Home > Maligne hematologie > Myeloïde ziekten > Myelodysplastisch syndroom

Printen

Versie:	0.0.1
Revisie:	26-01-2023
Type:	Ziektebeeld

Myelodysplastisch syndroom

Kenmerken

Myelodysplastisch syndroom (MDS) wordt gekenmerkt door cytopenie en dysplasie van één of meerdere cellijnen in het bloed:

anemie van het macrocytaire type met anisocytose, poikilocytose en/of andere morfologische afwijkingen van de erytrocyten;
granulocytopenie met hypogranulatie, pseudo-Pelgervormen en/of andere morfologische afwijkingen van de erytrocyten;
trombocytopenie met reuzentrombo’s (i.e. ter grootte van een normocytaire erytrocyt of in meerderheid meer dan halve grootte van een normocytaire erytrocyt), ontkorreling en/of megakaryocytenkernresten.

Beenmergonderzoek toont vaak toegenomen celrijkdom, met soms tekenen van fibrosering. Omdat dysplasie ook kan voorkomen bij andere aandoeningen of bij gebruik van medicamenten, is voor het stellen van de diagnose belangrijk dat er geen aanwijsbare andere pathologie is.

Naast evolutie naar AML (ongeveer 25%) is het belangrijkste probleem bij MDS optreden van beenmergfalen (bij circa 75% van de patiënten). Verhoogde infectievatbaarheid is een frequente oorzaak van verkorte overleving. Bij hoog risico MDS is er in principe indicatie voor allogene stamceltransplantatie. Met behulp van NGS (next generation sequencing) kunnen eventuele ongunstige mutaties worden aangetoond en kan een betere risico-inschatting worden gemaakt.

Diagnose en classificatie

Minimale diagnostische criteria voor MDS volgens de nieuwe WHO 2008-indeling

Vereiste criteria (beide aanwezig):

aanhoudende cytopenie in een of meer lijn(en) (Hb < 6,2 mmol/l, trombocyten < 100 × 10⁹/l, neutrofielen < 1,8 × 10⁹/l);
uitsluiten van andere oorzaak van cytopenie en/of dysplasie.

Additionele criteria (minstens één aanwezig):

dysplasie in tenminste 10% van de cellen van een cellijn;
> 15% ringsideroblasten (ijzerkleuring);
5-19% blasten in het beenmerg;
1-19% blasten in het bloed;
Auerstaven;
karakteristieke chromosomale afwijkingen.

WHO-classificatie 2017 myelodysplastische syndromen (MDS)

Type	Perifeer bloed	Beenmerg
MDS-SLD
MDS with single lineage dysplasia (SLD)	cytopenie (1-2 reeksen) < 1% blasten	dysplasie in één reeks < 5% blasten geen Auerstaven < 15% ringsideroblasten (< 5% bij SF3B1-mutatie)
MDS-MLD
MDS with multilineage dysplasia (MLD)	cytopenie in 1-3 reeksen < 1% blasten	dysplasie in > 1 reeks < 5% blasten geen Auerstaven < 15% ringsideroblasten (< 5% bij SF3B1-mutatie)
MDS-RS-SLD
MDS with ringsideroblasts and single lineage dysplasia	cytopenie in 1-2 reeksen < 1% blasten	dysplasie in één reeks < 5% blasten geen Auerstaven ≥ 15% ringsideroblasten (≥ 5% bij SF3B1-mutatie)
MDS-RS-MLD
MDS with ringsideroblasts and multilineage dysplasia	cytopenie in 1-3 reeksen < 1% blasten	dysplasie in > 1 reeks < 5% blasten geen Auerstaven ≥ 15% ringsideroblasten (≥ 5% bij SF3B1-mutatie)
MDS with isolated del(5q)
MDS met geïsoleerde deletie van 5q of met 1 andere cytogenetische afwijking (niet zijnde verlies van chromosoom 7 of del(7q))	cytopenie in 1-2 reeksen < 1% blasten	dysplasie in 1-3 reeksen < 5% blasten geen Auerstaven
MDS-EB-1
MDS with excess blasts-1	cytopenie in 1-3 reeksen 1-4% blasten	dysplasie in 1-3 reeksen 5-9% blasten geen Auerstaven
MDS-EB-2
MDS with excess blasts-2	cytopenie in 1-3 reeksen 5-19% blasten, en/of Auerstaven	dysplasie in 1-3 reeksen 10-19% blasten en/of Auerstaven
MDS-U
MDS unclassifiable with 1% blood blasts	cytopenie in 1-3 reeksen 1% blasten (tweemaal gemeten)	< 5% blasten geen Auerstaven
MDS unclassifiable with SLD and pancytopenia	cytopenie in 3 reeksen <1% blasten	dysplasie in 1 reeks < 5% blasten geen Auerstaven
MDS unclassifiable based on defining cytogenetic abnormality	cytopenie ontbreekt vaak <1% blasten	geen dysplasie < 5% blasten geen Auerstaven < 15% ringsideroblasten cytogenetica: MDS-defining abnormality*

