MGUS

Introductie

Bij vrijwel alle patiënten met Multipel Myeloom (MM) is de ziekte geëvolueerd uit een asymptomatisch premaligne stadium genaamd MGUS. Bij deze entiteit binnen het continuüm van plasmaceldyscrasieën is er sprake van aanwezigheid van een monoklonale gammopathie, zijn myeloom-definiërende gebeurtenissen uitgesloten én is het risico op progressie naar symptomatisch lijden laag (zie tabel 1). De prevalentie van monoklonale gammopathie in de gehele populatie is 0,03% en stijgt met de leeftijd (5,3% bij personen ouder dan 70 jaar en 7,5% bij 85+) (1, 2). Kristinsson et al. rapporteerde een significant betere OS in MM-patiënten evoluerend uit een bekende MGUS ten opzichte van zich nieuw presenterende MM-patiënten, suggererend dat vroege diagnosestelling van MM de prognose verbetert (3). Een lage concentratie M-proteïne kan overigens uiting zijn van een monoklonale plasmacelpopulatie die geassocieerd is met symptomatische ziekte; zoals in het kader van bijvoorbeeld AL-amyloïdose, cryoglobulinemie, POEMS, of geassocieerde (poly)neuropathieën. Systemische therapie dient dan te worden overwogen om ziekteprogressie te voorkomen en/of symptomen te behandelen.

Diagnostische work-up van MGUS

• Volledig bloedbeeld en differentiatie
• M-proteïnescreening (SPEP) en immunofixatie (IF), kwantificeren M-proteïne en overige immunoglobulinen; vrije lichte keten (VLK)-bepaling kappa en lambda
• Lever- en nierfunctie, calcium, fosfaat, urinezuur
• β2-microglobuline, albumine, LDH
• Urine; sample van 24-uurs urine op proteïnurie en lichte keten proteïnurie (Bence Jones), urine elektroforese en IF elektroforese.
• Beenmerg*:
  • Cytologie, histologie; bevestiging (monoklonale) plasmacytose
  • NGF (flowcytometrie) of NGS: detectie monoklonale plasmacellen
  • Cytogenetica: Karyotypering/FISH: del 17p, t(4;14), t(14;16), ampl. 1q/gain1q, t(11;14)
• Beeldvorming*:
  • Whole Body Low Dose CT-scan (WBLD-CT)**
  • FDG-PET: optioneel ter aanvulling CT-skelet (m.n. bij extramedullaire manifestaties (EMD), in geval niet-secernerend MM en in geval van Hoog Risico MM (3)
  • MRI wervelkolom en bekken of whole body MRI: bij negatieve WBLD-CT bij (ultra hoog risico) smouldering multipel myeloom
  • MRI van wervelkolom en bekken of whole body MRI kan ook worden overwogen indien WBLD-CT inconclusief is, bijvoorbeeld om te differentiëren tussen multipel myeloom en osteoporose bij wervel-inzakkingsfracturen. Kent een betere resolutie dan CT bij neurologische manifestaties van MM en beïnvloeding neurale kanaal/radices
• bij VLK; denk aan AL-amyloïdose (!): Troponine T/ NT-Pro-BNP/urine albumine.

* In geval van IgG-MGUS met een M-proteïne <15 g/l met een normale VLK-ratio, een lichte keten MGUS met een VLK-ratio <8 of >0.125 of een IgM-MGUS** met een M-proteïne van <15 g/l is er geen indicatie voor aanvullende beenmergdiagnostiek en beeldvorming mits er geen aanwijzingen zijn
voor eindorgaanschade (4).

** In geval van IgM-MGUS is een WBLD-CT niet zinvol, omdat IgM-MGUS zich doorgaans niet ontwikkeld tot multipel myeloom, maar tot lymfoplasmacytair lymfoom. Bij een selectie van patiënten kan een PET-CT worden overwogen.

Diagnostische criteria

Door de internationale ‘Myeloma Working Group’ (IMW) zijn criteria vastgelegd voor het stellen van de diagnose MGUS en SMM (5).

