Home > Professionals > Maligne hematologie > Lymfoïde ziekten > Plasmaceldyscrasieën > Multipel myeloom

Multipel myeloom

Introductie

De richtlijnencommissies van de European Hematology Association (EHA) en de European Society for Medical Oncology (ESMO) hebben gezamenlijk op consensus gebaseerde aanbevelingen gedaan voor de diagnose, behandeling en follow-up van patiënten met multipel myeloom (MM) (1, 2). De Myeloomwerkgroep van de HOVON heeft in 2024 de gereviseerde richtlijn ‘Multipel Myeloom’ uitgebracht (3). Deze richtlijn is leidend, ook in het UMCG.

Onderzoek, criteria, stadiëring en responsevaluatie

Onderzoek bij diagnose

  • Volledig bloedbeeld en differentiatie
  • M-proteïne screening (SPEP) en immunofixatie (IF), kwantificeren M-proteïne, overige immunoglobulinen en vrije lichte keten (VLK)- kappa en -lambda
  • Lever en nierfunctie, calcium, fosfaat, urinezuur
  • β2-microglobuline, albumine, LDH
  • Urine: sample van 24-uurs urine op proteïnurie en lichte keten proteïnurie (Bence Jones), urine-elektroforese en IF-elektroforese
  • Anamnese ook richten op overige symptomatologie: hyperviscositeit, amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties (>2 episodes in 12 maanden)
  • Beenmerg:
    • cytologie, histologie; bevestiging (monoklonale) plasmacellen.
    • Flowcytometrisch onderzoek: (Euroflow): kwantificeren klonale plasmacellen; monitoring minimal-residual disease (MRD, veelal binnen studieverband)
    • Cytogenetica: Karyotypering / FISH: del 17p, TP53 mut,  t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain/ampl 1q, del (1p32)
  • Beeldvorming:
    • Whole Body Low Dose CT-scan (WBLD-CT)
    • FDG-PET: optioneel ter aanvulling op CT-skelet, met name bij extra medullaire manifestaties (EMD), in geval niet-secernerend MM en in geval van hoog risico MM te overwegen (4))
    • Whole Body MRI: indien WBLD-CT negatief is: kent een betere resolutie dan CT bij neurologische manifestaties en ter diagnostiek naar beïnvloeding van het neurale kanaal en radices
  • Bij verhoogde vrije lichte ketens aanvullende diagnostiek gericht op AL-amyloïdose: Troponine T/ NT-Pro-BNP/urine albumine

 

Criteria Multipel Myeloom

Door de internationale ‘Myeloma Working Group’ (IMW) zijn criteria vastgelegd voor het stellen van de diagnose Multipel Myeloom en solitair plasmacytoom(5). Wanneer een M-proteïne of verhoogde vrije lichte ketens worden vastgesteld, maar niet wordt voldaan aan onderstaande criteria kan meestal worden gesproken van een monoklonale gammopathie van onbekende significantie (MGUS) of smouldering Multipel Myeloom. Hiervoor wordt verwezen naar de pagina Monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) en Smoldering Multipel Myeloom (SMM).

Multipel Myeloom

  • >10% klonale plasmacellen in het beenmerg of histologisch bewezen plasmacytoom mét één of meer CRAB-criteria
    • hypercalciëmie: serum calcium > 2,75 mmol/l
    • nierinsufficiëntie: serum kreatinine > 177 μmol/l
    • anemie: Hb daling ≥ 1,5 mmol/l of Hb < 6,3 mmol/l
    • botlaesies: osteolytische laesies bij beeldvorming

En/of

  • Aanwezigheid van één of meer van de volgende biomarkers:
    • >60% klonale plasmacellen in het beenmerg
    • VLK-ratio >100, mits de betrokken VLK >100 mg/L
    • >1 focale laesie op MRI van ten minste 5 mm

Non-secretoir Multipel Myeloom

  • Geen M-proteïne in serum of urine
  • Klonale plasmacel-expansie in beenmerg of plasmacytoom
  • Aanwezigheid van orgaan- of beenmergdisfunctie

Solitair plasmacytoom

  • Enkelvoudige laesie bestaande uit klonale plasmacellen
  • Geen aanwijzingen voor klonale plasmacellen elders in het beenmerg
  • Overige skeletopnames (MRI / PET-CT) niet afwijkend
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie
  • Kleine hoeveelheid M-proteïne, VLK of Bence Jones kan aanwezig zijn

Solitair plasmacytoom met minimale BM betrokkenheid

  • Conform bovenstaande met daarbij:
  • < 10% klonale plasmacellen in BM

Extra-medullair plasmacytoom

  • Extra-medullaire laesie met klonale plasmacellen
  • Normaal beenmergonderzoek
  • Geen skeletlaesies (WBLD CT / MRI)
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie
  • Kleine hoeveelheid M-proteïne, VLK of Bence Jones kan aanwezig zijn

Multipel solitair plasmacytoom

  • Meer dan één aangedaan gebied met botdestructie of extra-medullaire tumor met klonale plasmacellen
  • Normaal beenmergonderzoek
  • Geen orgaan- of beenmergdisfunctie

M-proteïne MGUS

  • M-proteïne in serum <30 g/l (non-IgM en IgM MGUS)
  • < 10% klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL Amyloïdose)
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (‘CRAB’)/biomarkers

Lichte Keten MGUS

  • afwijkende κ/λ-ratio waarbij betrokken lichte keten absoluut verhoogd moet zijn
  • Bence Jones < 0,5 g/24 u
  • geen Ig zware keten aantoonbaar met immunofixatie
  • klonale plasmacellen in BM < 10%
  • afwezigheid van CRAB, geen aanwijzingen voor AL amyloïdose

Smouldering Multipel Myeloom

  • M-proteïne > 30 g/l in serum of > 500 mg/24 u in urine, en/of
  • Tussen 10 en 60% klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Geen orgaan- of beenmergdisfunctie/bio-markers

 

Tabel 1. Definities MGUS, VLK-MGUS en Smouldering Myeloma

MGUS VLK-MGUS Smouldering Myeloma
M-proteïne <30 g/l Geen M-proteïne en M-proteïne >30 g/l óf
Bence Jones urine <0.5 g/24 uur Bence Jones urine <0.5 g/24 uur Bence Jones urine >500 mg/24 uur
<10% klonale plasmacellen in BM <10% klonale plasmacellen in BM 10-60% klonale plasmacellen in BM
Afwijkende κ/λ-ratio met absolute verhoging betrokken lichte keten
Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL-amyloïdose, marginale zone lymfoom) Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL-amyloïdose, marginale zone lymfoom) Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL-amyloïdose, marginale zone lymfoom)
Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (CRAB/biomarkers) Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (CRAB/biomarkers) Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (CRAB/biomarkers)

 

Stadiëring

Het stadium wordt vastgesteld volgens de ‘International Staging System for multiple myeloma’ (6, 7). Inmiddels heeft een tweede revisie daarvan plaatsgevonden: de R2-ISS (8). Hier werd de cytogenetische afwijking 1q+ toegevoegd en worden vier risicogroepen ongescheiden, zoals weergegeven in tabel 2. Tevens is er recent een nieuwe ‘consensus definition on genomic high risk myeloma’ vastgesteld door de International Myeloma Society. De verwachting is dat deze in de nabije toekomst in gebruik zal worden genomen. In afwachting van publicatie daarvan is hieronder in tabel 9 de oude cytogenetische classificatie opgenomen, uit 2016.

Tabel 2. R2-ISS risicoclassificatie

Kenmerk   Punten
ISS II (albumin >35 g/l en/of β2-M ≥ 3.5-5,5 1
ISS III (β2-M ≥ 5,5 1.5
del(17p) 1
verhoogd LDH 1
T(4;14) 1
gain 1q 0.5
 
Stadium Totale score 5-jaars OS Median PFS
Low (I) 0 88% 68 mnd
Low-Intermediate (II) 0.5-1 75% 45.5 mnd
Intermediate-High (III) 1.5-2.5 56% 30.2 mnd
High (IV) 3-5 37% 19.9 mnd

 

Tabel 3. Risicostratificatie o.b.v. cytogenetische markers, Blood 2016 (9)

Risicostratificatie Cytogenetische afwijking
standaard Alle niet-hoogrisicoafwijkingen, incl. hyperdiploidie.
t(11;14)
t(6;14)
hoog del(17/17p)
gain(1q)
t(4;14)
t(14;16)
t(14;20)
del(13/13q)
high risk Gene Expression Profile (GEP)

 

Responsbeoordeling

Er zijn criteria vastgesteld om de respons van de ziekte op de ingestelde behandeling vast te leggen (10). Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen stringente complete respons (sCR), complete respons (CR), zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR), partiële remissie (PR) en stabiele ziekte (SD). Met de huidige behandelregimes wordt veelal een diepere respons behaald dan sCR. Om minimale residuale ziekte (MRD) in het beenmerg te monitoren wordt Next Generation Flowcytometry of Sequencing gebruikt (NGF/NGS) en voor MRD-meting buiten het beenmerg de PET-CT (veelal binnen studieverband). Het bereiken van MRD-negativiteit (< 10-5-6) in het beenmerg in geval van CR, correleert met verbeterde PFS en OS in zowel de eerste lijn als in de recidief setting (11, 12). Buiten het beenmerg is PET-CT in staat om ‘hyper-metabole gebieden’ te herkennen bij 15-20% van de patiënten waarbij het beenmergonderzoek MRD-negatief is (4). Het gebruik van MRD als beslistool voor continueren/staken van (onderhouds)behandeling is onderwerp van meerdere Fase III-studies en zal mogelijk in de nabije toekomst toegepast kunnen gaan worden.