Speciale vormen van MDS:

hypoplastische MDS
MDS met fibrose (MDS-F)
therapie-gerelateerde MDS (t-MDS)

Twee entiteiten die niet als MDS kunnen worden geclassificeerd:

idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS): aanhoudende cytopenie zonder dysplasie en zonder (specifieke) cytogenetische afwijkingen
clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP): klonale MDS-geassocieerde genafwijking zonder dysplasie in het beenmerg en zonder cytopenie (o.a. voorkomend bij DNMT3A-, TET2- en ASXL1-mutaties)

Myelodysplastisch/myeloproliferatieve mengbeelden

Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML)
aanhoudende monocytose in bloed (≥ 1 × 10⁹/l, ≥ 10% van leukocyten) en < 20% blasten in bloed en beenmerg en dysplasie in ≥ 1 myeloide lijn of cytogenetische afwijking (+8, -7, -7p, e.a.) of moleculaire mutatie (TET2, SRSF2, ASXL1, e.a.) of monocytose > 3 maanden waarbij andere oorzaken zijn uitgesloten	voldoet niet aan de WHO-criteria voor CML, primaire myelofibrose, PV of ET geen mutaties in PDGFRa, PDGFRb, FGFR1 en PCM1-JAK2
Atypische chronische myeloïde leukemie (aCML)
leukocytose (≥ 13 × 10⁹/l) met neutrofiele voorlopers ≥ 10% van de leukocyten en dysgranulopoiese en hypercellulair beenmerg met granulocytaire proliferatie en dysplasie (met eventueel dysplasie in erytroïde of megakaryocytaire reeks) en < 20% blasten in bloed en beenmerg	geen of minimale basofilie (< 2%) geen of minimale monocytose (< 10%) voldoet niet aan de WHO-criteria voor CML, primaire myelofibrose, PV of ET geen mutaties in PDGFRa, PDGFRb, FGFR1 en PCM1-JAK2 mutaties in o.a. SETBP1 of ETNK1
Juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML)
alle 4 klinische/hematologische criteria en 1 genetisch criterium of beide overige criteria
Klinische en hematologische criteria (alle 4 vereist): monocytose (≥ 1 × 10⁹/l) < 20% blasten in perifeer bloed en beenmerg splenomegalie geen t(9;22) of BCR-ABL1 fusie aantoonbaar
Genetische criteria: verworven (somatische) mutatie in PTPN11, KRAS of NRAS neurofibromatose type 1 (klinische diagnose of NF1-mutatie aangetoond) kiemlijn CBL-mutatie en verlies van heterozygositeit van CBL
Overige criteria: monosomie 7 of andere cytogenetische afwijking ≥ 2 van onderstaande criteria: Verhoogd HbF Myeloide of erytroïde voorlopers in bloed Beenmergkweek: toegenomen gevoeligheid voor GM-CSF STAT5-hyperfosforylatie
Myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma met ringsideroblasten en trombocytose (MDS/MPN-RS-T)
anemie met dysplasie in erytroïde reeks ≥ 15% ringsideroblasten < 1% blasten in perifeer bloed < 5% blasten in beenmerg trombocytose (≥ 450 × 10⁹/l) SF3B1- en JAK2-V617F-mutatie geen recent gebruik van groeifactoren of cytotoxische medicatie		geen BCR-ABL1 fusiegen aantoonbaar geen mutaties in PDGFRa, PDGFRb, FGFR1 en PCM1-JAK2 geen t(3;3)(q21.3;q26.2), inv(3)(q21.3;q26.2), del(5q) geen MDS (behalve MDS-RS), MPN of mengbeeld in de voorgeschiedenis
Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MDS/MPN-U)
< 20% blasten in bloed en beenmerg klinische en morfologische kenmerken van MDS klinische en morfologische kenmerken van MPN		geen recent gebruik van groeifactoren of cytotoxische medicatie geen mutaties in PDGFRa, PDGFRb, FGFR1 en PCM1-JAK2 voldoet niet aan criteria voor MDS met geïsoleerde del(5q) (ongeacht trombocytose of leukocytose)

