Whatsapp
Diagnose
Chronische lymfatische leukemie (CLL)
De diagnose chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt vermoed op basis van een lymfocytose van > 5 × 10⁹/l, waarbij de lymfocyten een typische kernstructuur vertonen (het zogenaamde grumelée-patroon) en kapotgestreken lymfocyten zichtbaar zijn (Gumprechtse schollen). Vooral in gevorderde stadia kunnen ook lymfadenopathie en splenomegalie optreden.
De diagnose wordt bevestigd met behulp van flowcytometrie van het bloed, waarbij > 5 × 10⁹/l monoclonale B-cellen met een specifiek fenotype worden aangetoond (o.a. CD19-positief, CD5-positief en CD23-positief).
Matutes score: typisch zijn B-cellen met fenotype CD19+CD5+CD23+ en zwakke expressie van CD20 en zware en lichte Ig-ketens (5 punten). Bij ‘atypische CLL’ wijkt het fenotype af, bijvoorbeeld sterkere expressie van Ig, sterke expressie van CD20. CD38-positiviteit in >20% der cellen is prognostisch ongunstig.
Op basis van onder andere cytogenetisch en moleculair onderzoek, evenals de IGHV-mutatiestatus, kunnen grofweg twee subgroepen worden onderscheiden:
één met een indolent beloop (mediane overleving > 15 jaar) en één met een ongunstige prognose (mediane overleving circa 6 jaar).
Small lymphocytic lymphoma (SLL)
De diagnose kleincellig lymfocytair lymfoom (small lymphocytic lymphoma, SLL) kan worden gesteld bij lymfadenopathie en/of splenomegalie in combinatie met < 5 × 10⁹/l monoklonale B-cellen in het perifere bloed met een passend immunofenotype.
Voor het stellen van de diagnose SLL is pathologische bevestiging vereist.
Monoclonale B-cellymfocytose (MBL)
Wanneer het aantal monoclonale CD5⁺ B-cellen < 5 × 10⁹/l bedraagt, zónder lymfadenopathie, organomegalie, cytopenie of ziektegerelateerde symptomen, is er sprake van monoclonale B-cellymfocytose (MBL). Dit wordt beschouwd als een mogelijke voorloper van CLL, met een progressierisico van ongeveer 1% per jaar naar CLL met behandelindicatie. Voor deze groep is specialistische follow-up niet noodzakelijk.
Evolutie van CLL
- Prolymfocytaire transformatie (CLL/PL)
Indien er > 10% prolymfocyten in het bloed aanwezig zijn. - Transformatie naar grootcellig lymfoom (Richterse transformatie, RS)
Ongeveer 90% van de RS-gevallen betreft een transformatie naar een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), wat suggestief is voor genomische instabiliteit. Bloed en beenmerg vertonen vaak nog een CLL-beeld, terwijl in lymfeklieren (bijvoorbeeld in het mediastinum of abdomen) een grootcellig lymfoom ontstaat.
In circa 80% van de DLBCL-RS-gevallen is er een klonale relatie met de oorspronkelijke CLL. Klonaal gerelateerde gevallen hebben een mediane overleving (mOS) van ongeveer 12 maanden; niet-klonaal gerelateerde gevallen hebben een mOS van circa 65 maanden. Immunofenotypisch verliezen DLBCL-RS vaak de expressie van CD5 en CD23. - Transformatie naar een Hodgkin-achtig lymfoom
Ongeveer 10% van de RS-gevallen betreft een Hodgkin-like transformatie. Deze worden behandeld volgens het Hodgkin-lymfoomprotocol (HL).
Onderzoek bij diagnose
- Anamnese WHO performance-score, B-symptomen, infecties, medicatie, cardiovasculaire voorgeschiedenis
- Lichamelijk onderzoek Aandacht voor hepatosplenomegalie en het vastleggen van de grootte van lymfeklieren
- Laboratoriumonderzoek
- Bloedbeeld, leukocyten differentiatie
- Immuunfenotypering middels flowcytometrie van perifeer bloed
- Nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, directe antiglobuline-test, beta2-microglobuline
- Serologie: hepatitis B, C, HIV
- Cytogenetisch, moleculair onderzoek, IGHV mutatiestatus: alleen bij behandelindicatie
- Cytogenetica (FISH of Comparative genomic hybridization (CGH)-array): ten minste 17p-deletie met cut-off van 10%
- Moleculair onderzoek: TP53-mutatie (mutatie aangetoond met Sanger sequencing of > 10% mutatie bij next generation sequencing)
- IGHV-mutatiestatus: cut-off 2%
- Beenmergonderzoek indien twijfel oorzaak trombocytopenie of anemie
Vraagstelling: Verdringing of auto-immuun afbraak
- Beeldvorming
- CT hals/thorax/abdomen: Niet standaard, alleen op indicatie bijvoorbeeld bij verdenking hoge ziekteload (voor inschatten tumorlyse risico) of als lichamelijk onderzoek niet toereikend is.