 

Bepaling van respons

  • Tijdens behandeling bij elke nieuwe cyclus bepaling van M-proteïne en/of VLK-lambda/kappa (afhankelijk van waarden bij diagnose).
  • Bij positieve Bence-Jones proteïnurie na 2-3 kuren de 24-uursurine herhalen. Tevens vooraf aan autologe stamceltransplantatie.
  • Bij responsbepaling voor autologe stamceltransplantatie beenmergcytologie. Ook bij niet-secernerend multipel myeloom is beebnerg cytologie/histologie noodzakelijk.
  • Bij aanwijzing voor CR (verdwijnen M-proteïne of VLK lambda/kappa, afwezig Bence-Jones en normaal aantal plasmacellen in het beenmerg) bij beenmergonderzoek flowcytometrie voor bepaling stringente CR (m.n. in studieverband).
  • Beeldvorming: WBLD-CT bij patiënten die goed responderen alleen herhalen bij ossale symptomen en bij recidief. PET-CT: bij EMD, bij high risk MM en in studieverband (MRD-meting).

 

Tabel 4. Responscriteria (10)

Responscategorie Responscriteria
Stringent complete respons (sCR) CR plus normale sVLK-ratio* en afwezigheid klonale plasmacellen in BM-biopt gemeten met immuunhistochemie
Complete respons (CR) Negatieve immuunfixatie originele M-proteïne in serum en urine, geen plasmacytomen meer aanwezig en ≤ 5% plasmacellen in BM
Zeer goede partiele respons (VGPR) Serum/urine M-proteïne met immuunfixatie nog aantoonbaar maar niet in elektroforese of ≥ 90% reductie M-proteïne en urine M-proteïne < 100 mg/24 uur
Partiele respons (PR) ≥ 50% reductie serum M-proteïne en reductie in 24-uurs urine M-proteïne ≥ 90% of tot < 200 mg/24 uur. Indien plasmacytomen aanwezig tevens 50% afname daarvan

Indien geen serum/urine M-proteïne meetbaar is, een ≥ 50% afname in het verschil tussen betrokken en niet betrokken VLK

Indien geen meetbare M-proteïne of VLK dan is een afname ≥ 50% plasmacellen BM (indien bij diagnose > 50%)
Minimale respons (MR) ≥ 25% maar < 50% reductie M-proteïne en vermindering 24 uurs-urine met 50-89%. Indien plasmacytomen aanwezig tevens 50% afname daarvan
Stabiele ziekte (SD) Voldoet niet aan criteria CR, VGPR, PR, MR of PD
Progressieve ziekte (PD) Stijging serum M-proteïne en/of urine M-proteïne met minimaal 25% boven laagste waarde (nadir). Absolute stijging serum M-proteïne moet ≥ 5 gr/l zijn en urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur
En/of bij CR opnieuw verschijnen M-proteïne in serum/urine
En/of ≥ 5% plasmacellen BM
En/of teken van progressie zoals nieuwe botlaesie, plasmacytomen of hypercalciëmie
Klinisch recidief Een van de volgende criteria:

  • Directe indicator van ziekte toename en/of eind orgaanschade (CRAB)
  • Ontwikkeling nieuwe plasmacytomen of botlaesies (osteoporotische fracturen zijn geen progressiecriterium)
  • Zekere toename in grootte van bestaande plasmacytomen of botlaesies, > 50% toename (en > 1 cm) gemeten serieel d.m.v. de SPD** van de meetbare laesie
  • Hypercalciëmie > 2,6 mmol/l
  • Daling in Hb van > 1,24 mmol/l zonder relatie met therapie of niet-myeloom-gerelateerde aandoening
  • Stijging in serum creatinine van 177 µmol/l of meer vanaf start therapie en relatie met myeloom
  • Hyperviscositeit door serum M-proteïne
Recidief van CR (alleen te gebruiken als Disease Free Survival [DFS] eindpunt is) Een van de volgende criteria:

  • Weer positief worden serum of urine M-proteïne bij immuunfixatie
  • ≥ 5% plasmacellen BM
  • Elk ander teken van progressie zoals hypercalciëmie, nieuwe botlaesies, zie verder boven
Recidief van MRD-negatief (alleen te gebruiken als DFS eindpunt is) Een van de volgende criteria:

  • Verlies van MRD-negatieve status; bewijs klonale plasmacellen met next-generation flow (NGF), next-generation sequencing (NGS) of positieve imaging studie
  • Weer positief worden serum of urine M-proteïne bij immuunfixatie
  • ≥ 5% plasmacellen BM
  • Elk ander teken van progressie zoals hypercalciëmie, nieuwe botlaesies, zie verder boven
Alle responscategorieën vereisen twee opeenvolgende bepalingen.

* Het kan voorkomen dat de ratio VLK gestoord is omdat een van de lichte ketens onderdrukt is (onder de normaal waarde). Deze patiënten hebben gelijke prognose als patiënten met normale VLK-ratio en dienen dus ook sCR beschouwd te worden (10).
** SPD = sum of the products of the maximal perpendicular diameters of measured lesions.

 

Tabel 5. MRD-responscategorieën

MRD-responscategorie MRD-responscriteria
Constant MRD-negatief MRD-negatief in BM (NGF of NGS of beide) en in beeldvorming met minimaal 1 jaar verschil vastgesteld
Flow MRD-negatief Afwezigheid van fenotypisch afwijkende klonale plasmacellen met NGF in BM-aspiraat gemeten d.m.v. Euroflow (of gevalideerd alternatief) met minimale sensitiviteit van 1 per 10-5 kern houdende cellen of hoger
Sequencing MRD-negatief Afwezigheid van klonale plasmacellen d.m.v. NGS in BM-aspiraat gebruikmakend van LymphoSIGHT platform (of gevalideerd alternatief) met minimale sensitiviteit van 1 per 10-5 kern houdende cellen of hoger
Beeldvorming + MRD-negatief MRD-negatief d.m.v. NGS of NGF met verdwijnen van elk gebeid van verhoogde tracer-uptake gezien op baseline of voorgaande PET-CT scan of afname tot minder mediastinaal bloed pool SUV (maximum standardised uptake value) of vermindering tot minder dan normale omgevende weefsel
De MRD-responscategorie is momenteel alleen voor gebruik in studies en niet voor reguliere zorg.

 

Recidief/progressie

Wanneer tenminste een van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek wordt gesproken van recidief of progressie:

  • stijging M-proteïne tot > 25% boven laagste waarde
  • opnieuw verschijnen van M-proteïne in serum of urine en monoklonale plasmacellen (> 10%) in beenmerg bij patiënten in CR
  • uitbreiding skeletafwijkingen
  • ontstaan hypercalciëmie of transfusiebehoefte of nierinsufficiëntie

hernieuwd optreden van Bence Jones proteïnurie

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Algemeen

Indicatie voor start behandeling

  • diagnose Multipel Myeloom volgens IMWG-criteria
  • een klinisch recidief of ziekteprogressie (CRAB en/of myeloma defining event)
  • behandeling sterk overwegen bij biochemisch recidief gedefinieerd als een verdubbeling van serum M-proteïne (met minstens 10 g/l verschil), toename van urine M-proteïne (minstens 500 mg/24 uur) of serum VLK (minstens 200 mg/l met een abnormale ratio) in twee opeenvolgende metingen binnen 2 maanden tijd (13, 14)
  • 37% van de patiënten die een Autologe Stamcel Transplantatie (ASCT) ondergaan ontwikkelen een oligoklonale reconstitutie die geen behandeling behoeft

Adviezen bij presentatie

Ten tijde van diagnose zijn patiënten frequent symptomatisch ten gevolge van hypercalciëmie (C), nierfunctiestoornissen (R), anemie (A) of osteolytische botlaesies en/of fracturen (B), de zogenoemde CRAB-criteria. Bestrijding en preventie hiervan ten tijde van diagnose is essentieel. Overweeg opname bij ernstige symptomen of metabole ontregeling.

Bestrijding hypercalciëmie

  • Ruime hydratie, bijvoorbeeld NaCl/glucose menginfuus 4-6 liter per 24 uur, eventueel i.c.m. lisdiuretica
  • éénmalig 90 mg APD iv; bij klaring < 30 ml/min dosis verlagen naar 30-60 mg, of overweeg alternatieven (calcitonine, denosumab)
  • Dexamethason
  • Overweeg allopurinol wanneer dexamethason wordt toegepast in geval van een hoge tumorload

Nierfunctiestoornissen (15)

  • Alle patiënten hebben een verhoogd risico op het ontstaan van nierfunctiestoornissen. Adviseer voldoende vochtintake (ten minste 2,5 l/24 uur) en NSAID’s te vermijden
  • Bij ernstige nierfunctiestoornissen is snelle reductie van vrije lichte ketens is essentieel. Overweeg plasmaferese of dialyse met een hoog-doorlaatbaar dialysemembraan, altijd in combinatie met systemische therapie
  • Ruime hydratie en bestrijden hypercalciëmie

Ossale pijnklachten en dreigende fracturen

  • Overweeg lokale palliatieve radiotherapie van skelethaarden bij pijn ten gevolge van osteolytische laesies of fracturen en bij dreigende wervelinzakkingen

 

Algemene preventieve maatregelen

Botziekte (16)

  • Iedere nieuwe patiënt met MM krijgt profylaxe voor osteolytische botafwijkingen gedurende 2 jaar.
  • Zoledronaat (Zometa), 4 mg i.v., elke 3 maanden gedurende 2 jaar, of (conform de IMWG-richtlijn) maandelijks gedurende 1 jaar of tot bereiken VGPR, gevolgd door elke 3 maanden maanden gedurende in totaal 2 jaar.
  • Als alternatief (2e keus) kan gekozen worden voor pamidronaat (APD) 30-90 mg i.v. 1x per maand. Zoledronaat is superieur bij patiënten met osteolytische laesies.
  • Denosumab (Prolia) 120 mg s.c. 1x per maand is geïndiceerd in plaats van zoledroninezuur wanneer sprake is van nierfunctiestoornissen, zeker in geval van een kreatinineklaring <30 ml/min. Denosumab kan ook toegepast worden bij patiënten met een refractaire hypercalciëmie.
  • Voor het beleid na 2 jaar is er geen data beschikbaar. Er zijn twee overwegingen. Ten eerste kan bij nog actieve ziekte overwogen worden na twee jaar de therapie met bisfosfonaten met een frequentie van 1 × per 3 maanden voort te zetten tot aan complete remissie. Indien complete remissie is bereikt en minder dan 5 jaar therapie werd gegeven, kan overwogen worden, conform de CBO consensus osteoporose, om het fractuurrisico te berekenen. Is het risico ≥ 4 dan besetaat er een indicatie voor een botdichtheidsmeting (DEXA-scan plus een wervelhoogtemeting), waarbij afhankelijk van de uitslagen (osteoporose of osteopenie met een hoge FRAX-score) nog tot 5 jaar behandeling met bisfosfonaten (3-6 maandelijkse infusie) geadviseerd wordt.
  • bij recidief of progressie van de ziekte wordt aanbevolen de profylaxe te hervatten met een frequentie van 1 × per 3 maanden.