IPSS-R prognostische score voor MDS

Variabele	Score
	0	0,5	1	1,5	2	3	4
Karyotype (CCSS groep)*	Very good	–	Good	–	Intermediate	Poor	Very poor
% blasten in het beenmerg	≤ 2	–	2-5	–	5-10	> 10	–
Hemoglobine (mmol/l)	≥ 6,2	–	5,0-6,2	< 5,0	–	–	–
Trombocyten (× 10⁹/l)	≥ 100	50-100	< 50	–	–	–	–
Neutrofielen (× 10⁹/l)	≥ 0,8	< 0,8	–	–	–	–	–
* Comprehensive Cytogenetic Scoring System (CCSS) for MDS: Very good: -Y, del(11q) Good: normaal karyotype, del(5q), del(12p), del(20q), twee cytogenetische afwijkingen waaronder del(5q) Intermediate: del(7q), +8, +19, iso(17q), 1 of 2 afwijkingen die niet onder (very) poor of (very) good vallen, ≥ 2 onafhankelijke niet-complexe klonen Poor: +7, inv(3), t(3q), del(3q), twee cytogenetische afwijkingen waaronder -7 of del(7q), complex (3 cytogenetische afwijkingen) Very poor: complex (> 3 cytogenetische afwijkingen)

IPSS-R score en overleving

Risk group	IPSS-R score	Mediane overleving in jaren
Very low	≤ 1.5	8.8
Low	1.5-3	5.3
Intermediate	3-4.5	3.0
High	4.5-6	1.6
Very high	> 6	0.8

Mutaties aangetoond met NGS kunnen in aanvulling op de IPSS-R een nader onderscheid maken, waarbij met name mutaties in TP53 en het aantal mutaties (> 3) geassocieerd zijn met een slechtere prognose en kortere duur van respons bij hypomethylerende therapie. Ongunstig zijn mutaties in ASXL1, TP53, ETV6, EZH2, RUNX1, SRSF2, U2AF1, STAG2, CBL en NRAS, gunstig zijn mutaties in SF3B1.

EBMT transplantatie-specifieke risicoscore voor MDS (Haematologica 2019;5:929-936)

	Punten
Leeftijd ≥ 50	2
Blasten in pb voor allo Tx > 1%	1
Trombocyten voor allo Tx ≤ 50	1
MUD donor	1
Very poor/monosomaal karyotype*	2
CMV-status ontvanger positief	1
Karnofsky index < 90	1

* Complex karyotype (three abnormalities), inv(3), del(3q), and translocations involving 3q (poor), and very complex karyotype with more than three abnormalities (very poor). Monosomal karyotype was defined as monosomy of two or more chromosomes or one single autosomal monosomy in the presence of other structural abnormalities.

Risico	Som	2-jaarsoverleving	5-jaarsoverleving
Low	0-1	75%	69%
Intermediate	2-3	65%	43%
High	4-5	45%	27%
Very high	> 5	32%	10%

Onderzoek

Anamnese: eerdere maligniteiten, radiotherapie of chemotherapie, blootstelling aan toxische stoffen, recente infecties, bloedingsneiging, familieanamnese
Transfusie voorgeschiedenis
Volledig bloedbeeld inclusief handmatige differentiatie, MCV, reticulocyten, vitamine B12, foliumzuur, ferritine, TSH, LDH
Beenmergcytologie (inclusief ijzerkleuring), histologie en cytogenetica (optioneel: immunofenotypering)
moleculaire diagnostiek: NGS
Voor patiënten die in aanmerking komen voor intensieve therapie: zie Behandeling van acute myeloïde leukemie
Bij jonge patiënten met hypoplastische MDS: HLA-DR15 (correleert met goede respons op immunosuppressie)

