Chronisch Myeloïde Leukemie (CML)

Algemene uitleg

Bloedaanmaak

De bloedaanmaak vindt in het beenmerg plaats, in de binnenkant van de botten. Alle bloedcellen ontstaan daar vanuit een moeder- oftewel stamcel. Door celdeling vanuit deze stamcel ontstaan steeds meer gespecialiseerde cellen. De bloedplaatjes (trombocyten), de rode bloedcellen (erytrocyten) en verschillende witte bloedcellen (alles onder de myeloblast en de lymfocytaire voorlopercel). Bij een chronisch myeloïde leukemie ontstaat een fout tijdens de celdeling in de myeloblast.

Celdeling

Bij een normale celdeling wordt een chromosoom (X in de cel) in het midden in twee gelijke delen getrokken, zodat twee identieke cellen met ieder een half chromosoom-setje ontstaan.
Soms gaat bij de celdeling iets mis en verstrengelen zich twee chromosomen. Als deze chromosomen uit elkaar getrokken worden ontstaat een afwijkend chromosoom met een verkeerd pootje (het rode en het groene chromosoom hebben een deel van hun uiteinden verwisseld). Bij CML hebben de chromosomen 9 en 22 een dergelijke “verwisseling” ondergaan en is een te klein rood chromosoom (22) met groene poortjes ontstaan. Dit afwijkende chromosoom noemen we het Philadelphia chromosoom.

Philadelphia chromosoom

Dit Philadelphia chromosoom heeft twee genen (stukjes erfgoed) naast elkaar liggen: BCR van het normale chromosoom 22 en het erbij gekomen stukje ABL van het pootje van chromosoom 9. Als het nieuwe signaal wordt afgelezen ontstaat het BCR::ABL eiwit.

Van chromosoom naar eiwit

Chromosomen kun je onder een goede microscoop zien. Een geoefend persoon kan afwijkende chromosomen van normale chromosomen onderscheiden. Afwijkende stukjes erfgoed (genen) kunnen we in bloed en beenmerg meten met een PCR-test. Hierdoor kunnen we meten hoeveel ziekte iemand heeft. Het BCR::ABL eiwit (wat een gezond persoon dus niet heeft) maakt dat de cellen afwijkend groeien en minder snel doodgaan.

Achtergrond

CML is een zeldzame ziekte die iets meer bij mannen dan bij vrouwen voorkomt. De kans op het ontwikkelen van CML neemt met de leeftijd toe. Bij de meeste mensen wordt de ziekte in een chronische fase ontdekt.

Symptomen

De ziekte kan zich op verschillende manieren presenteren. Bij sommige mensen zijn er nog geen klachten en wordt bij bloedonderzoek gezien dat de bloedcelgetallen niet normaal zijn. Andere patiënten komen met meer of minder uitgesproken klachten of verschijnselen bij een arts.

Bloedafwijkingen

De bloedafwijkingen bij een CML zijn meestal heel typisch met veel witte bloedcellen (leukocyten) van verschillende (ook jonge) soorten, meestal bloedarmoede (te weinig rode cellen = anemie) en som teveel bloedplaatjes (trombocyten).

Beenmerg

In het beenmerg worden bij CML heel veel, vooral witte bloedcellen in alle stadia van ontwikkeling gezien. De cellen die bloedplaatjes maken (hele grote cellen = megakaryocyt) zijn vaak opvallend groot en gek van vorm. De rode bloedcellen komen regelmatig in de verdrukking en zijn dus minder dan normaal aanwezig.

Risicoscores

Als de diagnose CML is gesteld, kan berekend worden wat de prognose (het gemiddelde beloop) van de ziekte is. Hiervoor gebruiken we risicoscores. Het risico op een gunstig of minder gunstig beloop hangt af van verschillende factoren (leeftijd, grootte van de milt en bloedceltgetallen). De meest gebruikte risicoscore is de ELTS-score.

