Whatsapp
Acute promyelocyten leukemie (APL) verdient extra aandacht, gezien de karakteristieke klinische presentatie (met stollingscomplicaties, zowel trombose als ook bloedingen, als DIS) en een uitzonderlijke therapiegevoeligheid voor transretinoïden (all-transretinoïnezuur = ATRA) en arseentrioxide (ATO).
Bij de geringste verdenking op een APL (op basis van morfologie: blasten met “takkenbossen” (cave variant: agranulair of fijne, stofachtige rode granula, sterk gelobde kern); kliniek met bloedingen en of DIS) dient zonder enig uitstel ATRA (45 mg/m2 per dag verdeeld over 2 giften) gegeven te worden en dient de patiënt te worden overgeplaatst naar een APL-behandelcentrum.
Diagnostiek
Bij de diagnose APL is er naast de standaard diagnostiek voor AML speciale aandacht nodig voor:
- Stollingsafwijkingen (symptomatische trombose 5%, (fatale) bloedingen 5-10%);
- Er dient géén profylactische antistolling of tranexaminezuur gegeven te worden;
- Streefwaarden eerste 10 dagen Hb > 5,5 mmol/L en T > 30×109/L (NB: bij hoog risico op bloeding (i.e. > 70 jaar; leukocyten > 10×109/L; kreat > 140 umol/L) dan T > 50×109/L);
- Fibrinogeen correctie middels van fibrinogeen concentraat (doel boven de 1-1.5 g/L);
- Geen centraal veneuze lijn plaatsen en/ of aferese;
- Pseudotumor cerebri = verhoogde intracerebrale liquordruk door ATRA (behandeling: tijdelijk staken ATRA, start dexamethason 2 dd 5 mg)
Risicoclassificatie
APL wordt onderverdeeld in drie groepen (Sanz score):
- Laag risico: WBC ≤ 10×109/L en trombocyten > 40×109/L
- Intermediair risico: WBC ≤ 10×109/L en trombocyten ≤ 40×109/L
- Hoog risico: WBC > 10×109/L
De behandeling is afhankelijk van deze risico-indeling.
Genetische varianten van APL
Over het algemeen zijn patiënten met alternatieve (RARA) fusiegenen ATRA-gevoelig en dienen zij te worden behandeld met standaard ATRA-gebaseerd therapie. Patiënten met varianten waarvan bekend is dat deze resistent zijn tegen ATRA moeten worden behandeld met standaard AML-inductietherapie. Zie tabel hieronder.
| RARA fusie gen | ATRA gevoeligheid |
| NuMA::RARA t(11;17) | + |
| NPM1::RARA t(5;17) | + |
| FIP1L1::RARA t(4;17) | + |
| STAT5b::RARA (interstitiële chromosoom 17 deletie) | – |
| PLZF::RARA t(11;17) | – |
Behandeling
Eerste lijn behandeling
* ATO wordt op dit moment niet vergoed voor hoog risico APL, een add-on aanvraag is ingediend
Laag en intermediair risico APL
Patiënten met een laag of intermediair risico worden volgens het APL0406 schema behandeld.
Inductie schema
| Middel | Dosering | Dagen |
| ATO (arseentrioxide) | 0,15 mg/kg | Dag 1 t/m 28
of telkens met een week verlengt tot aan CR (max 60 dagen) |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag* | Dag 1 t/m 28
of telkens met een week verlengt tot aan CR (max 60 dagen) |
* indien < 25 jaar ATRA 25 mg/m2 verdeeld over 2 giften i.p.v. 45 mg/m2
Ter voorkoming van het APL-differentiatie-syndroom moeten prednisolon of dexamethason worden gegeven (prednisolon 0.5mg/kg gedurende 21 dagen of dexamethason 5mg 2dd gedurende 14 dagen)
NB: bij leukocytose hydrea toevoegen aan het inductie schema
- 10-50 x 109/L hydroxycarbamide 2000 mg per dag (verdeeld over 2 of 4 doses)
- >50 x 109/L hydroxycarbamide 4 dd 1000 mg .
- Als leukocyten <10 X109/L mag de hydroxycarbamide wordt gestaakt.
De inductiebehandeling met ATO en ATRA wordt gecontinueerd tot aan het behalen van een complete morfologische remissie (CR: < 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten), maar minimaal 28 dagen. Indien nog geen CR is bereikt wordt de behandeling telkens met een week verlengd tot maximaal 60 dagen. Bij het behalen van een CR worden beide middelen gestaakt en wordt de remissie bevestigd na hematologisch herstel (neutrofielen > 1×109/L en trombocyten > 100×109/L).
Consolidatiebehandeling
Na het behalen van een complete remissie en herstel van het bloedbeeld begint de consolidatiebehandeling.