- PET-CT: Overwegen bij verdenking Richterse Transformatie
- Prognostische score
- CLL: Volgens CLL-IPI score. Deze score heeft vooralsnog geen invloed op therapiekeuze, derhalve niet noodzakelijk om te bepalen buiten studieverband.
- SLL: Gelijk aan lymfoom volgens Ann-Arbor criteria.
Stadiëring
Voor stadiëring is van belang:
– Stadiëring volgens Rai/Binet (tabel 1)
– Vaststellen van actieve ziekte (tabel 2)
– Vaststellen van behandelindicatie (tabel 3)
Tabel 1: Gereviseerde stadiëring volgens Rai en Binet
| Stadium | Definitie |
|---|---|
| Rai | |
| Laag risico | |
| Rai 0 | Lymfocytose > 5 × 109/l |
| Intermediair risico | |
| Rai I | Lymfocytose en lymfadenopathie |
| Rai II | Lymfocytose en hepato-/splenomegalie met/zonder lymfadenopathie |
| Hoog risico | |
| Rai III | Lymfocytose en Hb < 6.9 mmol/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie |
| Rai IV | Lymfocytose en trombocytopenie < 100 × 109/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie |
| Binet | |
| Binet A Binet B Binet C |
Hb ≥ 6,2 mmol/l, trombocyten ≥ 100 × 109/l, < 3 lymfeklierstations Hb ≥ 6,2 mmol/l, trombocyten ≥ 100 × 109/l, ≥ 3 lymfeklierstations Hb < 6,2 mmol/l, trombocyten < 100 × 109/l* |
* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door auto-antistoffen
Tabel 2: Criteria voor actieve ziekte
Minstens 1 van de volgende criteria dient aanwezig te zijn:
| 1. | Minstens 1 van de volgende ziekte gerelateerde symptomen:
a. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden |
| 2. | Toenemend beenmerg falen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie |
| 3. | Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op 1e of 2e lijnsbehandeling |
| 4. | Massale (>6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie |
| 5. | Massale klieren of pakketten (>10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie |
| 6. | Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden |
Tabel 3: Indicaties voor start behandeling
| Behandeling Rai 0 of Binet A | Nee |
| Behandeling Rai I/II of Binet B | Mogelijk (indien actieve ziekte; zie tabel 2) |
| Behandeling Rai III/IV of Binet C | Ja |
Prognose
Prognostische factoren zijn afhankelijk van type behandeling: CLL cellen met 17p deletie, TP53 mutatie of ongemuteerde IGHV status (> 2%) en/of complexe karyotype, zijn genetisch instabieler en daarmee (on)gevoelig voor chemo-immunotherapie.
Tabel 4: CLL-IPI risicoscore (*)
| Variabele | Punten |
|---|---|
| TP53-mutatie en/of 17p deletie | 4 |
| IGHV ongemuteerde status | 2 |
| Beta2-microglobuline > 3,5 mg/l | 2 |
| Binet stadium B/C of Rai stadium I-IV | 1 |
| Leeftijd > 65 jaar | 1 |
| Prognostische score | 5-jrs OS, % |
| Laag, 0-1 | 93,2 |
| Intermediair, 2-3 | 79,4 |
| Hoog, 4-6 | 63,6 |
| Zeer hoog, 7-10 | 23,3 |
* Aangezien de CLL-IPI score vooralsnog geen invloed heeft op therapiekeuze, is het niet noodzakelijk deze buiten studieverband te bepalen.
Behandeling
Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld
Binnen studieverband
Eerstelijnsbehandeling: Geen lopende studie.
Tweede of latere lijn:
HOVON 159: A prospective, multicenter, phase-II trial of venetoclax plus acalabrutinib in patients who have relapsed after first line venetoclax + anti-CD20 mAb treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL or SLL) x 26 cycli.
HOVON 165: Epcoritamab in combinatie met venetoclax x 24 cycli: geopened.
BGB-16673-304 studie: Deze studie vergelijkt de BTK-eiwitdegrader met pirtobrutinib na behandeling met een standaard BTK-remmer. Verwachte opening: Q4 2025.