Aandachtspunten bij het gebruik van bisfosfanaten (16)

  • start Calcium- en vitamine D-suppletie bij alle patiënten
  • bij een kreatinineklaring < 30 ml/min zijn bisfosfonaten gecontra-indiceerd.
  • Vooraf aan start van bisfosfanaten is tandheelkundige sanering geïndiceerd. Bij het gebruik van APD bestaat er een verhoogde kans op osteonecrose van de kaak bij tandheelkundige ingrepen. Indien mogelijk de bisfosfonaatbehandeling minimaal 3 maanden voor een invasieve tandheelkundige ingreep onderbreken. Als antibiotica profylaxe rondom een tandheelkundige ingreep kan clindamycine of amoxicilline-clavulaanzuur gedurende 10 dagen worden gegeven. Bij het optreden van osteonecrose van de kaak moeten bisfosfanaten gestaakt worden, tenzij behandeling noodzakelijk is zoals bij progressie van lytische laesies of hypercalciëmie.

Aandachtspunten bij het gebruik van denosumab

  • Denosumab dient ten minste 24 maanden maandelijks gegeven te worden
  • Bij staken van denosumab treedt een rebound effect op. Dit is te voorkomen middels een gift bisfosfonaat i.v. (zoals zoledroninezuur) binnen 6 maanden na de laatste injectie denosumab. In plaats daarvan kan overwogen worden denosumab elke 6 maanden te herhalen.

Infectiepreventie (17)

Infecties zijn de belangrijkste oorzaak voor morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten lopen het hoogste risico gedurende de eerste 3 maanden na diagnose en tijdens behandeling van recidief of refractaire ziekte.

Profylaxe:

  • Herpeszostervirus profylaxe: valaciclovir 2 dd 500 mg, vanaf start tot 3 weken na staken proteasoomremmer (bortezomib, ixazomib of carfilzomib) of daratumumab, en tot 12 maanden na autologe stamceltransplantatie
  • antibioticaprofylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg ter preventie Gram-positieve kokken en Pneumocystis Jirovecii bij therapie waar corticosteroïden deel van uitmaken.(18)
  • Overweeg levofloxacine 1 dd 500 mg gedurende eerste 3 maanden na diagnose en bij behandeling van relapse of refractaire ziekte (19). Gebruik van levofloxacine dient te worden afgewogen tegen het risico op tendinopathie (hoger risico bij leeftijd >60, nierfunctiestoornissen en gebruik van steroïden).

Vaccinaties:

Er is een indicatie voor vaccinaties zoals hieronder beschreven (17, 20). Omdat de immuunrespons vaak suboptimaal is wordt monitoring van antistofrespons aanbevolen. Vaccins met levende pathogenen dienen te worden vermeden.

  1. Influenzavaccinatie bij iedere patiënt en tevens zijn of haar huisgenoten.
  2. Pneumokokkenvaccinatie bij iedere patiënt. Volg het volgende schema: polyvalent pneumokokkenvaccin: eerste dosis met conjugaat vaccin (Prevenar® of Vaxneuvance®), boosterdosis na 60 – 90 dagen met polysaccharidevaccin (Pneumovax®). Elke 5 jaar herhalen. Indien patiënten reeds gevaccineerd zijn middels een polysaccharidevaccin (Pneumovax®) bovenstaande schema 1 jaar na die vaccinatie opstarten
  3. COVID-19 vaccinaties volgens de LCI richtlijn COVID-19 vaccinaties in immungecompromitteerde patiënten
  4. Haemophilus influenzae B conjugaat vaccin (Act-Hib®-vaccin) bij niet eerder gevaccineerde patiënten
  5. Vaccinatie tegen herpes zoster (Shingrix)
  6. Na autologe stamceltransplantatie gelden aanvullende adviezen

Intraveneus immuglobulines (IVIG) bij recidiverende infecties:

  • IVIG wordt geadviseerd bij frequente (>2 infecties/jaar) of ernstig verlopende (bacteriële) infecties in aanwezigheid van hypogammaglobulinemie (serumwaarden IgG en IgA lager dan normaal, met variabele serumwaarden IgM).
  • Streven naar een totaal IgG dalwaarde tussen de 5-7 gram/liter.

Tromboserisico

Patiënten met (nieuwe diagnose) MM hebben een verhoogd risico op Veneuze Trombo-embolie (VTE). Het gecombineerd geven van IMiDs (thalidomide, lenalidomide en pomalidomide) met steroïden en/of chemotherapie verhoogt dit risico nog verder.

Er zijn weinig vergelijkende data over de keuze voor aspirine of LMWH als tromboseprofylaxe. De twee studies die verricht zijn laten geen verschil zien (21, 22). Echter vanwege de hoge incidentie van VTE bij patiënten met multipel myeloom in de huidige praktijk (data UMCG: 9,8% in het eerste jaar na diagnose) wordt in de nieuwste richtlijn geadviseerd om op basis van de IMPEDE-VTE score een risico-inschatting te maken (23, 24). Bij een laag risico (score <3) kan worden behandeld met aspirine. In alle andere gevallen dient tromboseprofylaxe met LMWH (hoog gedoseerd, bijvoorbeeld nadroparine 5700 IE 1dd) of DOAC (apixaban 2dd 2,5 mg of rivaroxaban 1dd 10 mg) te worden gegeven. In de praktijk betekent dit dat bijna alle patiënten die behandeld worden met een schema waar lenalidomide onderdeel van is een indicatie hebben voor LMWH of DOAC.

Bij gebruik van IMIDs monotherapie (lenalidomide 10 mg onderhoudsbehandeling) is tromboseprofylaxe niet geïndiceerd.

 

Behandeling

Behandeling vindt bij voorkeur plaats in studieverband. Een overzicht van lopende studies in Nederland vindt u verderop op deze pagina.  Voor Smouldering multipel myeloom wordt verwezen naar de desbetreffende pagina.

Eerstelijnsbehandeling Multipel Myeloom

Bij de behandeling van MM wordt veel gebruik gemaakt van een combinatie van drie klassen van anti-myeloommiddelen in combinatie met glucocorticoïden (quadruple therapie):
• Proteasoomremmers (PI’s: Bortezomib, Carfilzomib)
• Immunomodulerende middelen (IMiDs: lenalidomide, thalidomide, pomalidomide)
• anti-CD38 antilichamen (mAB: daratumumab, isatuximab).

Bij alle patiënten met een vastgesteld multipel myeloom bestaat een indicatie voor behandeling. Bij aanvang van behandeling dient te worden geëvalueerd of patiënten in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie. Dit gebeurt op basis van leeftijd, performance status, co-morbiditeit (R-MCI score, HCT-CI) en orgaanfuncties.

Patiënten die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie

Deze patiënten worden bij voorkeur binnen studieverband behandeld. Zie onder.

Behandeling buiten studieverband:

De 1e keus behandeling is gebaseerd op de PERSEUS studie (25). Binnen deze studie werd de combinatie van daratumumab met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (Dara-VRd) vergeleken met VRd alleen. Een CR of beter werd bereikt bij 87.9% vs. 70.1% van de patiënten, waarmee een PFS na 48 maanden van 84.3% werd bereikt, versus 67.7% zonder daratumumab. Daratumumab is ook onderzocht in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (Dara-VTD) in de CASSIOPEIA studie (26). Hoewel ook deze combinatie betere resultaten liet zijn (≥ VGPR 65% vs. 56%, PFS na 18 mnd 93% vs. 85% (p < 0,0001) en er geen vergelijkende studies beschikbaar zijn, lijkt Dara-VRD superieur te zijn aan Dara-VTD.

De behandeling volgt het onderstaand schema:

  • Inductie middels vier 28-daagse cycli daratumumab, bortezomib, lenalidomide en dexamethason (Dara-VRd)
  • Bij het bereiken van tenminste een partiële respons (PR) volgt stamcelmobilisatie, bij voorkeur binnen 6 weken na afronden van de inductiebehandeling:
    • Cyclofosfamide 2000 mg/m2 (in combinatie met mesna (natrium-2-mercapto-ethaansulfonaat) ter preventie van toxiciteit), waarna G-CSF 5 5 µg/kg 2dd vanaf dag 5. Aferese vindt plaats vanaf dag 6 of 7. Sinds de introductie van daratumumab is regelmatig plerixafor® noodzakelijk om voldoende stamcellen te verzamelen
    • Bij de meeste patiënten wordt nagestreefd voldoende stamcellen te verzamelen voor twee transplantaties (min. ≥ 4 × 106 CD34/kg), zodat een tweede transplantatie mogelijk is in geval van een recidief of voor een zogenaamde dubbeltransplantatie.
  • Hoge dosis melfalan/autologe stamceltransplantatie (HDM/ASCT) (27, 28)
    • Melfalan, 200 mg/m2 is de standaard conditioneringstherapie.
    • Bij een GFR < 40 ml/min is de aanbevolen dosering melfalan 140 mg/m2.
    • Bij leeftijd> 65 of PS < 90% of R-MCI 4-6/HCT-CI = 1-2: voordeel transplantatie goed afwegen tegen de verwachte toxiciteit. Overweeg lagere dosis melfalan (140 mg/m2) indien > 1 risicofactor (28). Zie ook figuur 1. R-MCI via: https://www.myelomacomorbidityindex.org
    • Een dubbeltransplantatie wordt geadviseerd bij patiënten met een del(17p) bij FISH-analyse van gezuiverde plasmacellen met een cut-off van 20% van de onderzochte kernen.