Consolidatie schema (4 cycli: totaal 4 blokken ATO en 7 blokken ATRA; zie overzicht)
| Middel | Dosering | Dagen |
| ATO (arseentrioxide) | 0,15 mg/kg | Dag 1 t/m 5
Gedurende 4 weken Gevolgd door 4 weken rust |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag* | Dag 1 t/m 14
Gedurende 2 weken Gevolgd door 2 weken rust |
(laatste cyclus 1 blok ATRA ipv 2)
* indien < 25 jaar ATRA 25 mg/m2 verdeeld over 2 giften i.p.v. 45 mg/m2
Overzicht Inductie en consolidaties schema voor laag/int risico APL:
Met behulp van de Excel-tabel onder deze link kan makkelijk een individueel doseringsschema met data worden gemaakt.
Hoog risico APL
Patiënten met een hoog risico APL worden volgens de hoog-risicoarm van de HOVON 79 studie behandeld. Echter is recent gebleken dat de behandeling met ATO en ATRA ook bij patiënten met een hoog risico APL tot een significant betere “event-free survival” leidt. Op basis van deze data wordt, zodra vergoeding voor dit schema goed gekeurd is, de experimentele arm van de HOVON138 de standaardbehandeling voor patiënten met een hoog risico APL .
Behandeling volgens de hoog risico arm van HOVON 79:
Inductie schema:
| Middel | Dosering | Dagen |
| Idarubicine | 12 mg/ m2 | Dag 2, 4, 6 en 8 * |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Dag 1 t/m 28
of telkens met een week verlengt tot aan CR |
* patiënten > 70 jaar: dag 8 laten vervallen
Bij een leukocytose (>10 x109/L) tijdens de behandeling wordt hydroxycarbamide toegevoegd (leukocyten: 10-50 x109/L dan 4 dd 500 mg; leukocyten >50 x109/L dan 4 dd 1000 mg) totdat de leukocyten weer < 10 x 109/L zijn.
Consolidatie cyclus 1 schema
| Middel | Dosering | Dagen |
| Idarubicine | 5 mg/ m2 | Dag 1 t/m 4 |
| Cytarabine | 1000 mg/ m2 | Dag 1 t/m 4 |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Dag 1 t/m 15 |
Consolidatie cyclus 2 schema
| Middel | Dosering | Dagen |
| Mitoxantrone | 10 mg/ m2 | Dag 1 t/m 5 |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Dag 1 t/m 15 |
Consolidatie cyclus 3 schema
| Middel | Dosering | Dagen |
| Idarubicine | 12 mg/ m2 | Dag 1 |
| Cytarabine | 3 dd 150 mg/ m2 sc | Dag 1 t/m 4 |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Dag 1 t/m 15 |
Indien na de volledige consolidatiebehandeling geen complete moleculaire remissie is bereikt, dan moet een tweedelijnstherapie gestart worden.
Onderhoudsbehandeling schema: (2 jaar), indien in CR
| Middel | Dosering | Dagen |
| 6-Mercaptopurine | 1 dd 50 mg/ m2 ** | Dag 1 t/m 28 * |
| MTX | 15 mg/ m2 ** | Dag 1 * |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Elke 3 maanden
Dag 1 t/m 15 |
* alle 3 maanden voor 15 dagen onderbreken tijdens ATRA
** dosisreducties neutropenie 1-1.5×109/L dosis halveren, neutropenie < 0,5×109/L stop onderhoud tijdelijk, zo nodig dosisreductie MTX bij lever-/ nierfunctiestoornissen conform farmacotherapeutisch kompas
Behandeling volgens de hoog risico arm van HOVON 138:
Inductie schema
| Middel | Dosering | Dagen |
| ATO (arseentrioxide) | 0,15 mg/kg | Dag 5 t/m 28
of telkens verlengt tot aan CR, maximaal tot 60 dagen na start Idarubicine |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Dag 1 t/m 28
of telkens met een week verlengt tot aan CR |
| Idarubicine | 12mg/m2 | Dag 1, 3 (dag 2 in plaats van dag 3 is ook toegestaan) |
Na het behalen van een complete remissie en herstel van het bloedbeeld begint de consolidatiebehandeling.
Consolidatie schema (4 cycli: totaal 4 blokken ATO en 7 blokken ATRA; zie overzicht hierboven)
| Middel | Dosering | Dagen |
| ATO (arseentrioxide) | 0,15 mg/kg | Dag 1 t/m 5
Gedurende 4 weken Gevolgd door 4 weken rust |
| ATRA (all-transretinoïnezuur) | 45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag | Dag 1 t/m 14
Gedurende 2 weken Gevolgd door 2 weken rust |
(laatste cyclus 1 blok ATRA ipv 2)
* indien < 25 jaar ATRA 25 mg/m2 verdeeld over 2 giften i.p.v. 45 mg/m2
Schema overzicht voor patiënten kan gemaakt worden via deze link (link naar excel file)
Recidief APL
Patiënten die eerder met ATRA en chemotherapie zijn behandeld worden gereïnduceerd middels ATO.