Buiten studieverband
Bij de keuze tussen de verschillende behandelmodaliteiten dienen onderstaande aspecten overwogen te worden:
- Behandelduur: 6 maanden (chemo-immunotherapie), 24 maanden (Ven-O), tot aan progressie (ibrutinib, acalabrutinib, zanabrutinib).
- Comorbiditeit en bijwerkingen (bloedingsrisico, cardiovasculaire comorbiditeit bij ibrutinib/acalabrutinib/zanabrutinib) vs. verminderde nierfunctie bij venetoclax-obinutuzumab).
- Therapietrouw (oraal of i.v.).
- Behandelzwaarte.
- Respons en bijwerkingen van eerdere therapie
- Lange-termijn complicaties (tAML/MDS na FCR, cardiale en hemostase effecten na ibrutinib, acalabrutinib en zanubrutinib, onbekendheid lange-termijn complicaties na venetoclax/BTK-remmers).
- Voorkeur van patiënt.
Eerstelijnstherapie
Tweedelijnstherapie buiten studieverband
Recidief/progressie na chemo-immunotherapie met behandelindicatie
Laat recidief is: > 6 jaar na FCR, > 4 jaar na Bendamustine-rituximab, > 2 jaar na chloorambucil-bevattende therapie
Symptomatische lymfadenopathie en/of splenomegalie bij patiënt met contra-indicatie voor systemische therapie:
Radiotherapie 2×2 Gy
Indicaties voor allogene stamceltransplantatie
Kuurschema’s
| FCR, streef 6 cycli | Fludarabine 40 mg/m2 per os dag 1-3, à 4 weken óf Fludarabine 25 mg/m2 i.v. dag 1-3, à 4 weken |
| Cyclofosfamide 250 mg/m2 per os dag 1-3, à 4 weken | |
| Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken | |
| Bendamustine-Rituximab (BR90), streef 6 cycli, 1e lijn | Bendamustine 90 mg/m2 i.v. dag 1-2, à 4 weken |
| Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken | |
| Bendamustine-Rituximab (BR70), streef 4-6 cycli, 2e lijn | Bendamustin 70 mg/m2 i.v. dag 1-2, à 4 weken |
| Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken | |
| Chloorambucil voorkeursschema, streef 6 cycli | Chloorambucil 10 mg/m2 per os dag 1-7, à 4 weken |
| Chloorambucil alternatieve schema’s | Chloorambucil 0,1-0,15 mg/kg/d per os continu, tot maximale respons, maximaal 1 jaar Chloorambucil 10 mg per os dag 1-14, à 4 weken Chloorambucil 0,4 mg/kg per os dag 1-14, à 4 weken Chloorambucil 20 mg dag per os, dag 1-5, à 4 weken Chloorambucil 0,5 mg/kg per os, dag 1 en 15, à 4 weken |
| Anti-CD20 (in combinatie met chloorambucil), streef 6 cycli | Obinutuzumab, cyclus 1 eerste infusie 100 mg + 900 mg dag 1, 2, daarna 1000 mg dag 8 en 15, cyclus 2-6 1000 mg à 4 weken |
| Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken | |
| Ibrutinib | 1 × daags 420 mg per os, continu tot aan progressie (advies: 1e 6 maanden 3 × 140 mg, bij stabiel ingesteld 1 × 420 mg) |
| Acalabrutinib | 2 × daags 100 mg per os, continu tot aan progressie |
| Venetoclax – Obinutuzumab (12 cycli) | Obinutuzumab, cyclus 1 eerste infusie 100 mg + 900 mg dag 1, 2, daarna 1000 mg dag 8 en 15, cyclus 2-6 1000 mg à 4 weken |
| Venetoclax 20 mg 1 × daags (cyclus 1, dag 22-28) Venetoclax 50 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 1-7) Venetoclax 100 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 8-14) Venetoclax 200 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 15-21) Venetoclax 400 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 22-28) Venetoclax 400 mg 1 × daags (cyclus 3-12, dag 1-28) |
|
| Venetoclax – Rituximab (24 cycli) | Rituximab (dus pas starten na 5 weken dosis opbouw van venetoclax): eerste infusie 375 mg/m2 (cyclus 1), daarna 500 mg/m2 (in cyclus 2-6) dag 1, à 4 weken |
| Venetoclax 20 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 1-7) Venetoclax 50 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 8-14) Venetoclax 100 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 15-21) Venetoclax 200 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 22-28) Venetoclax 400 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 28-35) Venetoclax 400 mg 1 × daags (cyclus 1-24, dag 1-28) |