Multipel myeloom figuur 1
Figuur 1. Factoren van invloed op beslissing ASCT (29)

 

  • Consolidatie:  Twee cycli Dara-VRd na de autologe stamceltransplantatiec Consolidatiebehandeling kan gestart worden 30-60 dagen na de stamceltransplantatie
  • Onderhoudstherapie met lenalidomide (10 mg gedurende dag 1-21 per 28 dagen) tot aan progressie of tot aan niet te verdragen bijwerkingen. In de afweging dienen lange termijntoxiciteit en ontstaan van secundaire maligniteiten meegenomen te worden. De onderhoudstherapie kan worden gestart na hematologisch herstel, binnen drie maanden na afronden van de consolidatiekuren bij alle patiënten (30). Zo mogelijk wordt behandeld in studieverband. Momenteel is de Majestec-4 studie open voor inclusie.
  • Op basis van beschikbare data (lange termijn data PERSEUS) lijkt onderhoudsbehandeling met daratumumab/lenalidomide effectiever dan lenalidomide alleen, maar heden bestaat hiervoor geen vergoedingsindicatie (25).
  • Momenteel is de Majestec-4 studie open voor inclusie.

Allogene stamceltransplantatie is geen onderdeel van de up-front behandeling behalve bij patiënten met een plasmacelleukemie; dit kan verder overwogen worden bij het optreden van een recidief van de ziekte binnen 12-18 maanden na eerste autologe stamceltransplantatie. Bij de indicatie tot allogene stamceltransplantatie zijn de duur van ziektevrije periode, respons op eerdere behandelingen en co-morbiditeit relevant. Wanneer tot een allogene stamceltransplantatie wordt besloten, vindt dit bij voorkeur in studieverband plaats (31).

Behandeling binnen studieverband:

EMN30/Majestec 4 studie. Fase 3. Actuele status (Q2 2025): Open
Studieopzet: vergelijking onderhoudsbehandeling na HDM/autoloog middels lenalidomide met teclistamab vs. teclistamab monotherapie vs. lenalidomide monotherapie gedurende 2 jaar

Deelnemende centra: UMCG, Amsterdam UMC, ASZ, EMC (en andere centra)

 

Patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (HDM/ASCT)

Behandeling vindt bij voorkeur plaats in studieverband. Een overzicht van lopende studies in Nederland vindt u verderop op deze pagina.

De myeloma frailty score (calculator) kan helpen bij het objectief identificeren van risicofactoren van ‘frailty’ bij ouderen (32). De MWG adviseert de IMWG-‘frailty score’ te bepalen bij patiënten ouder dan 70 jaar. Dit gezien de prognostische waarde met betrekking tot therapiegerelateerde toxiciteit en algehele overleving.

Er zijn momenteel vijf behandelopties voor de initiële behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie:
• Daratumumab-lenalidomide-dexamethason (Dara-Rd)
• Daratumumab-melfalan-prednisolon-bortezomib (Dara-MPV)
• Bortezomib-lenalidomide-dexamethason (VRd)
• Melfalan-prednisolon-bortezomib (MPV)
• Lenalidomide-dexamethason (Rd)
Aanvullend hierop is quadruple therapie (Isatuximab-VRD of Dara-VRD, zoals hierboven beschreven) bij de fitte, oudere patiënt te overwegen, op basis van recente data van de IMROZ en CEPHEUS trials (33, 34). Momenteel bestaat er voor deze indicatie echter nog geen vergoedingsstatus.
In afwachting van de vergoedingsstatus van quadruple therapie heeft behandeling met Dara-Rd de voorkeur gezien de langdurige progressievrije overleving en overall survival. Bij een head-to-head vergelijking tussen Dara-Rd en Rd (MAIA studie) leidde Dara-Rd tot een significant langere PFS (61.9 versus 24.4 maanden) en overall survival (66.6% versus 53.6% na 60 maanden), ongeacht frailty (35-37). Voor behandeling met het volledig orale regime Rd geldt het advies om na 9 cycli de dexamethason te staken en de dosering lenalidomide te verlagen naar 10 mg. Voor Dara-Rd bestaat hiervoor momenteel nog geen bewijs. In de Hovon 174 (Fabulous studie) zal onderzocht worden of er na 12 maanden behandeling met Dara-Rd een behandelvrij interval mogelijk is.

Overzicht van verrichte studies:

Dara-Rd. MAIA studie. cycli à 4 weken tot aan progressie. PFS ~60+ mnd, ongeacht frailty (35-37).

Dara-MPV. ALCYONE studie. 9 cycli à 6 wk; gevolgd door maandelijks onderhoud DARA tot aan progressie. PFS 36.4 mnd vs. 19.3 mnd; geschatte overleving na 42 mnd: 75% vs. 62% (38-39).

MPV. VISTA studie. 9 cycli à 6 wk ged. 12 mnd. PFS 21 mnd. OS 56 mnd (40).

Rd. FIRST studie. Individualiseren: 18 cycli à 4 weken, gedurende 18 maanden; bij minimaal VGPR behandeling tot aan progressie; PFS 26 mnd, OS 59 mnd (41) Bij intermediate fitte patiënten; gereduceerd schema: 9 x Rd gevolgd door 10 mg R onderhoud (42).

VRd. SWOG S0777 studie. 8 cycli à 3 weken, gevolgd door Rd onderhoud. PFS 41 mnd, OS 74 mnd. Leeftijd ≥ 65 jr: PFS 34 mnd, OS 65 mnd (43). In ENDURANCE trial PFS patiënten > 70 jr: 37 mnd (niet beter dan KRd (!)) (44).

VRd-light. Fase II studie. 9 cycli à 35 dagen. PFS 42 mnd, OS 65 mnd (45).

Tabel 6. Belangrijkste eerstelijnsstudies, bortezomib- of lenalidomide-gebaseerd, bij patiënten niet (direct) geschikt voor upfront ASCT

Inductie (duur) MAIA (35-37) ALCYONE (38-39) FIRST (41-42) SWOG S0777 (43) ENDURANCE (44)
Rd continu DRd 24 wk VMP 54 wk (9 cycli) D-VMP 54 wk (9 cycli) Rd continu Rd 72 wk (18 cycli) Rd 24 wk (6 cycli) VRd 24 wk (8 cycli) VRd 36 wk KRd 36 wk
Patiënten N= 369 368 356 350 535 541 261 264 542 545
Onderhoud Rd continu DRd 2 jr daarna Dara continu Geen Dara Rd continu Geen Rd continu Rd continu Len continu of 2 jr Len continu of 2 jr
Leeftijd, jr Med, 74 Med, 73 Med ,71 Med, 71 Med, 73 Med, 73 ≥65 y, 47% ≥65 y, 39% Med, 64 Med, 65
  ≥75 jr, 43,5% ≥75 jr, 43,6% ≥75jr, 30% ≥75jr, 30% >75 jr, 35% >75 jr, 36% NE NE ≥70 jr, 31% ≥70 jr, 32%
Hoog risico cytogenetica, % 13,6 15 15,9 15,9 17 20 NE NE 0 0
Med PFS, mnd 34,4 NR 19,3 36,4 26 21 29 41 34,4 34,6
60% 60 mnd
≥CR, % 24,9 47,6 25 46 22 20 12,1 24,2 15 18
≥CR + VGPR, % 53,1 79,3 55 71 48 47 53,2 74,9 65 75
OS, mnd 3 jr, 70% 3 jr, 80% 42 mnd: 62% 42 mnd: 75% Med, 59.3 Med, 62.3 5 jr, 56% 5 jr, 69% 3 jr, 84% 3 jr, 86%

Behandeling binnen studieverband:

FABULOUS/HOVON 174. Actuele status (Q2 2025): Open

Haalbaarheidsonderzoek van een behandelvrije periode bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom behandeld met daratumumab-lenalidomide-dexamethason.

MAGNETISM-5. Actuele status (Q2 2025): nog niet geopend.

Elranatamab (BCMA-CD3 bispecifiek antilichaam) alleen of in combinatie met daratumumab, in vergelijking met daratumumab-pomalidomide-dexamethason.

 

Behandeling recidief multipel myeloom

Er is een beslistool ontwikkeld waarin de adviezen vanuit de richtlijn zijn opgenomen om een keuze te maken voor de behandeling van 2e en latere lijnen.

Het veld is continu in ontwikkeling (46). Ontbrekend in de beslistool en in afwachting van vergoedingsstatus zijn behandeling met CAR-T cel therapie (Cilta-cel (vanaf 2e lijn) en Ide-cel (vanaf 3e lijn)) en bispecifeke antilichamen (teclistamab, talquetamab en elranatamab), welke allen inmiddels EMA geregistreerd zijn. Een bespreking van deze behandelingen vindt u elders op deze pagina.

Behandelalgoritme eerste recidief MM

 


Figuur 2.

