Amyloïdose

Introductie

Het Expertisecentrum Amyloïdose (GrACE) is onderdeel van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Het centrum heeft sinds de jaren zestig van de vorige eeuw expertise opgebouwd op het gebied van amyloïdose in al zijn vormen en is gespecialiseerd in vroegtijdige herkenning, vaststellen en typeren van het amyloïd, in kaart brengen van de orgaanmanifestaties, behandeling en monitoring. Om te realiseren dat patiënten met (verdenking op) amyloïdose de beste behandeling krijgen, werken verschillende disciplines in zorgtrajecten nauw met elkaar samen. Op de website www.amyloid.nl kunt u onder andere informatie vinden over de verschillende typen amyloïdose en behandelmogelijkheden, het expertisecentrum en de laatste ontwikkelingen.

Amyloïdose is een heterogeen ziektebeeld, dat wordt gekenmerkt door extracellulaire eiwitneerslagen in een karakteristieke abnormale fibrillaire vorm. Verandering in de vouwing van eiwitten leidt tot afzetting van eiwitfibrillen met een moleculaire β-vouwbladstructuur: amyloïd. Het amyloïd is door de veranderde structuur van de fibrillen moeilijk af te breken en heeft een hoge affiniteit voor Congorood-kleurstof. In de diagnostiek wordt dit laatste kenmerk gebruikt om het amyloïd aan te tonen. Amyloïdfibrillen kunnen ontstaan uit vele verschillende eiwitten. Bij systemische vormen van amyloïdose leidt de extracellulaire afzetting van fibrillen tot orgaanfunctiestoornissen, zoals cardiomyopathie of nefropathie.

De uiteenlopende klinische beelden van amyloïdose hebben een relatie met het type eiwit, het voorlopereiwit ofwel precursoreiwit, waaruit de fibrillen zijn opgebouwd. Inmiddels zijn er 30 verschillende typen bekend. Het meest voorkomende type is AL-amyloïdose (70-80%).

Bij AL-amyloïdose bestaan de neerslagen uit monoklonale kappa of lambda lichte ketens, ten gevolge van een plasmaceldyscrasie. De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B- of plasmacelpopulatie, die heel gering kan zijn. AL-amyloïdose is een zeldzame aandoening met een incidentie van ongeveer 8 op 1.000.000. In Nederland worden per jaar ongeveer 160 nieuwe patiënten gediagnosticeerd. Het betreft vooral ouderen. De gemiddelde leeftijd bij presentatie ligt rond 67 jaar.

De kliniek bij AL-amyloïdose is zeer divers. Patiënten kunnen zich bijvoorbeeld presenteren met (een combinatie van) cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom en nierfunctiestoornissen, zowel perifere als autonome neuropathie en/of ernstige diarree. Ook vergrote tong (macroglossie), carpaaltunnelsyndroom en artropathie van de schouders kunnen symptomen zijn van AL-amyloïdose.

Andere belangrijke systemische vormen van amyloïdose zijn AA-amyloïdose en ATRR-amyloïdose. Deze vormen zijn niet geassocieerd met een klonale B-cel- of plasmacelafwijking en zullen hier maar kort genoemd worden. AA-amyloïdose ontstaat ten gevolge van chronische ontsteking. Bij deze vorm is het precursoreiwit serum amyloïd A (SAA), een acutefase-eiwit. Klinisch staan bij AA-amyloïdose proteïnurie en nierfunctiestoornissen (nefrotisch syndroom) op de voorgrond. ATRR-amyloïdose ontstaat ten gevolge van een (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit transthyretine (TTR), maar kan ook ontstaan ten gevolge van schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd. Klinisch kan ATRR-amyloïdose zich presenteren als een (familiaire) perifere en autonome neuropathie en door cardiale, renale en (in zeldzame gevallen) oculaire betrokkenheid. Bij een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie op hoge leeftijd dient ATRR-amyloïdose in de differentiaal diagnose te staan. Vaak presenteert het zich dan in combinatie met een carpaaltunnelsyndroom.

De diagnose AL-amyloïdose wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van een plasmaceldyscrasie en histologisch aangetoond amyloïd (getypeerd als AL-amyloïd). Het percentage plasmacellen is in dit geval niet van belang. Voor de diagnose systemische AL-amyloïdose moet aan de volgende vier criteria worden voldaan (ref 1):

• aanwezigheid van amyloïd-gerelateerde orgaanschade, zoals cardiale of renale betrokkenheid of polyneuropathie
• weefsel-positiviteit voor Congorood-kleuring (aangetoond amyloïd), bijvoorbeeld in vetbiopt, beenmerg of ander orgaan
• vaststelling dat het gaat om immunoglobuline light-chain (AL) amyloïd
• aanwezigheid van de monoklonale plasmaceldyscrasie

Diagnostiek

De ernst en uitgebreidheid van de orgaanmanifestaties dient in kaart te worden gebracht. Dit is van belang voor de prognose, de behandeling en als uitgangssituatie voor responsbeoordeling.

