Systemische mastocytose

Datum laatste herziening: 19-10-2015

Diagnostiek

Algemeen

Specifiek

Therapie

Algemeen

Symptomatische therapie

Mestcel-eradicatietherapie

Allogene stamceltransplantatie (15)

Acute behandeling van anafylactische reactie

Preventie van anafylactische reacties bij narcose (16)

Preventie van anafylactische reacties bij rŲntgencontrast- of MRI-contrastmedia

Mastocytose en bijen- of wespenallergie

Literatuur

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Chemolijsten (overige)

Labaanvraagformulieren

Mastocytose wordt gekenmerkt door een klonale proliferatie van mestcellen in de huid (urticaria pigmentosa; officiele naam: maculopapular cutaneous mastocytosis, MPCM) en/of de interne organen (beenmerg, lever, milt, darm en lymfklieren). Bij de meerderheid van de patiŽnten is sprake van een puntmutatie in de KIT stamcelreceptor op de mestcellen (Asp-816-Val). Hierdoor wordt de mestcel voortdurend gestimuleerd, ook zonder dat binding met de mestcelgroeifactor heeft plaats gevonden. Deze mutatie interfereert overigens ongunstig met de bindingsplaats van de tyrosine-kinase blokker Imatinib.

De kliniek van een patiŽnt met systemische mastocytose wordt sterk bepaald door enerzijds de uitscheiding van vele mediatoren, anderzijds door het soms tumor-vormende gedrag van de mestcellen, d.w.z. orgaanvergroting en cytopenie door de beenmerginfiltratie. Bij de grote meerderheid van de patiŽnten met systemische mastocytose is er echter sprake van een indolent ziektebeloop waarbij symptomatische therapie voldoende is. Een meer proliferatief gedrag van de ziekte, of ziektebeelden met zeer ernstige klachten gerelateerd aan mediatorproductie (recidiverende anafylaxie, therapie-resistente osteoporose) vergen daarentegen eerder mestcel-eradicatie therapie.

Diagnostiek

Algemeen

Er zijn officiŽle criteria vastgesteld voor de diagnose systemische mastocytose. Hiervoor is goede beenmerghistologie met immunohistochemie vereist. Wanneer deze diagnose overwogen wordt is het daarom raadzaam om op het aspiraat naast flowcytometrie (CD117+CD2; CD117+CD25) meteen een analyse van de KIT mutatie te laten verrichten. Wanneer het bloedbeeld afwijkend is, wordt aanbevolen ook cytogenetica in te laten zetten ter uitsluiting van  bijkomende MDS of myeloproliferatieve aandoening, zie tabel verderop.

De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld bij 1 major en 1 minor criterium, of – in de afwezigheid van een major criterium – bij 3 minor criteria (1).

Major criterium

Twee of meer infiltraten van mestcellen (>15 cellen dicht op elkaar) vastgesteld in beenmergbiopten en/of biopten van andere extracutane organen met behulp van een tryptase kleuring van de mestcellen.

Minor criteria

  1. >25% van de mestcellen is spoelvormig, onrijp of atypisch in biopt of aspiraat van beenmerg of ander weefsel.
  2. KIT puntmutatie op codon 816 in beenmerg of bloed of andere extracutane organen.
  3. Flowcytometrie of immunohistochemie: CD117 (kit receptor) sterk positieve cellen met co-expressie van CD2 en/of CD25.
  4. Serum tryptase > 20 ng/ml, tenzij er een geassocieerde klonale myeloÔde ziekte is, want dan is dit criterium niet geldig.

Specifiek

WHO-classificatie systemische mastocytose (1)