Nieuwe score

Er worden steeds meer en nauwkeurigere scores ontwikkeld. Bijvoorbeeld ook om te voorspellen of een behandeling gaat aanslaan. Het is daarbij goed om te realiseren, dat deze scores een gemiddelde van een hele grote groep mensen weergeven en dus niet noodzakelijkerwijs iets zeggen over het persoonlijke beloop van een specifieke patiënt.

WHO en ICC classificatie

De diagnose CML, net als alle andere ziektes in de hematologie wordt gesteld op basis van bepaalde kenmerken, die vastgelegd zijn door de WHO (world health organisation) en/ of de ICC (international consensus classification). Deze organisaties beschrijven hoe je de diagnose stelt en wanneer de ziekte zich in welke fase bevindt.

Behandeling

Beloop zonder behandeling

Zonder behandeling is CML een dodelijke ziekte. De levensverwachting is dan gemiddeld genomen afhankelijk van de fase waarin de ziekte zich bevindt.

Type behandelingen

Sinds 2001 is CML met doelgerichte middelen te behandelen. Deze medicijnen worden TKI’s (tyrosine kinase inhibitoren/ remmers) genoemd. Imatinib is als eerste TKI ontdekt, daarom noemen we dit een TKI van de eerste generatie. Nadien kwamen 3 middelen ongeveer tegelijk met een vergelijkbare werking op de markt (2e generatie). Nadien kwamen twee nog sterkere middelen, die net een beetje anders werken.

BCR::ABL eiwit

Functioneren

Een normaal ABL-eiwit kan in- en uitgevouwen zijn. Als het ingevouwen is, dan is het inactief. Uitgevouwen is het actief. Door de fout van de celdeling waardoor het Philadelphia chromosoom ontstaat verliest het ABL-eiwit zijn uitknop (oranje gezigzagde uiteinde) die voor het samenvouwen (en dus inactiveren) van het eiwit zorgt. Bij een uitgevouwen eiwit komt een opening (driehoekje) aan het oppervalk waar het delingssignaal (groen driehoekje) actief kan worden.

Werking TKI

Bij een ziek BCR-ABL eiwit, dat niet meer natuurlijk in de inactieve, ingevouwen vorm terug kan, gaat de TKI op het plekje van het delingssignaal (eerder groene driehoek = ATP) zitten. Hierdoor wordt het eiwit inactief (ondanks dat het uitgevouwen is).

Respons

Respons criteria

Door de behandeling neemt het aantal zieke cellen en dus de hoeveelheid BCR::ABL-signaal af. Hoe minder ziekte, hoe beter het resultaat. In de medische benaming wordt resultaat, respons genoemd. Een diepe respons betekent weinig ziekte. De respons wordt in een percentage (volgens een internationale schaal) uitgedrukt. Aan dit percentage is een benaming uitgedrukt in “moleculaire remissie” met een getal gekoppeld.

Respons mijlpalen

In de loop van de behandeling is het doel om steeds minder zieke cellen te hebben; een steeds dieper respons te behalen. Bij drie maanden, zes maanden en twaalf maanden wordt gekeken hoe diep de respons is. We onderscheiden een optimale respons (groen), een suboptimale respons (geel) en therapiefalen (rood). Dit noemen wij respons mijlpalen.

Suboptimale respons

Als iemand geen optimale respons heeft wordt gekeken hoe dat komt. Soms vergeten mensen wel eens hun tabletten in te nemen of gebruiken ze deze niet volgens voorschrift. Bij sommige patiënten is de standaarddosering niet voldoende (bij voorbeeld door wisselwerking met andere medicijnen of een versnelde afbraak van het middel). Ook komt het voor dat de ziekte “resistent” kan worden voor bepaalde geneesmiddelen. In een speciale tabel kan dan opgezocht worden welk middel dan nog wel werkzaam is.