Differentiaal diagnose

Deficiënties: vitamine B12, foliumzuur, koper
Toxisch: blootstelling aan lood, arsenicum, zink
Medicamenteus
Infectieus: parvovirus B19
Hypothyreoïdie
Auto-immuunaandoeningen
Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie
LGL (large granular lymphocytic leukaemia)
Hairy-cellleukemie

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

	Behandeling
low risk met del(5q)	lenalidomide
low risk	EPO (bij sEPO < 500) ± G-CSF (zie tabel 1) transfusies bij jonge patiënten (hypocellulair BM en/of HLA-DR15 positief): immuunsuppressie (ATG, ciclosporine, androgenen)
high risk en transplantatiekandidaat	hypomethylerende therapie of intensieve chemotherapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie in studieverband: HOVON 155 of HOVON 157
high risk, geen transplantatiekandidaat	hypomethylerende therapie supportive care in studieverband: HOVON 155 of HOVON 157

Laag risico MDS

De behandeling van low risk MDS is complex. Er zijn geen prospectief gerandomiseerde studies beschikbaar die kunnen dienen als leidraad.

Erytropoiëtine (3× per week 10.000 IU of 1× per week 40.000 IE of Darbepoietine (Aranesp®) 150-300 μg per week of Epoëtine ß (Neorecormon®) 30.000 tot 60.000 IU per week). Bij afwezigheid van respons (= minimale Hb-stijging van 0.6 mmol/l) na 6 weken behandeling met EPO, kan G-CSF 2× per week 300 μg worden toegevoegd en alsnog leiden tot Hb-stijging. Dosisaanpassing bij optreden van leukocytose. Indien binnen 3 maanden geen effect wordt gezien, de behandeling staken.
Lenalidomide kan worden ingezet bij MDS met del(5q31). Dit betreft niet alleen het 5q-syndroom (met geïsoleerde deletie van chromosoom 5q) maar ook bij meerdere chromosomale afwijkingen waaronder del(5q). In het laatste geval is het effect wel minder dan bij het klassieke 5q-syndroom. Dosering: 1dd 10 mg, dag 1-21 gevolgd door een stopweek (zo nodig dosisaanpassing op basis van het bloedbeeld).
Immunosuppressieve therapie moet worden overwogen bij vooral jonge patiënten met hypocellulair beenmerg (en evt. HLA-DR15). Dit betreft een behandeling zoals ook bij aplastische anemie gegeven wordt met ATG en ciclosporine (5 mg/kg per dag, zo nodig aangepast aan nierfunctie). Retrospectieve data bij patiënten met laag risico MDS tonen een ORR van 48% na behandeling met immuunsuppressieve therapie, met name bij patiënten met een hypocellulair beenmerg.
Grotere studies hebben geen effect van het gebruik van anabolica aangetoond. Behandeling in combinatie met ciclosporine, staken indien na 3 maanden geen effect optreedt. Doseringen: danazol 2 dd 200-400 mg in combinatie met ciclosporine 200-300 mg per dag. Oxymethalon is niet meer beschikbaar.
CMML met betrokkenheid van PDGF-Rβ (5q33): imatinib.
Supportive care met bloedtransfusie en zo nodig antibiotische profylaxe.
IJzerstapeling monitoren. Bij frequente transfusies starten met deferasirox. Deferasirox komt in twee varianten: filmomhulde en dispergeerbare tabletten. De biologische beschikbaarheid van filmomhulde tabletten is hoger en geeft minder bijwerkingen. Bij omzetten van filmomhulde naar dispergeerbare tabletten en vice versa moet hiermee rekening worden gehouden. Startdosering filmomhulde tabletten 14 mg/kg per dag (in de praktijk vaak 1dd 360 mg), beoordeling effect op ijzerstapeling in 1 tot 2 maanden. Bij onvoldoende effect dosering verhogen tot maximaal 28 mg/kg. Startdosering dispergeerbare tabletten: 20 mg/kg per dag. Zie ook het farmacotherapeutisch kompas voor meer informatie.
Hypomethylerende therapie (azacitidine of decitabine, zie ook onder ‘hoog risico MDS’) is niet geregistreerd; derhalve alleen in studieverband.

