisterende ziekte direct aansluitend aan cyclus 1 (dus dag 29 van cyclus 1)
• Bij responsieve ziekte (blasten < 5%) of hypocellulariteit (< 10%) indien recovery (i.e. neutrofielen > 0,5×10⁹/L en trombocyten > 50*10⁹/L)

Middel	Responsstatus BM dag 28 voorgaande cyclus	Dosering	Dagen
Azacitidine of Decitabine		75 mg/m2 sc   20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9 Resp. Dag 1 t/m 5
Venetoclax	Responsieve ziekte of hypocellulariteit (<10%)	400 mg* po	Indien recovery vanaf cyclus 1: < 35 dagen: Dag 1 t/m 21 >35 dagen: Dag 1 t/m 14
	Persisterende ziekte	400 mg* po	Dag 1-21 of 28**

 

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”

** conform cyclus 1

 

Cyclus 3 en verder

• Bij persisterende ziekte overweeg behandeling te staken
• Bij recovery indien neutrofielen > 0,5×10⁹/L en trombocyten > 50*10⁹/L

 

Middel	Responsstatus	Dosering	Dagen
Azacitidine of Decitabine		75 mg/m2 sc   20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9** Resp. Dag 1 t/m 5**
Venetoclax	Bij voldoende hersteld bloedbeeld is een BM niet nodig, bij verdenking op onvoldoende respons of progressieve ziekte wel BM herhalen.	400 mg* po	Indien recovery vanaf voorgaande cyclus: < 35 dagen: Dag 1 t/m 14 >35 dagen: Dag 1 t/m 7

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”

** Bij persisterende cytopenie (onder venetoclax 7 dagen) overweeg dosisreductie HMA (bv azacitidine 100 mg voor 5 of 7 dagen en/of interval verlenging)

 

 

Azacitidine + ivosidenib

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7 of 1 t/m 5 + 8 t/m 9
Ivosidenib	500 mg* po	Dag 1 t/m 28

* Dosisreductie in combinatie met matige of sterke CYP3A remmers naar 1 dd 250 mg

 

 

Decitabine

 

Inductie (tot blasten in beenmerg < 5%)

Middel	Dosering	Dagen
Decitabine	20 mg/ m2	Dag 1 t/m 10

Elke 4 weken

 

Onderhoud (tot aan progressie)

Middel	Dosering	Dagen
Decitabine	20 mg/ m2	Dag 1 t/m 5

Elke 4 weken

 

 

Azacitidine

 

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	75 mg/ m2 *	Dag 1 t/m 7 of Dag 1 t/m5 en 8 t/9*

Elke 4 weken

* Bij cytopenie (zonder aanwijzingen voor progressieve ziekte) eventueel dosis reduceren naar 100 mg (fixed dose) voor 7 dagen en/ of naar 5 dagen.

 

 

Cytarabine (lage dosering sc)

 

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 20 mg sc	Dag 1 t/m 10

Elke 4-6 weken

 

 

Refractaire AML of recidiefbehandeling

 

FLAMSA-RIC

Middel	Dosering	Dagen
Fludarabine	4 dd 30 mg/m2	Dag -12 t/m -9
Cytarabine	4 dd 2 g/m2	Dag -12 t/m -9
Amsacrine	4 dd 100 mg/m2	Dag -12 t/m -9
TBI	4 Gy	Dag -5
Cyclofosfamide	40 mg/kg bij SIB 60 mg/kg bij MUD	Dag -4 t/m -3
ATG	10 mg/kg bij SIB 20 mg/kg bij MUD	Dag -4 t/m -2
Stamcelinfusie		Dag 0

 

IDAC

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000-1500 mg/m2	Dag 1 t/m 6*
Daunorubicine of Idarubicine of Mitoxantrone	45-60 mg/ m2   8-10 mg/ m2   8-10 mg/ m2	Dag 1 t/m 3   Dag 3 t/m 5   Dag 1 t/m 3

* Patiënten > 61 jaar krijgen 3 dagen ipv 6 dagen

 

MEC

Middel	Dosering	Dagen
Mitoxantrone	8 mg/ m2	Dag 1 t/m 5
Etoposide	100 mg/ m2	Dag 1 t/m 3
Cytarabine	1000 mg/m2	Dag 1 t/m 5

 

FLAG-IDA

Middel	Dosering	Dagen
Fludarabine	30 mg/ m2	Dag 2 t/m 6
Cytarabine	1500-2000 mg/ m2	Dag 2 t/m 6
Idarubicine	10 mg/m2	Dag 2 t/m 4
G-CSF	5 µg/kg sc	Dag 1 t/m 5