Anamnese

Bij verdenking op AL-amyloïdose is de anamnese gericht op symptomen die duiden op orgaanbetrokkenheid van de amyloïdose. Cardiale betrokkenheid kan zich uiten in vermoeidheid, dyspneu d’effort, perifeer oedeem en collaps. Bij renale betrokkenheid vraagt men naar uitingen van nefrotisch syndroom (schuimende urine, perifeer oedeem). Tevens dient er aandacht te zijn voor mogelijke polyneuropathie. Typische symptomen zijn paresthesieën, neuropathische pijn en krachtsverlies. De polyneuropathie is meestal symmetrisch en sensorische symptomen staan meer op de voorgrond dan motorische. Autonome dysfunctie kan zich uiten in bijvoorbeeld maagontledigingstoornissen, slikproblemen, blaasretentie, potentieproblemen en klachten passende bij orthostase. Gastro-intestinale betrokkenheid presenteert zich vaak als diarree, wel of niet afgewisseld met periodes van obstipatie.

Zie voor een uitgebreide lijst van mogelijke symptomen tabel 2 van de richtlijn (ref 2).

Lichamelijk onderzoek

Ook het lichamelijk onderzoek richt zich op uitingen van orgaanbetrokkenheid van de systemische AL-amyloïdose, zoals perifeer oedeem, hepato- en/of splenomegalie, ascites, macroglossie, huidafwijkingen, tekenen van orthostase en lymfadenopathie.

Een inschatting van de fitheid en performance van de patiënt is belangrijk.

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumonderzoek bestaat in ieder geval uit:

• algemeen: bloedbeeld met handdifferentiatie, CRP, lever- en nierfuncties, leversynthesefuncties, endocriene functies (TSH, nuchter cortisol), APTT en PT
• immunoglobulines, M-proteïne, vrije lichte ketens kappa en lambda
• screening cardiale betrokkenheid: NT-proBNP, troponine-T
• screening renale betrokkenheid: 24-uurs urine voor berekening klaring en bepaling proteïnurie en Bence Jones eiwitten

Aanvullend onderzoek

Het aanvullend onderzoek is mede afhankelijk van de bevindingen bij anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek.

• hart: ECG, echocardiografie, MRI hart (met gadolinium), 24-uurs holterregistratie
• nieren: echografie nieren, zo nodig biopt om amyloïd aan te tonen
• lever: fibroscan, echografie, SAP-scan
• zenuwen: EMG, autonoom functieonderzoek, slikfunctie
• longen: screenende X-thorax, op indicatie HRCT en biopt
• maagdarmstelsel: resorptieonderzoek, endoscopie en biopten op indicatie
• beenmergonderzoek inclusief cytogenetica

SAP-scan

Voor het in kaart brengen van de orgaanbetrokkenheid kan een zogenaamde SAP-scan behulpzaam zijn, zeker in gevallen waarbij er een klinische verdenking is, maar een biopt negatief of twijfelachtig is. SAP staat voor de glycosaminoglycanen en serum amyloïd P-component. De SAP-scan presteert beter dan de conventionele criteria voor het opsporen van amyloïd in de lever en milt en biedt de mogelijkheid de “amyloïdload” te kwantificeren ten behoeve van follow-up. De SAP-scan is niet geschikt voor evaluatie van cardiale betrokkenheid.

Risicoclassificatie en Prognose

De prognose van AL-amyloïdose wordt bepaald door zowel de onderliggende plasmacelkloon, als de mate van cardiale betrokkenheid.

Risicoclassificatie

Het absolute verschil tussen de betrokken VLK en de niet-betrokken keten (dVLK) heeft prognostische waarde voor amyloïdose patiënten (Freelite assay): dVLK van ≥ 180 mg/dl bij diagnose is geassocieerd met verminderde overleving.

Bij elke patiënt dient een cardiale risicoscore te worden bepaald. De richtlijn adviseert gebruik te maken van de Revised MAYO score (2012) (ref 3), waarin ook de VLK-ratio is meegenomen, zie hieronder tabel 1 uit de Nederlandse richtlijn van 2020.

De berekening kan online bijvoorbeeld via deze link worden ingevuld:
Revised Mayo Clinic AL Amyloidosis Staging System – Evidencio

Prognose

De mate van hematologische respons is zeer belangrijk voor de overleving van AL-amyloïdose patiënten. Het minimaal behalen van een VGPR en nog beter een CR, wordt daarom beschouwd als het doel van behandeling bij systemische AL-amyloïdose en tussentijds beoordelen van hematologische respons tijdens behandeling is belangrijk om de behandeling te kunnen aanpassen indien de daling van de dVLK onvoldoende is (ref 4, 5).