Kans op succes met Epo/G-CSF (Blood 1998:92:68)

	Punten	Score	Respons %
Transfusiebehoefte < 2U/maand	0	0	74%
Serum epo < 500 U/l	0	1	23%
Transfusiebehoefte > 2U/l	1	2	7%
Serum epo ≥ 500 U/l	1

Hoog risico MDS

Bij hoog risico MDS (MDS-EB-2) is allogene stamceltransplantatie de enige curatieve behandeling.
Remissie-inductie kan plaatsvinden met intensieve chemotherapie (conform AML-behandelschema’s) of hypomethylerende therapie.
Bij MDS/AML met TP53-mutatie blijkt hypomethylerende therapie effectiever te zijn dan intensieve chemotherapie.
Hypomethylerende therapie: azacitidine (75 mg/m² s.c., dag 1-7, cyclus 28 dagen). Vaak zijn meerdere cycli nodig alvorens respons optreedt.
Regeneratie na intensieve chemotherapie kan zeer traag zijn; tijdige start van de donorzoektocht is daarom van belang.

CMML, risicoscore en behandeling:

CMML met betrokkenheid van PDGF-Rβ (5q33): imatinib
Risicoclassificatie op basis van de Itzykson score (zie tabel)
Behandeling: laag risico: transfusies
Intermediair of hoog risico en transplantatie kandidaat: allogene stamceltransplantatie met eventueel inductie met intensieve chemotherapie of hypomethylerende therapie
Intermediair of hoog risico en niet geschikt voor transplantatie: azacitidine en/of hydroxycarbamide

Itzykson score (JCO 2013:31:2428)

Leeftijd > 65	2 punten
Leukocyten > 15 × 10⁹/l	3 punten
Hb < 6,2 mmol/l (vrouwen) Hb < 6,8 mmol/l (mannen)	2 punten
Trombocyten < 100 × 10⁹/l	2 punten
ASXL1-mutatie	2 punten
Laag risico: 0-4 punten, intermediair risico: 5-7 punten, hoog risico 8-11 punten

Literatuurlijst

Bejar, R., et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. NEJM 2011; 364:2496.
Cheson, B.D., et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006;108:419.
Fenaux, P., et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncology 2009;10:223.
Fenaux, P., et al. A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with low-/intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood 2011;118:3765.
Fenaux, P, Adès, L. How we treat lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood 2013;121:4280.
Greenberg, P. et al. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood 2012;120:2454.
Hellström-Lindberg, E, et al. A validated decision model. for treating the anaemia of myelodysplastic syndrome with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037.
Helm, LH, et al. Overexpression of TP53 is associated with poor survival, but not with reduced response to hypomethylating agents in older patients with acute myeloid leukemia. Br J Haem 2017;178:810.
Itzykson, R, et al. Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 2013;31:2428.
Jabbour e, et al. Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN. Blood 2017;130:1514.
List, A., et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. NEJM 2005;352:549.
Malcovati L., et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. JCO 2007;25:3503.
Montalban-Bravo G, et al. Impact of the number of mutations in survival and response outcomes to hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndromes or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Oncotarget 2018;9:9714.
Sekeres, M.A., Cutler, C. How we treat higher-risk myelodysplastic syndromes. Blood 2014;123:829.
Sloand, E.M., et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. JCO 2008;26:2505.
Stahl, M, et al. The use of immunosuppressive therapy in MDS: clinical outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv 2018;24:1765.
Steensma, D.P . Myelodysplastic syndromes current treatment algorithm 2018. Blood Cancer Journal 2018;8:47
Stone R.M. How I treat patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2009;113:6296.
Swerdlow S.H., et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4^th edition, 2017: 81.
Welch, J.S., et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. NEJM 2016;375:2023.
Witte, T. de, et al. Intensive chemotherapy followed by allogeneic or autologous stem cell transplantation for patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia following MDS. Blood 2001;98:2326.

Termen:

Inhoud