  • Participatie in een tweedelijnsstudie verdient de voorkeur.
  • Overweeg een 2e autologe stamceltransplantatie (zie onder, 47).
  • Overweeg behandeling met CAR-T of bispecific antibodies wanneer een vergoedingsstatus is verkregen.
  • Bij de keuze voor een tweedelijnsbehandeling wordt onderscheid gemaakt of er sprake is van refractaire ziekte op lenalidomide en/of daratumumab
    • Bij een lang behandelvrij interval kan ervoor gekozen worden om de initiële behandeling te herhalen
    • Wanneer recidief of progressie is opgetreden tijdens of binnen 2 maanden na onderhoudsbehandeling met deze middelen wordt gesproken van refractaire ziekte, ook indien onderhoudsbehandeling met een lage dosering lenalidomide plaatsvindt
    • Pomalidomide kan toegepast worden in geval van lenalidomide resistentie
    • Carfilzomib kan toegepast worden in geval van bortezomib resistentie
    • Behandeling met isatuximab is niet zinvol bij daratumumab resistentie
  • De uitkomsten van de fase III RCT’s (veelal doublet vs. triplet) met lenalidomide, bortezomib/carfilzomib en pomalidomide als backbone, zijn weergegeven in resp. tabel 7 t/m 9. Wederom zijn de uitkomsten niet head-to-head te vergelijken.
  • In de Nederlandse praktijk zijn nog niet alle combinaties geregistreerd en vergoed.

Behandelalgoritme tweede en latere recidief MM

 

Figuur 3.

  • Behandeling in studieverband verdient de voorkeur
  • Overweeg behandeling met CAR-T of bispecific antibodies wanneer een vergoedingsstatus is verkregen (zie onder)
  • Switch van IMID-based naar PI-based regime en vice versa en kies uit de opties zoals aanwezig bij het 1e recidief.
  • Kies bij voorkeur twee nieuwe middelen en bij voorkeur triplet therapie.
  • Veelal combinaties met Carfilzomib of Pomalidomide als deze al niet in eerdere lijn zijn ingezet.
  • De combinatie van een IMID + Cyclofosfamide (REP/PCd) is ook een goede optie (48).
  • De combinatie daratumumab-pomalidomide-dexamethason wordt op dit moment nog niet vergoed.

Tabel 7. Effectiviteit lenalidomide-gebaseerde regiems bij recidief/refractair MM

Effectiviteit POLLUX (49)
(N = 569)
DRd vs Rd		 ASPIRE (50) (N= 792)
KRd vs Rd		 ELOQUENT-2 (51)
(N = 646)
ERd vs Rd		 TOURMALINE-MM1 (52)
(N = 722)
IRd vs Rd
HR
Med PFS, mnd		 0,44
44,5 vs 17.5		 0,66
26,1 vs 16.6		 0,70
19,4 vs 14.9		 0,74
20,6 vs 14,7

 

Tabel 8. Effectiviteit PI-gebaseerde regiems en specifiek indien refractair op (eerste) lijn lenalidomide

Effectiviteit ENDEAVOR (53)
(N = 929)
Kd vs Vd1,2		 KCyDex (54)
(N = 198)
KCd vs Kd3		 CASTOR (55)
(N = 498)
Dara-Vd vs Vd4		 CANDOR (56)
(N = 466)
Dara-Kd vs Kd5		 IKEMA (57)
(N = 302)
Isa-Kd vs Kd6
HR
Med PFS, mnd		 0,53
18,7 vs 9,4		 1
20,7 vs 15,2		 0,31
16,7 vs 7,1		 0,59
28,6 vs 15,2		 0,58
35,7 vs 19,2
Len refractair (%)
Med PFS, mnd		 24%
8,6		 36%
26		 18%
9,3		 31,7% (NA)
28,1  vs 11,1		 32% (NA)
HR: 0,59

 

Tabel 9. Effectiviteit pomalidomide-gebaseerde regiems bij recidief/refractair MM

Effectiviteit OPTIMISM (58)
(N = 559)
PVd vs Vd		 ICARIA (59)
(N = 307)
Isa-Pd vs Pd		 ELOQUENT (60)
(N = 117)
Elo-Pd vs Pd		 APOLLO (61)
(N= 304)
Dara-Pd vs Pd
HR
Med PFS, mnd
ORR, %		 0,61
11,2* vs 7,1
82 vs 50		 0,59
11,5 vs 6,5
60 vs 35		 10,3 vs 4,7
53 vs 26		 0,63
12,4 vs 6,9

*indien in 1e lijn len refractair dan PFS 17,8 mnd

 

Overwegingen m.b.t. een tweede autologe stamceltransplantatie

Uit gepubliceerde retrospectieve data van het UMCG (47) blijkt een goede behandeloptie is voor patiënten die goed hebben gerespondeerd op de 1e stamceltransplantatie. Van de 111 patiënten bereikte 97% een PR of beter, met een mediane tijd tot volgende behandeling van 35 maanden en een aan behandeling gerelateerde mortaliteit van 1%.

  • Overweeg een tweede autologe stamceltransplantatie na een minimale remissieduur van 36 maanden na 1e autologe stamceltransplantatie en lenalidomide maintenance, of 24 maanden indien geen lenalidomide maintenance heeft plaatsgevonden
  • Re-inductiebehandeling: indien ten minste VGPR werd behaald met bortezomib bevattende inductie, kan een proteasoomremmer bevattend schema worden gekozen. Er worden tenminste 4 inductie kuren gegeven voorafgaand aan de stamceltransplantatie
  • Indien patiënten niet eerder lenalidomide onderhoud hebben gekregen en/of niet lenalidomide refractair zijn is het advies om na de tweede autologe stamceltransplantatie alsnog lenalidomide onderhoudsbehandeling te geven tot aan progressie

 

Bispecifieke antilichamen: Teclistamab, Talquetamab en Elranatamab

Teclistamab en Elranatamab zijn bispecifieke antilichamen gericht tegen B-cel maturatie antigeen (BCMA), dat tot expressie komt op plasmacellen, en CD3. Talquetamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen GPRC5D, dat verhoogd tot expressie komt op maligne plasmacellen, en CD3. Zowel teclistamab, elranatamab als talquetamab zijn door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom progressief of refractair op drie eerdere behandelingen, waaronder een IMID, een proteasoom-inhibitor en een anti-CD38 antilichaam. In Nederland bestaat er vooralsnog geen vergoedingsindicatie voor deze middelen, maar het is wel mogelijk patiënten te behandelen binnen een compassionate use programma’s. Ook zijn er meerdere lopende onderzoeken naar deze middelen.

Met behandeling met teclistamab (Majestec trials) werd onder uitgebreid voorbehandelde patiënten patiënten (minimaal 3 eerdere lijnen, mediaan 5 eerdere lijnen, 77.6% triple-refractair)   een OR bereikt van 63% en een CR/sCR van 39% (62). 46% van de patiënten met een CR werd ook MRD-negatief. De mediane PFS was 11.3 maanden en de mediane responsduur 18.4 maanden. De belangrijkste bijwerkingen zijn cytokine release syndroom (CRS) bij 72%, vrijwel altijd graad 1-2. Immuun-effector cel neurotoxiciteit syndroom (ICANS) trad slechts bij 3% op. Belangrijke bijwerking zijn frequente infecties, 45% graad 3-4.  Het advies is om alle patiënten preventief te behandelen met IVIG, naast profylaxe voor HSV en PCP.

De BCMA-gerichte bispecifieke antistof elranatamab (Magnetism trials) in eveneens uitgebreid voorbehandelde patiënten gaf een overall response rate van 61% met 56% > VGPR (63). De PFS 15 maanden werd geschat op 50.9% (95% CI; 40.9–60.0) en de OS op 15 maanden 56.7% (95% CI; 47.4-65.1).4 Cytokine release syndroom (CRS) trad op in 58% maar was in alle gevallen graad 1-2; infecties traden frequent op (70% waarvan 40% graad 3-4) evenals anemie en neutropenie (beide bij 50%).

Met behandeling met talquetamab (Monumental trials) werd in een vergelijkbare groep een OR gezien van 73-74%, met een VGPR of beter bij 58% (64). De mediane PFS was 8-12 maanden, met een mediane duur van respons van 9-13 maanden voor alle responders en nog niet bereikt voor ≥CR. De toxiciteit was qua CRS (cytokine release syndrome) en ICANS  vergelijkbaar met de BCMA-gerichte bispecifieke antistoffen, wel werd en meer huid-, nagel- en smaaktoxiciteit gezien maar beduidend minder ernstige infecties (ca 15% graad 3-4).

 

Tabel 10. Bispecifieke antilichamen

Bispecifics Teclistamab Elranatamab Talquetamab
Studie MajesTEC-1 (62) MagnestisMM-3 (63) MonumanTAL-1 (64)
Target BCMA (en CD3) BCMA (en CD3) GPRC5D (en CD3)
Patiënten n=165 n=123 n=375
Triple-refractair 77.6% 86.7% 100%
Mediaan lijnen voorbehandeling 5 5 5
Mediane follow-up 30.4 maanden 28.4 maanden 25.6 maanden
ORR 63.0% 61.0% 74.0%
CR of beter 46.1% 37.4% 33.0%
MRD- 29.1% – –
Mediane responsduur 24 maanden Not reached 10.2 maanden
Mediane PFS 11.3 maanden 17.2 maanden 7.5 maanden
Mediane OS 22.2 maanden 24.6 maanden (12 maand OS 76%)

 

CAR-T: Ide-cel en cilta-cel

Er zijn momenteel twee door de EMA goedgekeurde CAR-T producten voor de behandeling van multipel myeloom: ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, CARTITUDE-studies en idecabtagene vicleucel (ide-cel, KarMMa studies). Idecel is goedgekeurd voor behandeling bij progressie na twee of meer lijnen therapie, ciltacel al vanaf tweede lijn. In Nederland is er vooralsnog geen vergoeding beschikbaar.

In de CARTITUDE 4 werd cilta-cel vergeleken met standard-of-care bij lenalidomide-refractaire patiënten(65). Na een median follow-up van 15.9 maanden was de mediane overleving niet bereikt, versus 11.8 maanden in de standard-of-care groep.  OR en CR waren 84.6% en 73.1% voor cilta-cel en 67.3% en 21.8% voor standard-of-care. Belangrijkste bijwerkingen zijn CRS, ICANS en hersenzenuwuitval. Op langere termijn bestaat het risico op het ontwikkelen van Parkinsonisme.