MGUS (non-IgM)

• M-Proteïne in serum < 30 g/l
• < 10% klonale plasmacellen in het beenmerg
• Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL-amyloïdose)
• Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (‘CRAB’)/biomarkers

IgM-MGUS

• Serum IgM M-proteïne < 30 g/l
• Geen tekenen van anemie, constitutionele klachten, hyperviscositeit, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie of eindorgaanschade gerelateerd aan onderliggende plasmacelziekte (let op AL-amyloïdose!)

Lichte Keten-MGUS

• Abnormale VLK-ratio (< 0.26 of > 1.65) waarbij betrokken lichte keten verhoogd moet zijn
• Geen immunoglobuline zware keten expressie bij immunofixatie
• Geen tekenen van eindorgaanschade (CRAB) of amyloïdose gerelateerd aan onderliggende plasmacelziekte
• Klonale plasmacellen in beenmerg < 10%
• Urine monoklonale eiwit < 500 mg/24h
• Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL-amyloïdose)
• Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (‘CRAB’)/biomarkers

Smouldering Multipel Myeloom

• M-proteïne > 30 g/l in serum of > 500 mg/24u in urine, en/of
• Tussen 10 en 60% klonale plasmacellen in het beenmerg
• Geen orgaan- of beenmergdisfunctie/biomarkers

Tabel 1: IMWG diagnostische criteria MGUS/SMM/MM

* Myeloom-definiërende gebeurtenis: CRAB-criteria + biomarkers:

• Orgaan- of beenmergdisfunctie (CRAB-criteria): Serum calcium > 2,75 mmol/l, nierinsufficiëntie-serum creatinine > 177 μmol/l, anemie-Hb daling ≥ 1,5 mmol/l of Hb < 6,3 mmol/l, botlaesies: lytische laesies of osteoporose met compressiefracturen
  en/of:
• Biomarkers: klonale plasmacelpercentage BM > 60%, VLK ratio > 100, of > 1 focale laesie op MRI.

Risicostratificatie MGUS en SMM

Per definitie is er bij MGUS géén indicatie voor behandeling. Met betrekking tot het risico op progressieve naar multipel myeloom (non-IgM en VLK-MGUS) of LPL (IgM MGUS), zijn er 3 risicofactoren beschreven (6-7):

• Abnormale VLK-ratio;
• Serum M-proteïne > 15 g/l;
• Non-IgG M-proteïne (IgA, IgM of bi-klonaal: IgA/IgM)

In afwezigheid van alle risicofactoren wordt voor MGUS het risico op progressie naar symptomatische plasmaceldyscrasie geschat op 0,25% per jaar (‘low risk’). Bij intermediair en hoog risico MGUS (≥ 1 risicofactor) is dit ~2-3% per jaar.

Binnen de SMM kan het risico op progressie worden ingeschat o.b.v. het IMWG ’20-20-20′ model (8):

• Serum M-proteïne > 20 g/l
• 20% klonale plasmacellen in beenmerg
• VLK-ratio > 20
• Additioneel: t(4:14), t(14:16), +1q,-13p/monosomie 13

Het 2-jaarsrisico op progressie is bij 3-4 punten: 63% (hoog), bij 2 punten: 45,5%, bij 1 punt: 22,8% en bij 0 punten (laag): 6%.

Follow-up

Voor bevestiging van de diagnose MGUS dient het initiële labonderzoek na 3 maanden herhaald te worden. Bij stabiele labresultaten wordt de diagnose MGUS bevestigd. Follow-up wordt geadviseerd 6 maanden na bevestiging van de diagnose; bij stabiele labwaarden vervolgens op indicatie iedere 1-2 jaar. Overwogen kan om deze follow-up via de huisarts te laten plaatsvinden. In aanwezigheid van een of meerdere risicofactoren (‘intermediair’ of ‘hoog’) is het risico dusdanig (2-3% per jaar) dat na 6 maanden jaarlijkse controles worden geadviseerd.

Voor hoog risico SMM geldt een > 60% kans op progressie binnen 2 jaar. Behandeling vindt (vooralsnog) alleen plaats binnen studieverband. De follow-up van SMM-patiënten is per risico en individu variërend van elke 2-3 maanden in hoog-risicopatiënten tot elke 6-12 maanden in laagrisicopatiënten. Beeldvorming (MRI/WBLD-CT) dient jaarlijks te geschieden gedurende de eerste 5 jaar (9).