CategorieVereiste criteria
Cutane mastocytoseUitsluitend huidlesies, negatief beenmerg, normaal serum tryptase. De meeste huidlesies zijn Urticaria Pigmentosa (UP); zie voor andere, veel zeldzamere afwijkingen, het WHO boek ( (1)) of dermatologiehandboeken.
Indolente systemische mastocytose (ISM)Meestal huidlesies; beenmerg < 20% mestcellen in uitstrijk; geen criteria voor geassocieerde hematologische aandoening; geen criteria voor agressieve mastocytose. Serum tryptase meestal verhoogd; lever/milt/lymfklieren soms vergroot.
Subvormen: 1) Beenmergmastocytose (geen huidlesies); 2) smouldering systemic mastocytosis met 2 of meer 'B-findings'#
Systemische mastocytose met een geassocieerde klonale hematologisch neoplasma (SM-AHN)Naast criteria voor systemische mastocytose eveneens (niet mestcel-gerelateerde) MDS, AML, of myeloproliferatief beeld; zeer zelden kan dit ook een lymfoom of multipel myeloom zijn.
Agressieve systemische mastocytose (ASM)Naast criteria voor systemische mastocytose ťťn of meer van de volgende afwijkingen ('C-findings'#):
  • Cytopenie (WBC<1.0; Hb <6.2 mmol/l; trombo <100)
  • Hepatomegalie met leversynthesefunctiestoornissen, ascites en/of portale hypertensie
  • Botaantasting met grote osteolytische haarden en/of pathologische fracturen
  • Splenomegalie met hypersplenisme
  • Malabsorptie met gewichtsverlies t.g.v. mestcelinfiltratie in de tr. dig.
Subvorm: lymfadenopathische mastocytose met eosinofilie: progressieve lymfadenopathie met perifere eosinofilie, vaak met uitgebreide botbetrokkenheid en hepatosplenomegalie, maar meestal geen huidlesies. PDGFRA-breuken zijn uitgesloten.
MestcelleukemieSystemische mastocytose met in het beenmergaspiraat > 20% mestcellen en/of in het bloed > 10% afwijkende mestcellen; in het beenmergbiopt diffuse infiltratie met atypische, immature mestcellen
MestcelsarcoomUnifocale mestceltumor; geen systemische mastocytose. Destructief groeigedrag; 'hooggradige cytologie'.
Extracutaan mastocytoomUnifocale mestceltumor; geen systemische mastocytose. Geen destructief groeigedrag; 'laaggradige cytologie'.
# B findings: Borderline aggressive: hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, hypercellulair beenmerg waaronder >30% mestcelinfiltratie in het biopt en serum tryptase >200 ng/ml. Tekenen van dysplasie of myeloproliferatie, maar onvoldoende voor criteria MS-AHNMD). Ondanks de uitgebreide infiltratie is er geen orgaanschade, zoals gedefinieerd bij de C findings.
# C findings: Consider Cytoreduction: symptomen die wijzen op ernstige orgaanschade veroorzaakt door de mestcelinfiltratie.

Therapie

Wanneer er alleen sprake is van cutane mastocytose, met name urticaria pigmentosa, komt bij volwassenen met cosmetische bezwaren of klachten (jeuk) PUVA fototherapie het meest in aanmerking, maar de effecten zijn wisselend en, indien aanwezig slechts tijdelijk van weken tot hooguit enkele jaren.

Algemeen

Een belangrijk deel van het beleid bij patiŽnten met systemische mastocytose moet gericht zijn op het vermijden van mediator-gerelateerde complicaties (2).

Preventie van anafylactische reacties

De therapeutische mogelijkheden tegen systemische mastocytose zijn vooralsnog beperkt tot symptomatische therapie en experimentele therapie (mestcel reducerend).

Symptomatische therapie

Bij de grote meerderheid van de patiŽnten met systemische mastocytose is er sprake van een indolent ziektebeloop waarbij geen therapie nodig is of bij klachten alleen symptomatische therapie voldoende is. Symptomatische therapie wordt onderscheiden in blokkade van effecten (Histamine 1 en 2 receptor antagonisten bv. (levo-) cetirizine en ranitidine), remming van synthese van mediatoren (aspirine, NSAID's) en remming van secretie (oraal cromoglycaat).

Allen: H1 en H2 blokkers beide zo nodig in hoge doses, en indien geÔndiceerd (ook bij mannen!) osteoporosepreventie.

Mestcel-eradicatietherapie

Gezien de bijwerkingen van alle hieronder genoemde therapiemodaliteiten, en het feit dat nog geen ťťn interventie curatief is gebleken, is het advies patiŽnten alleen voor mestcel-eradicatietherapie in aanmerking te laten komen als er sprake is van de volgende vormen van systemische mastocytose (in afnemende ernst): mestcelleukemie, agressieve mastocytose al dan niet samengaand met een geassocieerde andere hematologische maligniteit of smouldering of desnoods indolente mastocytose mits de klinische symptomatologie zeer ernstig is en niet te behandelen met symptomatische therapie. Wanneer dan de voordelen opwegen tegen de nadelen zijn de volgende therapieŽn mogelijk:

Interferon-alfa in combinatie met prednison (5-8)

Met interferon-alfa is de meeste ervaring opgebouwd. Algemeen wordt deze therapie geaccepteerd voor patiŽnten met agressieve mastocytose, zoals gedefinieerd in de tabel. De bijwerkingen zijn echter aanzienlijk en dienen afgewogen te worden t.o.v. de potentiŽle voordelen of andere therapie-modaliteiten. Altijd dient premedicatie met corticosteroiden plaats te vinden, om ernstige anafylactische reacties bij de start te voorkomen. In de loop van de weken kan de prednison voorzichtig geminderd worden. De indruk bestaat dat de combinatie van interferon-alfa met prednison effectiever is dan prednison alleen, maar dit is nooit vergelijkend uitgezocht. In alle gevallen is osteoporose-preventie aangewezen met bisfosfanaten, calcium en vitamine D.