In de KarMMa-3 werd Ide-cel vergeleken met standard-of-care bij patiënten refractair op twee tot vier eerdere lijnen therapie(66). Na een mediane follow-up van 18.6 maanden werd een PFS gezien van 13.3 maanden, versus 4.4 maanden in de standard-of-care groep. ORR en CR waren 71% en 39% voor ide-cel en 42% en 5% voor standard-of-care. De belangrijkste bijwerkingen komen overeen met cilte-cel.

 

Tabel 11. CAR-T cel therapie

CAR-T Cilta-cel Ide-cel
Studie CARTITUDE-4 (65) KarMMa-3 (66)
Target BCMA BCMA
Patiënten n=208 n=254
Triple-refractair 25.5% 65%
Mediaan lijnen voorbehandeling 2 3
Mediane follow-up 15.9 maanden 18.6 maanden
ORR 84.6% 71.0%
CR of beter 73.1% 39.0%
MRD- 60.6% 20%
Mediane responsduur 23.7 maanden 14.8 maanden
12 maand PFS 75.9% 55.0%
12 maand OS 84.1% –

 

Beslistool


  

Multipel Myeloom behandelschema’s (13)

INITIËLE BEHANDELING VOOR PATIËNTEN DIE WEL IN AANMERKING KOMEN VOOR ASCT:

VTd (bortezomib, thalidomide, dexamethason)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-21 (-28)*
Dexamethason Cyclus 1 en 2: 40 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9, 11-12, cyclus 3 en 4: 40 mg op dag 1-2, gevolgd door 20 mg op dag 4-5, 8-9, 11-12
Herhalen iedere 3(-4) weken, totaal 4 kuren.
*afhankelijk van of de kuur 1 × per 3 of 4 wk wordt gegeven, als inductietherapie heeft een cyclusduur van 3 wk de voorkeur
Dara-VTd (daratumumab – bortezomib, thalidomide, dexamethason)
Daratumumab 1800 mg s.c. cyclus 1 t/m 2: dag 1, 8, 15 en 22; cyclus 3 en 4: dag 1, 15. Bortezomib 1.3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-21 (-28)
Dexamethason Cyclus 1 en 2: 40 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9, 11-12, cyclus 3 en 4: 40 mg op dag 1-2, gevolgd door 20 mg op dag 4-5, 8-9, 11-12
Herhalen iedere 4 weken, totaal 4 kuren.
VCd (Bortezomib, Cyclofosfamide, dexamethason)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Cyclofosfamide 500 mg/m2* i.v. dag 1 en 8
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15
Herhalen iedere 3 weken, totaal 4 kuren.
NB In de nationale richtlijn wordt dexamethason gedoseerd:

  • 40 mg, dag 1-2, 4-5, 8-9, 11-12
  • Alternatief in de praktijk; 2 × /wk 20 mg

* bij GFR 15-30 ml/minuut eerste cyclus 400 mg/m2; indien tijdens deze cyclus neutrofielen > 1 × 109/l volgende cyclus 500 mg/m2
VRd (bortezomib, lenalidomide, dexamethason)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-14
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
Herhalen iedere 3 weken, 3 cycli.
D-VRd (daratumumab bortezomib, lenalidomide, dexamethason)
(buiten studie nog niet geregistreerd: schema arm B Perseus-studie)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15, 22*
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8, 15, 22
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21#
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1-4, 9-12
Herhalen iedere 4 weken. 4 inductie- en 2 consolidatiekuren.
* wekelijks cyclus 1 en 2; tweewekelijks cyclus 3-6; vierwekelijks in onderhoud
# onderhoudsbehandeling vanaf cyclus 7: 10 mg continu
MOBILISATIE:

Cyclofosfamide stamcelmobilisatiekuur
Cyclofosfamide 2000 mg/m2 i.v. dag 1
Mercapto-ethaansulfonzuur (Mesna) 3 dd 20 mg/kg i.v. dag 1
Mercapto-ethaansulfonzuur (Mesna) 1 dd 40 mg/kg p.o. dag 2
G-CSF 2 dd 5 µg/kg s.c. dag 5 t/m dag van laatste ferese
(bij een cyclofosfamideschema van 1000-1250 mg/m2 is geen mesna nodig)
AUTOLOGE STAMCEL TX:

HDM (hoge dosis melfalan)
Melfalan 200 mg/m2 * i.v. dag 1
* bij GFR < 40 ml/min 140 mg/m2 op dag 1
CONSOLIDATIE:

VRD; bortezomib – lenalidomide – dexamethason (frequentie 1 × per 4 weken, 2 kuren)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1, 2 , 4, 5, 8, 9, 11, 12
ONDERDHOUDSBEHANDELING:

Lenalidomide 10 mg p.o. dag 1-21
Herhalen iedere 28 dagen. Continueren gedurende 2 jaar/tot aan progressie.
Te starten bij hematologisch herstel en 100 dagen na de autologe SCT.
 
INITIËLE BEHANDELING VOOR PATIËNTEN DIE NIET IN AANMERKING KOMEN VOOR ASCT:

Let op! Bij gebruik van proteasoomremmers en daratumamab is herpes zoster profylaxe met valaciclovir 2 dd 500 mg vereist. Bij gebruik van de immunomodulatoire middelen is tromboseprofylaxe noodzakelijk. Bij carfilzomib is stringente bloeddrukcontrole en regulatie noodzakelijk om cardiale toxiciteit te voorkomen. Bij gebruik van daratumumab zijn specifieke voorzorgsmaatregelen ter preventie van infusiegerelateerde reacties noodzakelijk. Bij gebruik van corticosteroïden (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent) is antibioticaprofylaxe ter preventie van met name Gram-positieve coccen en pneumocystis jerovecii vereist. Bij ouderen, patiënten met co-morbiditeit of bij therapieschema’s waar neutropenie te verwachten is, moet tevens overwogen worden antibioticaprofylaxe ter preventie van Gram-negatieve micro-organismen te geven.
VMP (bortezomib, melfalan, prednisolon; 1 × per week schema)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8, 15, 22
Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4 of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 60 dag mg/m2 p.o. dag 1-4
Herhalen elke 5 weken. Totaal 9 kuren.
VMP (bortezomib, melfalan, prednisolon: 2 × per week schema, volgens VISTA)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32
Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4, of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 60 dag mg/m2 p.o. dag 1-4
Herhalen elke 6 weken. Totaal 9 kuren, na 4 kuren over op bortezomib 1 × per week schema (dag 1, 8, 22 en 29; dan 5-wekelijks schema).
D-VMP (daratumumab – bortezomib, melfalan, prednisolon; ‘ALCYONE Schema’) (18)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 cyclus 1#
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32*
Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4 (of 20-25 mg i.v. dag 1)
Prednison 60 dag mg/m2 p.o. dag 1-4‡
Herhalen elke 6 weken. Totaal 9 kuren.
# cyclus 2-9 : 1×/3 weken, vanaf cyclus 10: 1×/4 weken als onderhoud
* cyclus 1: 2×/week; cyclus 2-9: 1×/week; dus dag 1, 8, 22, 29
‡ op dagen van daratumumab 20 mg dexamethason i.v. premedicatie; dan geen prednisolon p.o.
Vd (bortezomib, dexamethason; 1 × per week schema)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8 en 15
Dexamethason 40 mg p.o. 1 × per week of 20 mg p.o. 2 × week
Herhalen elke 4 weken. Na bereiken plateau 2-3 additionele kuren.
Vd (bortezomib, dexamethason; 2 × per week schema)
Wanneer snelle respons van de ziekte wenselijk is.
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11.
Dexamethason 40 mg p.o. 1 × per week of 20 mg p.o. 2 × week
Herhalen elke 3 weken. Totaal 11 cycli, na 8 cycli overgaan op bortezomib 1 per week schema.
Rd (lenalidomide, dexamethason, volgens FIRST studie) (19)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22*
Herhalen elke 4 weken; doorgaan tot progressie;
Alternatief; na 9 kuren staken dexamethason en 10 mg lenalidomide dag 1-21 continueren bij ‘intermediate frail patients > 75 jaar’ (frailty score 1) (20).
* 20 mg bij niet-fitte patiënten of > 75 jaar.
DRd (daratumumab, lenalidomide, dexamethason; MAIA schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg dag 1, 8, 15, 21#
Herhalen a 4 weken; doorgaan tot progressie.
* cyclus 3-6: daratumumab à 2 weken. Vanaf cyclus 7: daratumumab onderhoud à 4 weken.
# 20 mg bij niet-fitte patiënten of >75 jaar.
MPT (melfalan, prednisolon, thalidomide)
Melfalan 0,18 mg/kg p.o. dag 1-4, of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 2 mg/kg p.o. dag 1-4
Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-28
Herhalen elke 4 weken. Totaal 9 kuren.
MPL (melfalan, prednisolon, lenalidomide)
Melfalan 0,18 mg/kg p.o. dag 1-4 of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 2 mg/kg p.o. dag 1-4
Lenalidomide 10 mg p.o. dag 1-21
Herhalen elke 4 weken. Totaal 9 kuren.
BEHANDELSCHEMA’S RR MM