Behandeling

Momenteel wordt bij zowel MGUS als SMM een expectatief beleid aangeraden. Aangezien er bij hoog risico SMM een groot risico op progressie is binnen 2 jaar wordt wel onderzoek gedaan of behandeling in deze fase opportuun is. In de AQUILA studie (10) werden 390 patiënten met hoog-risico SMM gerandomiseerd tussen daratumumab mootherapie en observatie. Met een mediane follow-up van 65.2 maanden waren zowel progressievrije overleving (63.1% vs 40.8%) als overall survival (93.0% vs 86.9%) in het voordeel van de interventiegroep. Gelet op deze uitkomsten kunnen behandeladviezen in de toekomst wellicht veranderen.

Huidige studies

ERASMM / EMN34: Fase 2 studie naar Elranatamab voor de behandeling van Smouldering MM. Deelnemende centra: Erasmus MC, Maastricht UMC, St. Antonius Ziekenhuis.

Monoklonale gammopathie van klinische betekenis

Niet-maligne monoklonale gammopathieën kunnen leiden tot ziekte, de zogenaamde monoclonal gammopathy of clinical significance. De aandoeningen kunnen grofweg worden ingedeeld naar het orgaan welke het voornaamst is aangedaan, hoewel het frequent gaat om multisysteemaandoeningen, zoals bij AL-amyloïdose, syndroom van POEMS en cryoglobulinemie (11, 12). Hieronder wordt een kort overzicht weergegeven. Voor uitgebreidere informatie over AL-amyloïdose en syndroom van POEMS wordt verwezen naar de desbetreffende pagina’s.

Monoclonal Gammopathy of Neurologic Significance

Bij de work-up van polyneuropathie wordt frequent een M-proteïne gevonden. Vanwege de hoge incidentie van zowel polyneuropathie als M-proteïne in de oudere populatie is meestal sprake van co-incidentie en niet van een causaal verband. Op basis van het type polyneuropathie, het type M-proteïne en eventuele andere symptomen kan een relatie meer of minder waarschijnlijk worden gemaakt.

Monoclonal Gammopathy of Renal Significance

De diagnose MGRS komt meestal naar voren nadat middels een nierbiopt renale betrokkenheid is vastgesteld.

Monoclonal Gammopathy of Cutaneous Significance

 Monoclonal Gammopathy of Ophtalmologic Significance

Literatuurlijst

1. Kyle RA, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354:1362-1369.
2. Ong F, et al. Developing a population-based registry for patients with paraproteinemias or multiple myeloma. J Clin Epidemiol 1997;50:909-15.
3. Kristinsson et al. The role of diagnosis and clinical follow-up of Monoclonale Gammopathy of Undetermined Significance on survival in Multiple Myeloma. JAMA Oncol 2015; 1(2): 168-174.
4. Go R, et al. How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2018;131(2):163-173
5. Rajkumar SV, et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
6. Rajkumar SV, et al. Serum FLC ratio is an independent risk factor for progression in MGUS. Blood 2015;106:812-7.
7. Rajkumar SV, et al. Evolving diagnostic criteria for multiple myeloma. Hematology ASH Educ Program 2015;2015:272-8.
8. Mateos M, Kumar S, Dimopoulos M, et al. International Myeloma Working Group risk stratification model for smouldering myeloma (SMM). Blood Cancer J. 2020;10(10):102. DOI: 1038/s41408-020-00366-3
9. Noopur R et al. How we approach Smoldering Multiple Myeloma. JCO 2018;38: 1119-1126
10. Dimopoulos MA, Voorhees PM, Schjesvold F, et al. Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2025;392(18):1777-1788
11. Dispenzieri A. Monoclonal gammopathies of clinical significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Porgam. 2020(1):380-382
12. Dispenzieri A. POEMS syndrome: Update on diagnosis, risk‐stratification, and management. Am J Hematol. 2023;98:1934-1950