 

HAM

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 3000 mg/ m2	Dag 1 t/m 5
Mitoxantrone	12 mg/m2	Dag 3 t/m 5

 

Hoge dosis cytarabine

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 3000 mg/ m2	Dag 1 t/m 6

 

 

Gilteritinib

Middel	Dosering	Dagen
Gilteritinib	1 dd 120 mg	Continu

 

 

Literatuurverantwoording

1. Khoury J.D., et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/ Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022. https://doi.org/10.1038/s41375-022-01613-1
2. Arber D., et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia: Integrating Morphological, Clinical, and Genomic Data. Blood (2022) 140 (11): 1200–1228.
3. Döhner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022 (9); 140 (12): 1345-1377
4. Heuser M, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
5. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker/tumorspecifieke interventies/hemato oncologie/acute myeloide leukemie.html
6. cytometrie.nl
7. Döhner H, et al. Genetic risk classification for adults with AML receiving less-intensive therapies: the 2024 ELN recommendations. Blood. 2024 Aug 12:blood.2024025409. doi: 10.1182/blood.2024025409. Online ahead of print
8. Rausch C., et al. Validation and refinement of the 2022 European Leukemia Net genetic risk stratification of acute myeloid leukemia Leukemia 2023(37): 1234-1244.
9. Versluis J, et al. Risk Stratification in Older Intensively Treated Patients With AML. J Clin Oncol. 2024 Sep 4:JCO2302631. doi: 10.1200/JCO.23.02631
10. Döhner H, et Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022:140:1345-1377.
11. Heuser M, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712
12. Pollyea DA, et Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2021, NCCN Guidelines Insights. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Jan;19(1):16-27.
13. Lübbert M, et al. 10-day decitabine versus 3 + 7 chemotherapy followed by allografting in older patients with acute myeloid leukaemia: an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023 Nov; 10(11):e879-e889
14. Stone RM, et Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017:377:454-464.
15. Erba HP, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 13;401(10388):1571-1583. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00464-6. Epub 2023 Apr 25.
16. Levis MJ, et al. Gilteritinib as Post-Transplant Maintenance for AML With Internal Tandem Duplication Mutation of FLT3. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1766-1775
17. Welch JS et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. NEJM. 2016:375:2023-2036.
18. Huls G, et al. Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients. Blood. 2019:133(13):1457-1464.
19. Wei AH et al. Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2526-2537.
20. Taylor J, et al. Multicenter analysis of outcomes in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm offers a pretargeted therapy benchmark. Blood. 2019; 134(8): 678-687
21. Laribi K. et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms: results of an international survey on 398 adult patients. Blood adv 2020; 4(19): 4838-4848
22. Kharfan-Dabaja MA, et Haematopoietic cell transplantation for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a North American multicentre collaborative study. Br J Haematol 2017;179:781-789.
23. Pemmaraju N, et al. Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic-Cell Neoplasm. N Engl J Med. 2019 Apr 25;380(17):1628-1637
24. Wolach O and Stone RM. Optimal therapeutic strategies for mixed phenotype acute leukemia. Curr Opin Hematol 2020; 27:95-102
25. Sorror ML, et al. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4246-54
26. Giles FJet al. The haematopoietic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;136:624-7
27. Ferrara F, et al. Consensus-based definition of unfitness to intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia: a project of SIE, SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making. Leukemia 2013; 27, 997-999
28. DiNardo CD, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia, NEJM. 2020 Aug 13, 383 (7), 617-29
29. DiNardo CD, et al. 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol 2020; 7: e724-36
30. Pollyea DA, et al. Venetoclax with azacitidine or decitabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Long term follow-up from a phase 1b study. Am J Hematol. 2021 Feb 1;96(2):208-217
31. Willekens C, et al. Reduced venetoclax exposition to seven days of azacitidine is efficient in treatment-naïve patients with acute myeloid leukemia. ASH 2022 abstract 222 (session 615; Saturday dec 10)
32. Montesinos P, et al. Ivosidenib and azacytidine in IDH1-mutated Acute myeloid leukemia. NEJM 2022; 386:1519-1531
33. De Botton, S., et al. Updated efficacy and safety data from the AGILE study in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia treated with ivosidenib + azacitidine compared to placebo + azacitidine. J Clin Oncol. 2023; 41(16_suppl):7012-7012.