DVd (daratumumab, bortezomib, dexamethason; CASTOR schema)
Daratumumab 16 mg/kg i.v. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 3*
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
Dexamethason 20 mg/dag p.o. (1,) 2, 4, 5, (8,) 9, 11, 12 (i.v. op dagen dat daratumumab wordt gegeven)
Herhalen à 3 weken; maximaal 8 cycli, waarna daratumumab-monotherapie.
* Cyclus 4-8: daratumumab à 2 weken. Vanaf cyclus 9: daratumumab-onderhoud à 4 weken.
DRd (daratumumab, lenalidomide, dexamethason; POLLUX schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 20 mg/ dag p.o. (1,) 2, 4, 5, (8,) 9, 11, 12 (i.v. op dagen dat daratumumab wordt gegeven)
Herhalen à 4 weken; doorgaan tot progressie/8 cycli waarna daratumumab-monotherapie.
* cyclus 3-6: daratumumab à 2 weken. Vanaf cyclus 7: daratumumab-onderhoud à 4 weken.
REP (lenalidomide, endoxan, prednisolon)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Cyclofosfamide 50 mg p.o. dag 1-28 (opgeleide van beenmergreserve)
Prednisolon 10 mg p.o. dag 1-28 (eerste twee cycli starten met prednison 20 mg). Herhalen elke 4 weken; doorgaan tot progressie.
KRd (carfilzomib, lenalidomide, dexamethason; ASPIRE schema)
Carfilzomib 27 mg/m2 (max 60 mg) i.v. dag 1-2, 8-9, 15-16
Bij eerste cyclus op dag 1-2, 20 mg/m2 (max 44 mg)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Herhalen iedere 4 weken, max. 12 cycli waarna 6 cycli met 4 toedieningen carfilzomib per cyclus dag 1, 2, 15 en 16 gevolgd na 18 cycli door lenalidomide/dexamethason-onderhoud.
Isa-Kd (isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, dexamethason; IKEMA schema)
Isatuximab 10 mg/kg i.v., cyclus 1 wekelijks (dag 1, 8, 15, 22); vanaf cyclus 2: tweewekelijks (dag 1, 15)
Carfilzomib 56 mg/m2 (max 60 mg) i.v. dag 1-2, 8-9, 15-16. Bij eerste cyclus op dag 1-2, 20 mg/m2 (max 44 mg)
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Herhalen iedere 4 weken, tot aan progressie.
Dara-Kd (daratumumab, carfilzomib, dexamethason; CANDOR schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Carfilzomib 56 mg/m2 (max 60 mg) i.v. dag 1-2, 8-9, 15-16. Bij eerste cyclus op dag 1-2, 20 mg/m2 (max 44 mg)
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Herhalen iedere 4 weken, tot aan progressie.
* cyclus 3-6: daratumumab à 2 weken. Vanaf cyclus 7: daratumumab-onderhoud à 4 weken.
IRd (ixazomib, lenalidomide, dexamethason; TOURMALINE-MM01 schema)
Ixazomib 4 mg p.o. dag 1, 8, 15
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen 1×/4 weken; doorgaan tot progressie.
ERd (elotuzumab, lenalidomide, dexamethason; ELOQUENT-2 schema)
Elotuzumab 10 mg/kg i.v., wekelijks (dag 1, 8, 15, 22), na 8 weken (= 2 cycli) overgaan op tweewekelijks (dag 1, 15)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen 1×/4 weken; doorgaan tot progressie.
P(C)d (pomalidomide, (cyclofosfamide) dexamethason)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
(Evt. toevoegen cyclofosfamide 50 mg p.o. dag 1-28, o.g.v. beenmergreserve; conform REP-schema dan i.p.v. dexamethason: prednisolon 10 mg p.o. dag 1-28 (eerste twee cycli starten met prednisolon 20 mg)
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
PVd (pomalidomide, velcade dexamethason; OPTIMISMM schema)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-14
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11 cycli 1-8; nadien dag 1 en 8
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1, 2, 8, 9, 11, 12
Herhalen elke 3 weken, doorgaan tot progressie.
EPd (elotuzumab, pomalidomide, dexamethason; ELOQUENT schema)
Elotuzumab 10 mg/kg i.v., wekelijks (dag 1, 8, 15, 22) na 8 weken (= 2 cycli) overgaan op tweewekelijks (dag 1, 15)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
Isa-Pd (isatuximab, pomalidomide, dexamethason; ICARIA schema)
Isatuximab 10 mg/kg i.v., cyclus 1 wekelijks (dag 1, 8, 15, 22); vanaf cyclus 2: tweewekelijks (dag 1, 15)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
Dara-Pd (daratumumab, pomalidomide, dexamethason; APOLLO schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
* cyclus 3-6: daratumumab à 2 weken. Vanaf cyclus 7: daratumumab-onderhoud à 4 weken.

Dosisaanpassingen op basis van leeftijd

  < 65 jaar 65-75 > 75 of o.b.v. co-morbiditeit
Prednisolon 2 mg/kg
60 mg/m2		 1 mg/kg
30 mg/m2		 1 mg/kg
10 mg/m2
Dexamethason 40 mg 1 × week of
20 mg 2 × week		 40 mg 1 × week of
20 mg 2 × week		 20 mg 1 × week
10 mg 2 × week
Bortezomib 1,3 mg/m2 2 × week 1,3 mg/m2 1-2 × week 1,3 mg/m2 1 × week
Thalidomide 100-200 mg 50-100 mg 50-100 mg
Lenalidomide 25 mg dag 1-21 15-25 mg dag 1-21 10-25 mg dag 1-21
Pomalidomide 4 mg dag 1-21 4 mg dag 1-21 3-4 mg dag 1-21
Melfalan 0,25 mg/kg dag 1-4
9 mg/m2 dag 1-4		 0,18 mg/kg dag 1-4
7,5 mg/m2 dag 1-4		 0,13 mg/kg dag 1-4
5 mg/m2 dag 1-4

Dosisaanpassingen op basis van nierfunctie

  GFR > 60 ml/min GFR 15-60 ml/min GFR < 15 ml/min
Prednisolon Geen aanpassing idem idem
Dexamethason Geen aanpassing idem idem
Bortezomib 1,3 mg/m2 per gift idem idem
Carfilzomib 20-56 mg/m2 per gift idem Eindstadium: na dialyse geven
Ixazomib 4 mg/dag 1, 8, 15
Cyclus 28 dagen		 < 30 ml/min:
3 mg/dag		 Niet dialyseerbaar; toediening los van tijdstip dialyse
Thalidomide 50-200 mg/dag idem idem
Lenalidomide 25 mg/dag Zie bijlage 1 Zie bijlage 1
Pomalidomide 4 mg/dag idem 3 mg; op dialysedagen na dialyse innemen
Melfalan PO 0,25 mg/kg/dag 0,11-0,19 mg/kg/dag (75%) 0,0175-0,125 mg/kg/dag (50%)
HD Melfalan IV 200 mg/m2 GFR< 40:
140 mg/m2		 140 mg/m2
Cyclofosfamide idem idem
Daratumumab 1800 mg s.c. idem idem
Isatuximab 10 mg/kg s.c. idem idem

Dosisaanpassing Lenalidomide bij nierfunctiestoornissen

  Nierfunctie Lenalidomidedosering
a. Creatinineklaring ≥ 60 ml/min 25 mg/dag (standaarddosering)
b. Creatinineklaring 30-60 ml/min 10 mg/dag (bij beperkte toxiciteit ophogen naar 15 mg/dag)
c. Creatinineklaring 15-30 ml/min 15 mg/2 dagen (zo mogelijk ophogen naar 10 mg/dag)
d. Creatinineklaring < 15 ml/min 5 mg/dag
e. Nierinsufficiëntie met dialyse 5 mg/dag; op dialysedagen na dialyse

Dosisaanpassing lenalidomide bij beenmergtoxiciteit

Dosisreductiestappen:

  • Standaarddosis: 25 mg (21 dagen/maand)
  • Dosislevel-1: 15 mg
  • Dosislevel-2: 10 mg
  • Dosislevel-3: 5 mg
  • Een dosering lenalidomide < 5 mg is niet effectief
Trombocytopenie Beleid
Daling ≤ 30 × 109/l lenalidomide staken
Herstel ≥ 30 × 109/l herstart op dosislevel-1
Hernieuwde trombocytopenie < 30 × 109/l lenalidomide staken
Herstel > 30 × 109/l herstart op het volgende dosislevel (-2 en -3)

 

Granulocytopenie Beleid
Daling < 0,5 × 109/l lenalidomide staken; bij herstel dosering herstarten
Herstel tot > 0,5 × 109/l zonder andere hematologische toxiciteit
Daling < 0,5 × 109/l in samenhang met andere hematologische toxiciteit lenalidomide staken
Herstel > 0,5 × 109/l herstart op dosislevel-1
Bij opnieuw optreden van ≤ 0,5 × 109/l lenalidomide staken
Herstel > 0,5 × 109/l herstart dosislevel-2 en -3

Dosisaanpassing bortezomib bij neurotoxiciteit

Ernst van de klachten Dosisaanpassing
Graad 1: tinteling, geen functiebeperking, geen pijn Wanneer 2 × per week over op 1 × per week
Graad 2: geringe functiebeperking of graad 1 met pijn 1,0 mg/m2
Graad 3: beperking in dagelijks leven of graad 2 met pijn Staken tot klachten verdwenen zijn dan hervatten 0,7 mg/m2 dag 1 en 15
Graad 4: aanhoudend sensorisch verlies met beperking Stop behandeling

 

Bijwerkingen anti-myeloommiddelen

Melfalan

  • myelosuppressie, met name laat en langdurig
  • gastro-intestinaal
  • 14-dagen na start van behandeling leukocyten aantal meten – variabele opname van melfalan. Streefniveau leukocyten: 2,5-3,5 × 109/l. Zo nodig aanpassing dosering. Alternatief: toediening van 20-25 mg i.v. dag

Thalidomide

  • slaapmiddel (dus voor de nacht innemen)
  • obstipatie
  • neuropathie, dosering halveren bij neuropathische problemen
  • verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen)
  • teratogeen, thalidomide kan niet verstrekt worden zonder een medische verklaring (zie Bewustzijnsverklaring patiënt en patiënteninformatie thalidomide). Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid

Lenalidomide

  • myelosuppressie
  • verhoogd tromboserisico
  • lenalidomide dient aangepast te worden aan de nierfunctie
  • teratogeen. Bewustzijnsverklaring. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid
  • galzoute diarree (R/colestyramine)

Pomalidomide

  • myelosuppressie
  • verhoogd tromboserisico (zie aanvullende maatregelen).
  • teratogeen. Bewustzijnsverklaring. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid

Bortezomib

  • neuropathie; bij s.c. toediening beduidend minder
  • herpesinfecties, waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 wk na staken bortezomib