|
| Venetoclax monotherapie (tot aan progressie) | Venetoclax 20 mg 1 × daags (dag 1-7) Venetoclax 50 mg 1 × daags (dag 8-14) Venetoclax 100 mg 1 × daags (dag 15-21) Venetoclax 200 mg 1 × daags (dag 22-28) Venetoclax 400 mg 1 × daags (vanaf dag 29 tot aan progressie) |
| Idelalisib continu, Rituximab (max. 8 keer) | 2 × daags 150 mg per os, continu tot aan progressie |
| Rituximab week 1: 375 mg/m2 dag 1, week 3, 5, 7, 9, 13, 17, 21: 500 mg/m2 dag 1 | |
| R-DHAP, 1-3 kuren, streef ten minste PR | Dexamethason 40 mg per os of i.v. dag 1-4, à 4 weken Cisplastin 100 mg/m2 i.v. dag 1 Cytarabine 2000 mg/m2 i.v. à 12 uur dag 2 |
| Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2, daarna 500 mg/m2 | |
| HD-methylprednisolon-rituximab (max. 3 keer) | HD-methylprednisolon 1 g/m2 i.v. dag 1-5, à 4 weken |
| Rituximab: 375 mg/m2, dag 1, 3, 5, 8, 17 en 22 (cyclus 1), dag 1, 7, 14, 21 (cyclus 2-3) |
Aanbevelingen bij complicaties
Venetoclax
Tumorlyse-preventie bij venetoclax
| TLS risicocategorie | grootste diameter van alle meetbare lymfeklieren | absolute lymphocyte count (ALC) | GFR | ||
|---|---|---|---|---|---|
| laag | < 5 cm | EN | < 25 × 109/l | EN | > 50 ml/min |
| intermediair | > 5 cm en < 10 cm | OF | ≥ 25 × 109/l | EN | > 50 ml/min |
| hoog | > 5 cm en < 10 cm | EN | ≥ 25 × 109/l | OF | 30-50 ml/min |
| > 10 cm | Irrelevant |
| TLS risicocategorie | Voorzorgsmaatregelen | Laboratoriumbepaling*** | |
| Hydratie | Anti-hyperuricemics | Setting en frequentie van laboratoriumbepalingen | |
| Laag | Oraal (1,5-2 l)* | Allopurinol** | Poliklinisch:
|
| Intermediair | Oraal (1,5-2 l)* en overweeg intraveneus op dagen van start venetoclax en bij 1e ophoging naar 50 mg venetoclax |
Allopurinol** | Poliklinisch:
|
| Hoog | Oraal (1,5-2 l)* en intraveneus (100-200 ml/hr) tot in ieder geval 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg |
Allopurinol** Rasburicase wordt aanbevolen indien urinezuur is verhoogd** |
Klinische opname bij start van 1e gift van 20 mg en 50 mg
|
* Gedurende de gehele ramp-up periode.
** Allopurinol moet niet worden gegeven op dagen van rasburicase.
*** De volgende laboratoriumbepalingen dienen bepaald te worden:
Vóór start van elke ophoging in dosering: hemoglobine, leukocyten, trombocyten, natrium, kalium, calcium, albumine, fosfaat, urinezuur, kreatinine en LDH.
6 tot 8 uur (én 24 uur) na elke 1e gift van opgehoogde dosering: kalium, calcium, fosfaat, urinezuur en creatinine.
BTK-remmers (BTKi, ibrutinib, acalabrutinib en zanubrutinib)
Verhoogd bloedingsrisico
- Een absolute contra-indicatie voor BTKi is het gebruik van vitamine-K-antagonist/DOAC met een trombocytenaggregatieremmer of dubbele trombocytenaggregatieremmers
- Switch bij voorkeur vitamine-K-antagonisten naar een DOAC
- Staak BTKi, 3-7 dagen, rondom invasieve ingrepen
- Staak BTKi bij een ernstige bloeding en dien trombocytentransfusie toe
- Indien BTKi gestopt dient te worden en er geen spoed is, dan dient afgbouwd te worden bij patiënten die recent gestart zijn (< 6 maanden na start), om flare-up van CLL te voorkomen
Atriumfibrilleren bij BTKi
- BTKi kan gecontinueerd worden bij atriumfibrilleren
- Gebruik bij voorkeur een bètablokker als anti-aritmica (gezien interactie van andere anti-aritmica en BTKi)
- Start bij voorkeur een DOAC als antistolling noodzakelijk is; weeg bloedings- en tromboserisico af.
Hypertensie bij BTKi
- Controleer bij elk polibezoek de bloeddruk en behandel zo nodig met een anti-hypertensiva. Calciumantagonisten blijken met name effectief te zijn in deze populatie.