Voor patiënten met renale betrokkenheid is een score ontwikkeld om het risico op het ontwikkelen van terminaal nierfalen te bepalen. Deze is gebaseerd op de proteïnurie per 24 uur en de eGFR. Met name de patiënten met een eGFR < 50 ml/min en meer dan 5 gram proteïnurie hebben een sterk verhoogde kans om na 3 jaar terminaal nierfalen te ontwikkelen.

Behandeling

De gebruikte (combinatie van) middelen zijn afkomstig uit de Myeloombehandeling. Doel is om binnen 2-3 cycli tenminste een hematologische VGPR te bereiken om zo een verdere depositie van amyloïd te voorkomen, waarna het lichaam zich langzaam aan kan ontdoen van amyloïd en de orgaanfunctie(s) zich (mogelijk) kunnen herstellen. De behandeling van patiënten met AL-amyloïdose dient aangepast te worden aan de klinische conditie. De cardiale risico-inschatting is daarbij belangrijk. De therapeutische breedte is veelal smal en toxiciteit van de behandeling treedt gemakkelijker op dan bij Myeloompatiënten. Het verdient de voorkeur om behandeling binnen studieverband te laten plaatsvinden.

1^e lijn, niet geschikt voor ASCT:

• NEOD001 studie (AFFRIM-AL): stadium IV AL-Amyloïdose:
  (Dara)-CyBorD +/- Birtamimab (=monoklonale antistof tegen amyloid)
• CAEL 101: 301 en 302 ; stadium IIIA resp. III B AL Amyloïdose:
  (Dara)-CyBorD +/- CAEL 101 (=monoklonale antistof tegen amyloïd)

1e lijn, (evt.) geschikt voor ASCT:

• AMY2009 (Aquarius) Fase 2, stadium II-IIIA, gericht op farmacokinetiek daratumumab bij patiënten met cardiale betrokkenheid (Cohort 1) en in etnische minderheden (Cohort 2)

Recidiefsetting:

• Anti-BCMA gerichte bi-specifieke antistof i.c.m. anti-CD38 antistof: wrs. open vanaf najaar 2022

Eerste lijn

Intensieve behandeling

Een autologe stamceltransplantatie (ASCT) moet overwogen worden voor de laagrisico-patiënten omdat responders daar zeer goede resultaten mee laten zien. Selectie van patiënten is belangrijk, omdat het risico op overlijden door de stamceltransplantatie verhoogd is. Het voordeel van de hoge dosis melfalan (HDM) en de ASCT is de zeer lange progressievrije overleving (PFS) en goede OS die gezien wordt.

Randvoorwaarden waaraan tenminste moet worden voldaan alvorens een ASCT te overwegen zijn:

• Leeftijd < 70 jaar en WHO < 2
• Beperkt hartfalen:
  • NT-Pro BNP < 5000 ng/L,
  • Troponine T < 60 ng/L,
  • LVEF > 45%,
  • NYHA klasse < 3
• Bovendruk bloeddruk: ≥ 100 mmg Hg
• Goede orgaan functies:
  • Klaring nieren > 50 ml/min
  • Billirubine < 2 mg/dl
  • Diffusie longen > 50%

In Nederland is het gebruikelijk om inductie chemotherapie te geven voorafgaand aan ASCT. Het heeft de voorkeur om een inductieschema te geven dat bortezomib bevat en daarom wordt het cyclofosfamide-bortezomib-dexamethason (CyBorD) schema geadviseerd, dat goed verdragen wordt en ook goede responsen geeft. De recente ANDROMEDA-studie (ref 6) laat zien dat de toevoeging van subcutaan daratumumab aan de standaardbehandeling met CyBorD leidt tot een hoger percentage hematologische CR met een verbeterde orgaanrespons, gepaard gaande met een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel. Daratumumab is echter in Nederland nog niet geregistreerd als eerstelijnsbehandeling voor AL-amyloïdose.

Stamcelmobilisatie vindt plaats met G-CSF. De cyclofosfamide mobilisatie chemotherapie vooraf is meestal niet nodig, maar kan worden overwogen bij patiënten met hogere plasmacelinfiltratie in het beenmerg bij start (>10%) of bij patiënten met een lenalidomide-voorbehandeling.

Niet-intensieve behandeling

De chemotherapeutische behandeling van AL-amyloïdose is gebaseerd op schema’s zoals gebruikt worden voor patiënten met multipel myeloom. Als eerstelijnstherapie voor patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT wordt chemotherapie met bortezomib 1 × per week in combinatie met (oraal) cyclofosfamide en dexamethason aanbevolen. Indien bortezomib niet mogelijk is (zoals bij uitgebreide polyneuropathie) zijn lenalidomide-dexamethason en melfalan-dexamethason alternatieve mogelijkheden.