Schema-advies

NB: Interferon heeft bij dit type patiŽnten soms een sterk beenmergsuppressieve werking. Frequent controles bloedbeeld, en aanpassingen van de dosering zijn vereist.

Imatinib (9-11)

De karakteristieke mutatie (D816V) verhindert binding van imatinib aan de c-kit receptor. Daarom wordt het middel niet aanbevolen hoewel  soms voorbijgaand enige effectiviteit is waargenomen, afgemeten aan klachten en geringe daling van serum tryptase. Mastocytosevormen met een variant mutatie zijn overigens wel responsief.

De combinatie van mastocytose met hypereosinofilie, waarbij sprake is van de FIP1L1-PDGFRα fusie dient vanzelfsprekend wel met imatinib behandeld te worden, w.s. in een uiteindelijke dosering van 100 mg per dag, maar zekerheidshalve (om resistentie te voorkomen) te starten met 400 mg per dag (12, 13).

Andere tyrosine kinase blokkers

Midostaurine (PKC412; oraal, 2 x per dag 100 mg continu) is in een grote fase II studie werkzaam gebleken. Hopelijk wordt dit middel binnenkort geregistreerd..

Cladribine (14)

Bij het merendeel van de patiŽnten met indolente en agressieve mastocytose treden goede responsen op wanneer een 2-CDA schema van 5 dagen achtereen, te herhalen met een interval van 4-8 weken wordt toegepast. Bij geen van de patiŽnten is tot nu toe echter een complete remissie bereikt. Bovendien is cladribine een middel met veel bijwerkingen, zoals beenmergsuppressie en uitschakeling T cel immuniteit. Meer onderzoek naar het optimale schema is vereist. Binnenkort start een studie naar de combinatie van cladribine gevolgd door IFN maintenance.

Huidige toegepaste schema

Allogene stamceltransplantatie (15)

Ustun et al hebben van alle ooit getransplanteerde patiŽnten (n=57) de gegevens verzameld en in 2014 gepubliceerd (zie ref 15). Het blijkt dat de respons en overlevingsgegevens beter zijn dan men dacht, vooral van de meest voorkomende groep, de agressieve mastocytose met geassocieerde bijkomende andere hematologische aandoening: 3-jaarsoverleving 74%. Wel lijkt het dat de resultaten beter zijn als een myeloablatief schema gebruikt wordt.

Acute behandeling van anafylactische reactie

Ten slotte: observatie gedurende ten minste 8-10 uur.

Preventie van anafylactische reacties bij narcose (16)

Hoewel er veel angst is voor anesthesie, is dit ten onrechte. In een grote Spaanse serie met >500 volwassen patiŽnten met mastocytose die samen 676 anesthesieŽn ondergingen bleek het aantal anafylactische reacties slechts 0.4% te zijn. De kans hierop nam toe bij eerdere reacties, grote chirurgie en wanneer geen profylaxe (zie hieronder) gegeven was. Zie voor een overzicht Matito et al.

Preoperatief 1 dag voor OK
Peroperatief
Postoperatief

Preventie van anafylactische reacties bij rŲntgencontrast- of MRI-contrastmedia

Tijdschema

Bij onverwachte spoedreactie: 500 mg hydrocortison i.v. en 2 mg clemastine (Tavegilģ) i.v.

Mastocytose en bijen- of wespenallergie

MastocytosepatiŽnten zijn extreem gevoelig voor bijen- of wespensteken, en het is belangrijk daar in de anamnese aandacht aan te besteden. Bij enige twijfel op een ernstige reactie in het verleden, of bij een risico-vol beroep wordt dringend geadviseerd tot het dragen van een Epipen (voor instructies zie Informatie over de Epipenģ voor ouders/verzorgers en Informatie over de Epipenģ voor volwassenen). Deskundigen adviseren zelfs het gebruik van een tweede pen, gezien de soms waargenomen ernst van de allergische reactie (zie voor patiŽnteninformatie De adrenaline auto-injector of "noodpen"). De-sensibilisatie is controversieel: het is risicovol, en het blijkt waarschijnlijk niet afdoende te werken (3, 4). Desalniettemin adviseren de meeste mastocytose-deskundigen om patiŽnten met een gedocumenteerde ernstige anafylactische reactie op een bijen- of wespensteek voor desensibilisatie in aanmerking te laten komen. Desensibilisatie dient in een gespecialiseerd centrum verricht te worden onder initieel intensieve bewaking. Desensibilisatie dient w.s. levenslang gecontinueerd te worden. Ook na desensibilisatie is bij deze groep patiŽnten het dragen van de Epipen nog steeds verplicht, omdat het waarschijnlijk niet afdoende beschermt.