Carfilzomib

  • Tumorlysissyndroom, nierfunctiestoornissen
  • herpesinfecties, waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 wk na staken bortezomib
  • cardiotoxiciteit, hypertensie

Ixazomib

  • herpesinfecties, waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 wk na staken ixazomib
  • tromboseprofylaxe wordt aanbevolen en moet worden gebaseerd op een beoordeling van de onderliggende risico’s en de klinische toestand van de patiënt

Cyclofosfamide

  • myelosuppressie
  • hemorragische cystitis (inname met voldoende vocht, bij voorkeur in de ochtend). Gecontra-indiceerd bij patiënten met gestoorde mictie

Elotuzumab

  • infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen
  • myelosuppressie
  • vermoeidheid en asthenie
  • diarree/obstipatie

Daratumumab/Isatuximab

  • infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen; pas op bij obstructief longlijden. Bij s.c. toediening daratumumab beduidend minder
  • myelosuppressie
  • bovenste luchtweginfecties, pneumonie

Literatuurlijst

  1. Caers J, et al. European Myeloma Network recommendations on tools for the diagnosis and monitoring of multiple myeloma: what to use and when. Hematologica 2018;103:11
  2. Dimopoulos MA et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Hemasphere 2021 feb; 5(2): e528.
  3. https://publicatie.hematologienerderland.nl/richtlijnen/multipel-myeloom/
  4. Cavo M et al. Role of (18)F-FDG PET/CT in the diagnosis and management of multiple myeloma and other plasma cell disorders: a consensus statement by the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol, 2017;18: e206-e217
  5. Rajkumar SV, et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
  6. Greipp PR, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412-20.
  7. Palumbo A. Revised ISS for multiple myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol 2015;33:2863-9.
  8. D’Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ, et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project. JCO 40, 3406-3418(2022).
  9. Sonneveld P, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the IMWG. Blood 2016;127:2955-62.
  10. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):e328-e46. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6 [published Online First: 2016/08/12]
  11. Perrot A et al. Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in MM. Blood, 2018;132: 2456-2464.
  12. Munshi NC et al. Association of minimal residual disease with superior survival outcomes in patients with multiple myeloma: a meta-analysis. JAMA Oncol, 2017;3: 28-35.
  13. Abdallah N, Kapoor P, Murray DL, et al. Utility of serum free light chain ratio in response definition in patients with multiple myeloma. Blood Adv 2020;4(2):322-26. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001099 [published Online First: 2020/01/25]
  14. Palumbo et al. IMWG Consensus Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol.2014 Feb 20;32(6):587-600
  15. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N et al. International myeloma working group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment. J Clin Oncol 2016; 34: 1544–1557
  16. Terpos E, Zamagni E, Lentzsch S, et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021;22(3):e119-e130. DOI: 1016/S1470-2045(20)30559-3
  17. Raje NS, Anaissie E, Kumar SK, et al. Consensus guidelines and recommendations for infection prevention in multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group. Lancet Haematol. 2022;9(2):e143-e161
  18. Zhou S, Aitken SL. Prophylaxis Against Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Adults. JAMA. 2023;330(2):182–183. doi:10.1001/jama.2023.9844
  19. Zweegman S, et al. Richtlijn behandeling multipel myeloom 2021. HOVON werkgroep Multipel Myeloom. Tijdschr Hemat2018:15:108-114.
  20. LCI Richtlijn Vaccinatie bij hematologische aandoeningen 06-05-2023 (https://lci.rivm.nl/overig/hematologische-aandoeningen)
  21. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2011;29:986-93.
  22. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012;119:933-939.
  23. C. Bravo-Perez, M. Fernández-Caballero, E. Soler-Espejo, E. Garcia-Torralba, M. Sorigue, M.D. García-Malo, A. Jerez, V. Vicente, V. Roldán, F. de Arriba. Heparin versus aspirin thromboprophylaxis adds independent value to IMPEDE-VTE score for venous thrombosis prediction in multiple myeloma. J Thromb Thrombolysis 2021;52(3):848-853. doi: 10.1007/s11239-021-02407-5 [published Online First: 20210301]
  24. F. Covut, R. Ahmed, S. Chawla, F. Ricaurte, C.J. Samaras, F. Anwer, A.V.M. Garcia, D.E. Angelini, S. Mazzoni, B. Faiman, J. Valent, J. Khouri. Validation of the IMPEDE VTE score for prediction of venous thromboembolism in multiple myeloma: a retrospective cohort study. British journal of haematology 2021;193(6):1213-1219. doi: 10.1111/bjh.17505 [published Online First: 20210517]
  25. Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma (PERSEUS). N Engl J Med. 2024;390(4):301-313
  26. Moreau P. et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10192):29-38.
  27. Cavo M, Gay F, Beksac M et al. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol.2020; 7: e456-e468.
  28. Hari P, Pasquini M, Stadtmauer E et al. Long-term follow-up of BMT CTN 0702 (STaMINA) of postautologous hematopoietic cell transplantation (autoHCT) strategies in the upfront treatment of multiple myeloma (MM).J Clin Oncol.2020; 38: 8506
  29. Francesca Gay et al. From transplant to novel cellular therapies in multiple myeloma: European Myeloma Network guidelines and future perspectives. Haematologica 2018;103:197-211
  30. Jackson Gh, Davies FE, Pawlyn C et al. Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 57-73
  31. McKiernan P, Siegel DS, Vesole DH. Long-Term Survival Is Demonstrated in Patients with Multiple Myeloma Treated with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Both the Consolidation and Salvage Settings. 2016; 128(22):2302
  32. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV et al. Geriatric assessments predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. 2015;125(13);2068-2074
  33. Facon T, Dimopoulos MA, Leleu X, et al. Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2024;39(17)1:1597-1609
  34. Usmani SZ, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial [published correction appears in Nat Med. 2025 Apr;31(4):1366. doi: 10.1038/s41591-025-03581-2.].
  35. Facon T, Kumar S, Plesner T et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2019;380:2104-2115.
  36. Facon T, Cook G, Usmani SZ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: frailty subgroup analysis of MAIA. Leukemia. 2022 Apr;36(4):1066-1077
  37. Facon T, Kumar SK, Plesner T, Orlowski RZ, Moreau P, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1582-1596.
  38. Mateos MV, Dimopoulos MA et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated Myeloma. N Engl J MED2018;378:518-28.
  39. Mateos MV, Cavo M, Blade J et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial Lancet 2019;395(10218):132-141.
  40. San Miguel J, Schlag R, Khuageva NK et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013; 31: 448-55.
  41. Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A et al. Lenalidomide and Dexamethasone in Transplant-Ineligible Patients with Myeloma. N Engl J Med 2014; 371: 906-17)
  42. Larocca A, Bonello F, Gaidano G, et al. Dose/schedule-adjusted Rd-R vs continuous Rd for elderly, intermediate-fit patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2021;137(22):3027-3036
  43. Durie BGM, Hoering A, Sexton R, et al. Longer term follow-up of the randomized phase III trial SWOG S0777: bortezomib, lenalidomide and dexamethasone vs. lenalidomide and dexamethasone in patients (Pts) with previously untreated multiple myeloma without an intent for immediate autologous stem cell transplant (ASCT). Blood Cancer J. 2020;10(5):53
  44. Kumar SK. Jacobus SJ, Cohen AD et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1317-1330.
  45. O’Donnell E, Laubach JP, Yee AJ et etl. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethason in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol 2018;182:222-30.
  46. Rajkumar SV. Multiple myeloma: Every year a new standard? Hematol Oncol. 2019;37:62-65.
  47. Klomberg KM, Gelderloos M, Kooistra HAM, et al. Consolidation With Second High Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation Is Associated With Improved Overall Survival in Patients With Multiple Myeloma in First Relapse. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2025;25(5):357-364.e5. doi:10.1016/j.clml.2024.12.010
  48. Rachid C. Baz, Thomas G. Martin III, Hui-Yi Lin et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood 2016 127:2561-2568.
  49. Bahlis JN, Dimopoulos MA, White DJ et al. 2020;34:1875-1884. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study
  50. Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al. Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018;36(8):728-734. doi:10.1200/JCO.2017.76.503
  51. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ELOQUENT-2. N Engl J Med. 2015;373:621-631.
  52. Moreau P, Masszi T, Grzasko N et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide and Dexamethason for Multiple Myeloma. TOURMALINE-MM1. N Engl J Med 2016:374:1621-1634.
  53. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with RR/MM (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17:27-38
  54. Puertas B, González-Calle V, Sureda A, et al. Randomized phase II study of weekly carfilzomib 70 mg/m2 and dexamethasone with or without cyclophosphamide in relapsed and/or refractory multiple myeloma patients. Haematologica. 2023;108(10):2753-2763. Published 2023 Oct 1. doi:10.3324/haematol.2022.282490
  55. Antonio Palumbo, M.D., Asher Chanan-Khan, M.D., Katja Weisel, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma (CASTOR). N Engl J Med 2016; 375:754-766.
  56. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet Oncology 2022;23:66-76.
  57. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361-2371. doi:10.1016/S0140-6736(21)00592-
  58. Richardson PG, Oriol A, Beksac M et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:781.
  59. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. 2019;394:2096-2107.
  60. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2018;379:1811-1822.
  61. Dimopoulos MD, Terpos E, Boccadorao M et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. The lancet Oncology 2021;801-812.
  62. Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505.
  63. Lesokhin AM, Tomasson MH, Arnulf B, et al. Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma: phase 2 MagnetisMM-3 trial results. Nat Med. 2023;29(9):2259-2267.
  64. Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(24):2232-2244
  65. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;389(4):335-347. doi:10.1056/NEJMoa2303379
  66. Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;388(11):1002-1014. doi:10.1056/NEJMoa2213614
Termen:

Deze print is 24 uur geldig na het aanmaken. Aangemaakt op: 16-1-2026, 4:53