Bij een recidief na ATO/ ATRA wordt in principe gereïnduceerdmet ATRA en chemotherapie.
De consolidatie na reïnductie is afhankelijk van de kwantitatieve PCR uitslag voor t(15;17) (PML::RARA):
- Negatief: autologe stamceltransplantatie na conditionering met busulfan en cyclofosfamide (indien patiënt geschikt)
- Positief: allogene stamceltransplantatie (indien patiënt geschikt).
NB: Patiënten met een recidief APL hebben een grotere kans (5-10%) op CNS-betrokkenheid. Daarom wordt geadviseerd om na normalisatie van de stollingsstatus en de leukocytendifferentiatie, afhankelijk van aantoonbare liquorbetrokkenheid, profylactisch of therapeutisch cytarabine intrathecaal toe te dienen (volgens standaardschema).
Aandachtspunten bij de behandeling van APL
Het APL-differentiatiesyndroom (A-DS):
Het A-DS is een potentieel fatale complicatie van de inductiebehandeling (of in zeldzame gevallen ook later) van een APL.
Het A-DS wordt als ernstig beschouwd indien > 4 van de volgende kenmerken aanwezig is:
- (Onverklaarde) koorts
- Kortademigheid
- Pleura en/of pericardvocht
- Longinfiltraten
- Nierfalen
- Hypotensie
- Onverklaarde gewichtstoename (>5 kg)
Patiënten met 2 of 3 van deze kenmerken worden geclassificeerd als matig ernstige A-DS.
Behandeling ter voorkoming van het A-DS:
- leukocytose >5×109/L: dexamethason (2 dd 5 mg; dag 1-15) of alternatief prednisolon (0.5 mg/kg gedurende 3 weken) EN
- leukocytose > 10×109/L hydroxycarbamide toevoegen (zie boven)
Behandeling van A-DS:
- dexamethason 2 dd 10 mg.
- ATRA en/of ATO i.p. continueren, tenzij ernstige klachten optreden of als de patiënt al twee weken is behandeld met ATRA en/of ATO.
- Bij herstel van klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan de ATRA/ATO, indien aan de orde, weer worden hervat (start met 50% dosisreductie, in een week op te bouwen tot de 100%-dosering).
ATO geïnduceerd QTc verlenging
ATO kan QTc tijd verlenging veroorzaken. De QTc-tijd wordt berekend volgens de Fridericia formule (QTc=QT/(RR interval)1/3.
Aandacht voor normale elektrolyten is hierbij ook van belang (Kalium ≥4, magnesium, calcium binnen de normale warden houden).
- ECG minimaal 1 keer per week enin geval van tekenen van QT-verlenging 2-3 keer per week.
- Bij een QTc-tijd > 500ms (conform HOVON138 studie) toediening van ATO en andere medicatie met invloed op QTc-tijd onderbreken en elektrolyten waar nodig
- Bij normalisatie van de QTc-tijd ATO hervatten met een dosering van 0,075 mg/kg (50%). Als in de eerste week geen verdere verlenging optreedt kan de ATO stapsgewijs wekelijks verder worden opgehoogd naar 0,11 mg/kg en uiteindelijk naar de volledige dosering.
Pseudotumor cerebri
Verhoogde intracerebrale liquordruk door ATRA (behandeling: tijdelijk staken ATRA, start dexamethason 2 dd 5 mg)
Hepatotoxiciteit
Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ASAT en/of AF > 5xULN) ATRA en/of ATO tijdelijk staken. Met een dosering van 50% hervatten als de leverwaarden gedaald zijn naar < 4xULN. Als dit gedurende een week goed gaat ATRA en/of ATO op 100% doseren. Bij terugkeer van hepatotoxiciteit beide middelen blijvend staken.
Respons beoordeling
PML/RARA
- Bij APL is het behalen van MRD-negativiteit aan het einde van de consolidatie het belangrijkst eindpunt.
- Een verandering in MRD-status van onmeetbaar naar meetbaar (en bevestigd door een tweede meting) moet beschouwd worden als recidief
- Bij laag en intermediair risico ziekte is het meten van MRD na behandeling niet kosten effectief gebleken. Bij hoog risico ziekte is het advies elke 3 maanden MRD te meten gedurende 2 jaar.
Bijzondere omstandigheden
Bij een (vermoeden op) APL wordt altijd (onafhankelijk van het aantal leukocyten) meteen met ATRA gestart.
LP:
Bij een APL kan intrathecale behandeling overwogen worden indien initieel sprake was van een intracerebrale bloeding. Bij een recidief is de kans op CZS-betrokkenheid tussen de 5-10%. Men dient zich te realiseren dat ATO in de liquor slechts een spiegel van 15% van de bloedspiegel bereikt. Door ATO te combineren met mannitol-infusies kan de CZS-penetrantie van ATO sterk worden verbeterd.