Omgaan ten aanzien van CYP3A4-remmers en inductoren bij BTKi
- Absolute contra-indicatie voor sterke CYP3A4-remmers, zoals ketaconazol
- Relatieve contra-indicatie voor CYP3A4-remmers, zoals verapamil, diltiazem, amiodarone, voriconazol, itraconazol en P-glycoproteïne-substraten zoals digoxine.
- Overweeg dosisreductie van BTKi bij vermoedelijke toxiciteit.
Infecties bij BTKi
- Overweeg tijdens een ernstige infectie BTKi tijdelijk te staken (pas op voor flare-up bij recent starten van BTKi, zie hierboven)
Omgaan ten aanzien van protonpomp remmers bij BTKi
- De opname van acalabrutinib (niet de andere BTKi) wordt sterk verlaagd door PPI’s. Sterke voorkeur om PPI te staken. NB: de nieuwe formulering van acalabrutinib is niet gevoelig voor een slechtere opname bij PPI (deze is momenteel nog niet overal beschikbaar).
PI3Ki (Idelalisib)
Diarree en pneumonitis bij PI3Ki
- Staak PI3kI bij gr 1-2 diarree, die langer dan 3 dagen aanhoudt en bij gr 3-4 diarree.
- Staak PI3Ki zo nodig bij longklachten en hoge resolutie CT-afwijkingen niet passend bij lobaire pneumonie.
- Dien zo nodig corticosteroïden toe.
Transaminitis bij PI3Ki
- Monitor frequent ASAT en ALAT, met name in de 1e 3 maanden.
- Staak zo nodig PI3KI of dien corticosteroïden toe.
Algemeen
Infectiepreventie
- PCP profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg, tot 12 maanden na FCR, bendamustine-rituximab en idelalisib-rituximab
- Herpesprofylaxe op indicatie volgens lokale protocol
- Geen standaard PCP-, herpes- en anti-schimmel profylaxe bij BTKi en venetoclax
- Monitoring CMV-infectie bij PI3Ki, bijvoorbeeld 1× per maand
Bestraalde bloedproducten tot 6 maanden na FCR
Warmte auto-immuun anemie of trombocytopenie
Indien geen indicatie voor behandeling CLL zelf, dan behandeling gelijk aan primaire AIHA danwel ITP
AIHA
- Warme AIHA: prednison 1 mg/kg en 2e lijn rituximab 4 x 375 mg/m2 a 1 week
- Koude AIHA: rituximab
Indien geen respons op prednison/rituximab, dan CLL behandelen
Bij fulminante AIHA (levensbedreigend/grote transfusiebehoefte) wordt geadviseerd te overleggen met een expertisecentrum mbt AIHA.
ITP
Start met dexamethason 40 mg 4 dagen en 2e lijn rituximab 4 x 375 mg/m2 a 1 week. Indien respons: Verder volgens ITP richtlijn.
Indien geen respons op steroïden/rituximab, dan CLL behandelen; dit heeft de voorkeur boven TPO agonisten
Immuun cytopenie na purine-analogen
- Staken purine-analogen, start prednison 1 mg/kg
- Indien geen verbetering: Overweeg ciclosporine toevoegen
Recidiverende luchtweginfecties
Bij recidiverende infecties wordt naast diagnostiek antibiotica on demand aanbevolen. In het geval van ≥ 3 infecties per jaar is profylactisch antibiotica aangewezen: cotrimoxazol 1 dd 960 mg, azitromycine 3 keer per week 250 mg of doxycycline 1 dd 100 mg
Overweeg immunoglobuline suppletie bij
- hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties ≥ 3 × per jaar ondanks profylactische antibiotica
- hypogammaglobulinemie en complicaties van recidiverende infecties zoals longschade (bronchiëctasieën)
Dosering immuunglobulines: 200-400 mg/kg per 3-4 weken. i.v. toediening of subcutane toediening is mogelijk. Streef een dalspiegel in geval van recidiverende infecties > 6 g/l of bij aanhoudende infecties en/of bij structurele schade (bronchiëctasieën) > 8 g/l.
Therapie-evaluatie: Het effect van immuunglobulinesuppletie na 6 maanden tot 1 jaar evalueren. Indien de infecties onder controle zijn kan een dosisverlaging of op proef staken overwogen worden. Bij patiënten met complicaties is levenslange immuunglobulinesuppletie geïndiceerd.
Vaccinaties
Zie voor aanbevolen vaccinaties, richtlijn RIVM24.
Indien de tijd het toelaat, wordt aanbevolen om vaccinaties te geven voorafgaand aan starten van een behandeling (mn voor anti-CD20 bevattende behandeling en BTKi).