Literatuur

  1. Horny, H-P., Metcalfe, D.D., Bennett, J.M. et al. Mastocytosis. In: Swerdlow, S.H. Campo,E., Harris, N.L., et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008:54-63.
  2. Doormaal, J.J. van, Voorst Vader, P.C. van, Kluin, Ph.M., Oude Elberink, J.N.G., Dubois, A.E. Systemische Mastocytose. Ned.Tijdschr.Allergie 2002;5:206-215.
  3. Dubois, A.E. Mastocytosis and Hymenoptera allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004;4:291-295.
  4. Oude Elberink, J.N.G., De Monchy, J.G.R., Kors, J.W., Doormaal, J.J. van, Dubois, A.E.J. Fatal anaphylaxis after a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy, in two patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:153-154.
  5. Kluin-Nelemans, J.C., Jansen, J.H., Breukelman. H. et al. Response to interferon alfa-2b in a patient with systemic mastocytosis. N Engl J Med. 1992;326:619-623.
  6. Worobec, A.S. Treatment of systemic mast cell disorders. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2000;14:659-687.
  7. Casassus, P., Caillat-Vigneron, N., Martin. A. et al. Treatment of adult systemic mastocytosis with interferon-alpha: results of a multicentre phase II trial on 20 patients. Br J Haematol. 2002;119:1090-1097.
  8. Valent, P., Akin, C., Sperr, W.R. et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res. 2003;27:635-641.
  9. Akin, C., Brockow, K., D'Ambrosio, C. et al. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol. 2003;31:686-692.
  10. Akin, C., Metcalfe, D.D. Systemic mastocytosis*. Annu Rev Med. 2004;55:419-432.
  11. Longley, B.J., Ma, Y.S., Carter, E., McMahon, G. New approaches to therapy for mastocytosis – A case for treatment with kit kinase inhibitors. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2000;14:689-695.
  12. Cools, J., Stover, E.H., Wlodarska, I., Marynen, P., Gilliland, D.G. The FIP1L1-PDGFRalpha kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia. Curr Opin Hematol. 2004;11:51-57.
  13. Tefferi, A., Pardanani, A. Imatinib therapy in clonal eosinophilic disorders, including systemic mastocytosis. Int J Hematol. 2004;79:441-447.
  14. Kluin-Nelemans, J.C., Oldhoff, M.J., Doormaal, J.J. van, Wout, J.W. van't, Verhoef, G., Gerrits, W.B.J. et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003;102:4270-4276.
  15. Ustun,C., Reiter,A., Scott,B.L., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2014;32:3264-74
  16. Matito A., Morgado J.M., SŠnchez-Lůpez P., Ńlvarez-Twose I., SŠnchez-MuŮoz L., Orfao, A., Escribano L. Management of anesthesia in adult and pediatric mastocytosis: a study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) based on 726 anesthetic procedures. Int Arch Allergy Immunol. 2015;167(1):47-56.


VERWANTE PAGINA'S:
- Chronische myeloide leukemie (CML)
- Polycytemia vera (PV)
- EssentiŽle trombocytose
- Primaire myelofibrose
- Hypereosinofilie en hypereosinofiele syndromen


LINKS IN DEZE PAGINA:
- 2e nuchtere ochtendurine
- De adrenaline auto-injector of "noodpen"
- Informatie over de Epipenģ voor ouders/verzorgers
- Informatie over de Epipenģ voor ouders/verzorgers
- Informatie over de Epipenģ voor volwassenen
- Informatie over de Epipenģ voor volwassenen
- Informatiebrief (Engelstalig) voor de patiŽnt bij reizen in het buitenland
- Medical alert
- SCORMA-lijst


CHEMOLIJSTEN (OVERIGE) VOOR DEZE PAGINA:
   Cladribine intraveneus
   Cladribine s.c.
   Interferon alfa bij mastocytose



LABAANVRAAGFORMULIEREN IN DEZE PAGINA:
- Histamine metabolieten urine plus patiŽnteninformatie 2e nuchtere urine
- KIT mutatie bloed of beenmerg: handleiding en formulier
- Tryptase serum

Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer