Pulmonale graft-versus-host-disease (GvHD), na allogene stamceltransplantatie

Introductie

Pulmonale graft-versus-host disease (pGvHD) is een ernstige en potentieel levensbedreigende complicatie na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). De aandoening ontstaat wanneer donorafgeleide immuuncellen een immunologische reactie aangaan tegen het longweefsel van de ontvanger. Pulmonale GvHD kan optreden als onderdeel van acute of chronische GvHD en wordt geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.

De meest voorkomende pulmonale manifestatie van chronische GvHD is bronchiolitis obliterans syndroom (BOS), gekenmerkt door progressieve airflow obstructie, dyspneu en hoesten. Andere pulmonale presentaties, zoals restrictieve longziekten en interstitiële longafwijkingen, worden minder frequent gezien maar dragen eveneens bij aan functionele achteruitgang en verminderde kwaliteit van leven. De diagnose is vaak uitdagend door het aspecifieke klinische beeld en de overlap met infectieuze, medicamenteuze en andere niet-infectieuze pulmonale complicaties na HSCT.

Vroege herkenning en adequate monitoring van pulmonale GvHD zijn essentieel, aangezien tijdige interventie mogelijk kan bijdragen aan stabilisatie van longfunctie en verbetering van de prognose. Dit protocol beschrijft de criteria voor diagnostiek, monitoring en behandeling van pulmonale GvHD, met als doel uniforme zorgverlening en optimalisatie van patiëntuitkomsten.

Indeling

Er is een indeling gemaakt voor GvHD. Pulmonale GvHD wordt eigenlijk nooit in een vroegstadium gezien, dus voor dit protocol geldt in het algemeen dat het meest chronische GvHD zal betreffen.

• Classic acute (binnen 100 dagen);
  • Klinische verschijnselen: huidbetrokkenheid (rash/erythrodermie), gastro-intestinale betrokkenheid (diarree, misselijkheid), leverbetrokkenheid (cholestatische leverproefstoornissen)
  • Longbetrokkenheid (interstitiële pneumonitis/idiopathic pneumonia syndrome) is zeldzaam.
  • Geen kenmerken chronische GvHD
• Classic chronic GvHD (presentatie op ieder moment na AlloHCT)
  • Komt voor in 30-70% van patiënten na AlloHCT
  • Klinische verschijnselen:, mucocutane betrokkenheid (lichen planus, sclerodermie, hyper-/hypopigmentatie), oogbetrokkenheid (droge ogen, cataract), gastro-intestinale betrokkenheid (ulcera, stenoses), leverbetrokkenheid (cholestatische leverproefstoornissen), musculoskeletaal (oedeem, spierkrampen, artralgie, artritis, myositis).
  • Frequent longbetrokkenheid (20%):
    • Bronchiolitis obliterans
    • Organiserende pneumonie
  • Geen kenmerken acute GvHD
• Persistent, recurrent, late onset acute GvHD (na 100 dagen);
  • Klinische verschijnselen hetzelfde als acute GvHD
  • Geen kenmerken chronische GvHD
• Overlap syndroom (presentatie op ieder moment na AlloHCT)
  • Kenmerken van zowel acute als chronische GvHD

Pulmonale complicaties na alloHCT

In ~20% van de alloHCT-patiënten ontstaat een late pulmonale complicatie. Bronchiolitis obliterans is de meest bekende late pulmonale complicatie, maar andere interstitiële longziekten komen ook voor. Samengevat zijn de volgende vormen mogelijk:

Er zijn door de NIH alleen criteria gepubliceerd voor BOS. De andere vormen worden geschikt onder het ‘RAS’ fenotype.

• Bronchiolitis Obliterans (BOS)
  • Achtergrond
    • De incidentie van BOS na alloHCT wordt geschat op 5-10%
    • Meestal ontstaat BOS < 2 jaar na alloHCT, maar kan na 5-6 jaar nog optreden
    • Presenterende symptomen zijn vaak mild: dyspnoe d’effort, hoesten, piepende ademhaling. BOS kan zich echter ook presenteren als een dalende longfunctie (FEV1) zonder klachten.
    • 2-jaars mortaliteit is 20-30%
  • Risicofactoren
    • Respiratoire virale infecties/ pneumonie
    • Chronic GvHD van een ander orgaan
    • Radiotherapie thorax
    • Oudere leeftijd
  • Diagnostische criteria (NIH criteria):

    Categorie	NIH-criterium
    Longfunctie	FEV₁ < 75% van voorspeld
    Obstructie	FEV₁/FVC-ratio < 0,7
    Progressie	Daling van FEV₁ ≥ 10% t.o.v. baseline
    Infectie	Geen aanwijzingen voor actieve luchtweginfectie
    Ondersteunende criteria (≥1 vereist)	• Chronische GvHD in ander orgaan • HRCT-thorax met air trapping, mozaïekperfusie of bronchuswandverdikking
    Histologie	Niet vereist voor diagnose

• Restrictieve vormen
  • Organiserende pneumonie:
    • HRCT: Patchy consolidaties, ground-glass afwijkingen, perilobulaire opaciteiten, soms “reverse halo sign”
    • Distributie: Vaak perifeer en/of peribronchovasculair
    • Dynamisch beeld, kan migreren
  • NSIP-achtig patroon
    • HRCT: Diffuse of basale ground-glass afwijkingen, fijne reticulatie, weinig tot geen honeycombing
    • Distributie: symmetrisch, basaal
    • Relatief homogeen beeld
  • Restrictieve ILD beelden (overig)
    • HRCT: reticulatie, matglasafwijkingen, soms consolidaties
    • Distributie: variabel
  • Pleuroparenchymale fibro-elastose (PPFE)
    • HRCT: Subpleurale verdikking, fibrose, volume verlies
    • Distributie: overwegend apicaal
    • Vaak late presentatie (kan tot 9 jaar na alloHCT)

Work-up

1. Voorafgaand aan alloHCT is altijd een pre-screening met FV, diffusiecapaciteit en X thorax vereist
   • Bij twijfel zijn longartsen beschikbaar voor overleg, ook voor indicatie aanvullende CT thorax pre-transplantatie
2. Indien geschikt volgt een allogene stamceltransplantatie
   • Daarna reguliere longfunctie op dag +100 en na 1 jaar.
   • Bij patiënten met bewezen pGvHD wordt de longfunctie elke 3 maanden herhaald, door de hematologie danwel longgeneeskunde.
   • Elke 3 weken worden longfuncties besproken in klein MDO met hematoloog en longarts
   • Bij afwijkingen wordt patiënt verwezen naar longgeneeskunde (voorkeur dr. Gan/ dr. Hylkema/ dr v/d Ploeg of AIOS onder supervisie van eerder genoemde specialisten) voor verdere diagnostiek
     • Idealiter worden vooraf aan de verwijzing naar de longziekten reeds een HRCT scan + FV/diffusie + lab onderzoek + flocked swab verricht
     • Indien er aanwijzingen zijn voor een infectieuze origine vraagt de longarts een bronchoscopie voor bronchusspoeling aan.
     • Bij duidelijke aanwijzingen voor een GvHD (volgens eerdergenoemde criteria) kan in samenspraak met hematologie besloten worden om immuunsuppressie te starten. Behandelschema volgt in de volgende paragraaf. Tevens kan de hematoloog, bij een lage verdenking op infectieuze problematiek, al immuunsuppressieve medicatie starten in afwachting van de diagnostiek om verdere achteruitgang van de longfunctie te voorkomen.
     • Na start behandeling volgt longfunctie controle elke 4-6 weken
     • Indien longfunctie stabiliseert na 2 reguliere controles (dus minimaal 3 maanden later), kan besloten worden om de controles bij longgeneeskunde te beëindigen en een halfjaarlijkse FV controle via hematologie plaats te laten vinden
     • Bij problemen tussendoor kan dit op het 3-wekelijkse MDO besproken worden

Behandeling

Bij (duidelijke) verdenking op pulmonale GvHD volgens de NIH-criteria en eventueel na consensus in het MDO chronische GvHD, kan gestart worden met behandeling.

Tabel 1. Behandelschema BOS

Tabel 2. Behandelschema restrictieve GvHD.