34. Dombret H, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 2015;126:291-9.
35. Kantarjian HM, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30:2670-7.
36. van der Helm L, et al. Azacitidine might be beneficial in a subgroup of older AML patients compared to intensive chemo-therapy: a single centre retrospective study of 227 consecutive patients. J Hematol Oncol 2014;6:29
37. Sorror ML, et Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hemato¬poietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA 2011; 306:1874-83.
38. Vellenga E, van Putten W, Ossenkoppele GJ, et Autologous peripheral blood stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Blood 2011;118:6037-42.
39. Versluis J, et Prediction of non-relapse mortality in recipients of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation with AML in first complete remission. Leukemia 2015;29:51-57.
40. Cornelissen JJ, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012:9:579-90.
41. Versluis J, et al. Post-remission treatment with allogeneic stem cell transplantation in patients aged 60 years and older with acute myeloid leukemia: a time- dependent analysis. Lancet Haematol 2015; 2:e427-36.
42. Cornelissen JH, et al. Comparative analysis of the value of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia with monosomal karyotype versus other cytogenetic risk categories. J Clin Oncol 2012;30:2140-46.
43. Ivey et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. N Engl J Med 2016; 374:422-33
44. Gorin NC, et al. Optimizing the pretransplant regimen for autologous stem cell transplantation in acute myelogenous leukemia: Better outcomes with busulfan and melphalan compared with busulfan and cyclophosphamide in high risk patients autografted in first complete remission: A study from the acute leukemia working party of the EBMT. Am J Hematol. 2018;93:859–866
45. Löwenberg B, et al. Addition of lenalidomide to intensive treatment in younger and middle-aged adults with newly diagnosed AML: the HOVON-SAKK-132 trial. Blood Adv. 2021:23;5(4):1110-1121.
46. Ostronoff F, et al. Prognostic significance of NPM1 mutations in the absence of FLT3-internal tandem duplication in older patients with acute myeloid leukemia: a SWOG and UK National Cancer Research Institute/Medical Research Council report. J Clin Oncol. 2015 Apr 1;33(10):1157-64.
47. Araki D, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Time to Move Toward a Minimal Residual Disease-Based Definition of Complete Remission? J Clin Oncol. 2016 Feb 1;34(4):329-36.
48. Breems DA et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23(9):1969-1978
49. Bejanyan N, et al. Survival of patients with acute myeloid leukemia relapsing after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a center for international blood and marrow transplant research study. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Mar;21(3):454-9.
50. Thol F, et al. How I treat refractory and relapsed acute myeloid leukemia. Blood 2024 Jan 4;143(1):11-20. doi: 10.1182/blood.2023022481
51. Perl AE et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med. 2019;381: 1728e1740
52. Bouligny, et al. Efficacy of 10-day decitabine in acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2021 Apr:103:106524. doi: 10.1016/j.leukres.2021.106524.
53. Stahl M, et al. Hypomethylating agents in relapsed and refractory AML: outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2(8):923-932.
54. Du Y, et al. Efficacy and safety of venetoclax and azacytidine combination treatment in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: systematic review and meta-analysis. Hematology. 2023 Dec;28(1):2198098. doi: 10.1080/16078454.2023.2198098. PMID: 37036307
55. Bewersdorf JP et al. Venetoclax as monotherapy and in combination with hypomethylating agents or low dose cytarabine in relapsed and treatment refractory acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. 2020 Nov 1;105(11):2659-2663.
56. Báez-Gutiérrez N, et al. Venetoclax combination therapy with hypomethylating agents in young adults with relapsed/refractory acute myeloid leukaemia. Ther Adv Hematol. 2021 Aug 28;12:20406207211040335. doi: 10.1177/20406207211040335. eCollection 2021. PMID: 34471510
57. Petit C, et al. Azacitidine-venetoclax versus azacitidine salvage treatment for primary induction failure or first relapsed acute myeloid leukaemia patients. Eur J Haematol. 2023 Nov 29. doi: 10.1111/ejh.14140. Online ahead of print. PMID: 38031389
58. Schroeder T et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. 2013; 27(6):1229–1235
59. Craddock C, Labopin M, Robin M, et al. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. 2016;101:879e883
60. Sommer S, et al. Decitabine in combination with donor lymphocyte infusions can induce remissions in relapsed myeloid malignancies with higher leukemic burden after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Leuk Res. 2018:72:20-26
61. Ganguly S, et al. Decitabine in patients with relapsed acute mzeloid leukemia (AML) after allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Ann Hematol. 2013 Apr;92(4):549-50. doi: 10.1007/s00277-012-1607-y
62. Perl AE, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022 Jun 9;139(23):3366-3375. doi: 10.1182/blood.2021011583
63. Dumas PY, et. Gilteritinib activity in refractory or relapsed FLT3-mutated acute myeloid leukemia patients previously treated by intensive chemotherapy and midostaurin: a study from the French AML Intergroup ALFA/FILO. Leukemia. 2023 Jan;37(1):91-101. doi: 10.1038/s41375-022-01742-7
64. Röllig C and Ehninger G. How I treat hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia. Blood 2015(may), 125 (21): 3246-3252
65. Zuckerman, et al. How I treat haematologic emergencies in adults with acute leukemia. Blood. 2012:120:1993-2002.
66. Stahl M., et al. Management of hyperleukocytosis and impact of leukapheresis among patients with acute myeloid leukemia (AML) on short- and long-term clinical outcomes: a large, retrospective, multicenter, international study. Leukemia (2020) 34:3149–3160
67. Bertoli S. et al. Dexamethasone in hyperleukocytotic acute myeloid leukemia. Haematologica 2018: 103(6): 988-998
68. Ganzel et al. Extramedullary Disease in Adult Acute Myeloid Leukemia Is Common but Lacks Independent Significance: Analysis of Patients in ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trials, 1980-2008, J Clin Oncol 2016: 34:3544-3553
69. Gassparovic L, et al. Incidence of Differentiation Syndrome Associated with Treatment Regimens in Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review of the Literature. J. Clin. Med. 2020, 9, 3342
70. Norsworthy KJ, et al. Differentiation Syndrome with Ivosidenib and Enasidenib Treatment in Patients with Relapsed or Refractory IDH-Mutated AML: A U.S. Food and Drug Administration Systematic Analysis. Cancer Res. 2020, 26
71. IDH-DS guidance document for AG-221/enasidenib; version 3.1, 6 November 2017, Celgene Corporation
72. Fathi et al, Differentiation Syndrome Associated With Enasidenib, a Selective Inhibitor of Mutant Isocitrate Dehydrogenase 2: Analysis of a Phase 1/2 Study. JAMA Oncol 2018.
73. Voorlichtingsbrochure over de risico’s van gilteritinib voor voorschrijvers. Astellas Pharma B.V. Versie 2.0 maart 2021
74. Mughal TI, et al. An integrated clinical approach for the identification, prevention, and treatment of tumorlysis syndrome. Cancer Treatment Reviews; 2010; 36: 164-176
75. Coiffier B, et al.Guidelines for the management of prediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol, 2008; 26: 2767-2778
76. Abu-Alfa AK, Younes A. Tumor lysis syndrome and acute kidney injury: evaluation, prevention and management. Am J Kidney Dis, 2010; 55 (5 suppl 3)
77. Baker JW, Royer GL, Weiss RB. Cytarabine and neurologic toxicity. J Clin Oncol. 1991 Apr;9(4):679-93
78. Nguyen P, et al. Azacitidine-induced pneumonitis and literature review. BMJ Case Rep. 2020 Oct 29;13(10):e236349
79. Verriere B, et al. Azacitidine-Induced Interstitial Pneumonitis. Am J Ther. Sep-Oct 2016;23(5):e1205-8
80. Alnimer Y, et al. Azacitidine-induced cryptogenic organizing pneumonia: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2016 Jan 20;10:15.
81. Tham RT, et al. Pulmonary complications of cytosine-arabinoside therapy: radiographic findings. AJR Am J Roentgenol. 1987:149:23-27.
82. Heuser M, et al. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2753-2767. doi: 10.1182/blood.202101362
83. Cremers, E. M. et al, Validation of assays performed by flow cytometry AND Clinical and Laboratory Standards Institute. CLSI guideline 2021. Chapter 62
84. Vonk C.M. et al. Advantages of a genomic DNA-based next-generation sequencing assay for detection of mutant NPM1 measurable residual disease in AML. Blood Adv. 2024 Dec 9; Online ahead op print. PMID:39637308
85. Churpek JE, Godley LA. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800-1813.
86. Godley LA and Shimamura A. Genetic predisposition to hematologic malignancies: management and surveillance. Blood. 2017;130(4):424-432
87. Raaijmakers MHGP et al. Genetische predispositie voor myeloïde maligniteiten: diagnostiek en beleid. Nederlands Tijdschrift voor Hematologie 5, 208-217, 2018 (revisie in ontwikkeling)
88. Weinberg OK, et al. Germline Predisposition to Hematolymphoid Neoplasia. 2017 Society for Hematopathology/European Association for Haematopathology Workshop Report. Am J Clin Pathol.2019 Aug; 152(3): 258–276
89. Ernst MPT, et al. RUNX1 germline variants in RUNX1-mutant AML: How frequent? Blood 2020. Oct 19;
90. Bloedtransfusiebeleid FMS 15-10-2020
91. www.oncoline.nl/detecteren-behoefte-psychosociale-zorg