Resistentie ontwikkeling

Er zijn heel veel redenen waarom een geneesmiddel niet het gewenste effect heeft. Soms wordt het te snel afgebroken of te weinig opgenomen. Er kunnen afwijkingen (mutaties) in de zieke cellen ontstaan die maken dat de cel ongevoelig (resistent) wordt voor een bepaald middel en zo zijn er nog meer redenen waarom een middel soms niet zo werkt als verwacht.

Behandellijnen

1^e Lijn behandeling

Als de ziekte wordt vastgesteld zijn er twee manieren waarop naar de behandeling gekeken kan worden. Men start met het 1^e generatie-middel (imatinib) of men laat de keuze voor het middel afhangen van het risicoprofiel van de ziekte. Het is verstandig om deze beslissing samen met de behandelend arts te nemen.

1^e Keuze behandeling

Voor beide benaderingen zijn goede argumenten te benoemen. Iedere keuze heeft voor- en nadelen. De afweging wordt bij voorkeus zo veel mogelijk op/ met de patiënt afgestemd.

1^e Generatie TKI

Imatinib is het enige middel van de 1^e generatie. Dit middel is dus het langst op de markt, waardoor we de bijwerkingen (ook op de lange termijn) heel goed kennen.

Respons diepte

In de grafiek is te zien hoeveel mensen in de tijd een bepaalde responsdiepte bereiken. Bijvoorbeeld hebben na 1 jaar ongeveer 45% van de mensen een MMR (rode lijn), 50% van de mensen die imatinib gebruiken hebben na 2,9 jaar een MR4 respons (zwarte lijn) en na 4,7 jaar een MR4,5 respons (groene lijn). De meeste mensen hebben dus in de loop van de tijd een steeds dieper wordende respons.

Respons percentages

Ook voor de andere middelen geldt, dat de respons-diepte in de tijd toeneemt. De middelen van de 2^e generatie zorgen bij de meeste mensen sneller voor een diepere respons.

2^e Generatie TKI’s

In Nederland zijn drie middelen van de 2^e generatie TKI’s verkrijgbaar.

TKI’s bijwerkingen

Ieder middel heeft bijwerkingen. Sommige bijwerkingen komen bij alle middelen voor (rode veld in het midden), andere bijwerkingen verschillen per middel.

TKI’s intolerantie

Afhankelijk van de bijwerkingen van een middel en mogelijk bijkomende (andere) ziekten van de patiënt kan het verstandig (groen) of onverstandig (rood) zijn om bepaalde middelen voor te schrijven. Het kan dus zijn dat een en hetzelfde middel voor de ene patiënt een uitstekende keuze is en voor een andere patiënt buitengewoon ongunstig blijkt te zijn.

3^e Generatie TKI

Ponatinib is het enige middel van de 3^e generatie. Het mag pas voorgeschreven worden als twee andere middelen niet het gewenste effect hebben bereikt of als de ziekte resistent is voor andere middelen (bijvoorbeeld door een mutatie).

Werking STAMP

Asciminib werkt iets anders dan de voorgaande middelen. Het blokkeert niet het (groene) driehoekje, maar past in de opening waar het ontbrekende uiteinde van het ABL-stukje (oranje gezigzagde uiteinde) normaal inschuift. Doordat asciminib in deze opening past kan het ABL-eiwit weer in elkaar vouwen de inactieve vorm aannemen.

STAMP inhibitor

Om asciminib te mogen voorschrijven moeten minimaal twee andere middelen geprobeerd zijn.

Stamceltransplantatie

Allogene SCT

Als de beschikbare doelgerichte medicijnen niet voldoende werken of als de ziekte in een blastencrise (soort acute leukemie) gediagnosticeerd is, dan wordt bij patiënten die fit genoeg zijn een stamceltransplantatie van een vreemde donor (allogeen) overwogen/ toegepast. Voor uitleg over een allogene stamcelttransplantatie zie elders op onze website.