Responsbeoordeling

Voor het vaststellen van respons zijn specifieke criteria opgesteld (ref 2). Voor de hematologische respons is dit de VLK bepaling in het serum, maar voor het vaststellen van complete respons (CR) zijn ook de serum en urine immuunfixatietesten van het M-proteïne belangrijk. De hematologische respons moet tijdens behandeling na elke cyclus gemeten worden en na behandeling elke 2-4 maanden. Het doel van deze frequente metingen tijdens therapie is om te kunnen wisselen van behandeling als deze niet adequaat blijkt te zijn. Dit is meestal na 3 cycli of na 2 cycli bij cardiaal belaste patiënten.

Orgaanresponsen kunnen zowel met behulp van anamnese, bloed- en urineonderzoek en beeldvorming vastgesteld worden. Voor hart, nieren en lever zijn officiële responscriteria vastgesteld die vervolgd dienen te worden. Zie hiervoor de Nederlandse richtlijn (ref 2). Orgaanresponsen komen later en trager tot stand dan hematologische responsen.

Recidief

Recidiefbehandeling wordt gestart bij bevestigde hematologische progressie, vooral bij patiënten met ernstige (cardiale) orgaan betrokkenheid om verder orgaanfalen te voorkomen. Recidief behandeling volgt de standaard overwegingen zoals ook voor multipel myeloom gelden in therapiekeuze en vergoedingsstatus.

Bijzonderheden/specifieke aandachtspunten, ziekte-/behandelinggerelateerd

Bij patiënten met AL-amyloïdose zijn er veel specifieke aandachtspunten.

Bij klinisch hartfalen zijn zoutbeperking en behandeling met lisdiuretica, al dan niet aangevuld met spironolacton of mineralocorticoïde receptorantagonisten, belangrijke maatregelen om overvulling tegen te gaan. ACE-remmers worden vaak slecht verdragen en kunnen hypotensie geven. Het is onduidelijk of deze middelen, indien verdragen, nuttig zijn. Calcium-antagonisten worden zeer sterk afgeraden vanwege het slecht voorspelbare effect op geleiding, prikkelbaarheid en contractiekracht van het hart. Digitalis zou wel gegeven kunnen worden met lagere startdoseringen en onder zeer strikte controle. De meest voorkomende ritmestoornissen zijn atriumfibrilleren en atriumflutter, maar ook ventriculaire ritmestoornissen komen voor. Beta-blokkade is mogelijk, maar moet eveneens zeer voorzichtig worden gegeven, omdat het hartfalen kan verergeren. Bij een gefixeerd slagvolume is namelijk de hartfrequentie de enige manier om cardiac output te vergroten. Amiodarone lijkt redelijk te worden getolereerd bij patiënten met ritmestoornissen. Bij persisterend atriumfibrilleren is er een indicatie voor antistolling.

Bij pijnlijke neuropathie kunnen specifieke pijnstillers, zoals gabapentine of pregabaline, worden voorgeschreven.

Ernstige diarree kan worden behandeld met loperamide en octreotide. Ook kan bacteriële overgroei de oorzaak van de diarree zijn, waarvoor een behandeling met antibiotica kan worden geprobeerd.

Bij behandeling met IMiD-bevattende therapie wordt het gebruik van tromboseprofylaxe geadviseerd. Echter bestaat bij amyloïdose een verhoogde bloedingsneiging voornamelijk door vasculopathie door gegeneraliseerde amyloïddepositie in de bloedvaten. Dus hoewel bij het gebruik van IMiDs wel tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, dient dit bij amyloïdosepatiënten wel op individueel patiëntenniveau afgewogen te worden ten opzichte van het bloedingsrisico.

Follow-up

Therapie voor de onderliggende plasmacelziekte wordt doorgezet tot een zeer goede hematologische respons of complete respons is bereikt. Daarna dient monitoring plaats te vinden met een interval tussen 2-4 maanden op de VLK-waardes in het bloed en eventueel aanvullend met M-proteïnemetingen in bloed en/of urine. Behalve het hematologische proces moeten ook de betrokken organen goed vervolgd worden voor respons dan wel progressiekenmerken, middels anamnese, lichamelijk onderzoek. Laagdrempelig dient aanvullend onderzoek te worden herhaald.

Presentatie

Presentatie landelijke patiëntendag, Wilfried Roeloffzen

Literatuurlijst

1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15(12):e538-
2. Richtlijn Behandeling systemische AL-amyloïdose 2020.
3. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol 2012;30(9):989-95.
4. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012;30(36):4541-49.
5. Wechalekar AD, Gillmore JD, Bird J, et al. Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2015;168(2):186-206. doi: 10.1111/bjh.13155
6. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al. Daratumumab-based treatment for immunoglobulin light-chain amyloidosis. N Engl J Med 2021;385:46-58.