Allogene SCT overleving

Een stamceltransplantatie van een vreemde donor kan de ziekte genezen, maar kan ook ernstige bijwerkingen en soms overlijden tot gevolg hebben. De kans van slagen van een dergelijke transplantatie is van veel verschillende factoren afhankelijk. Als deze behandeling wordt voorgesteld is het goed om alle voor- en nadelen met de behandelend arts te bespreken.

Zwangerschap

CML en zwangerschap mannen

Omdat de CML ook bij jonge mensen voorkomt kan het zijn, dat een zwangerschapswens bestaat. Bij mannen is het gebruik van een TKI meestal geen rede om een zwangerschap af te raden. De kans op een aangeboren afwijking is bijna net zo klein als bij de gemiddelde bevolking. Hierbij moet wel worden opgemerkt, dat de meeste gegevens verkregen zijn bij het gebruik van imatinib en dat het zo lijkt te zijn, dat de uitkomsten bij het gebruik van ponatinib minder gunstig zijn. Bespreek een eventuele zwangerschapswens indien mogelijk altijd eerst met de behandelend arts om het risico op een kind met een aangeboren afwijking zo klein mogelijk te houden.

CML en zwangerschap vrouwen

Bij vrouwen met CML die behandeld worden is het belangrijk om een eventuele zwangerschapswens van tevoren met de behandelend arts te bespreken. De kans op een kind met een aangeboren afwijking is groter bij gebruik van TKI’s. Met de tot op heden beschikbare gegevens kan in overleg met de behandelend arts bij de overgrote meerderheid van de vrouwen met CML een oplossing op maat gevonden worden waarbij de kans op aangeboren afwijkingen beperkt blijft.

Afhankelijk van de fase van de ziekte en de behandeling wordt een individueel plan gemaakt om een zwangerschap zo ongecompliceerd mogelijk te laten verlopen – zowel voor de moeder als ook voor het (ongeboren) kind.

Stoppoging

Voor sommige patiënten is het mogelijk om met de behandeling tegen de CML te stoppen. Uit wetenschappelijk onderzoek is gebleken, dat de kans op een succesvolle stoppoging (dat wil zeggen langdurig of nooit meer geneesmiddelen tegen CML hoeven te gebruiken) het grootst is als aan een aantal voorwaarden wordt voldaan. Er zijn 6 aanbevelingen/ voorwaarden die uit dit onderzoek naar voren zijn gekomen (zie dia). Het Europese Leukemie Netwerk (ELN) is iets minder streng geformuleerd dan de voorzichtige Nederlandse aanbeveling.

1^e Stoppoging follow-up

Als iemand met de behandeling stopt is het belangrijk om regelmatig te controleren of de ziekte wegblijft. Omdat de kans op een recidief (het terugkomen) van de CML in de eerste 6 maanden het grootst is wordt geadviseerd in die periode om de 4 weken te controleren of het BCR:ABL signaal onder de drempel van een majeure moleculaire remissie (MMR = 0,1%) blijft. Als de behandeling in de eerste 6 maanden niet hervat hoeft te worden kan het controle interval verlengt worden. Komt de ziekte terug kan weer met de laatste gebruikte behandeling begonnen worden.

Kans op succes na staken

Als voor het staken van de behandeling aan alle voorwaarden wordt voldaan is de kans op een succesvolle stoppoging gemiddeld net iets lager dan 50%.

Voorspellen van succes na staken

Een aantal factoren maken vergroten de kans op een succesvolle stoppoging. Simpel gezegd geldt: Hoe langer (behandeld), hoe dieper (de respons), hoe beter (de kans dat het lukt om blijvend/ langdurig te stoppen).

Ondertussen weten we, dat sommige mensen na het falen van een eerste stoppoging een tweede stoppoging kunnen wagen. Hier wordt nog onderzoek naar gedaan.