Hypereosinofilie en hypereosinofiele syndromen

Datum laatste herziening: 21-05-2014

Definities

Diagnostiek

Therapie

Referenties

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Definities

Hoewel de WHO classificatie 2008 eosinofiele proliferaties heeft beschreven, lijkt deze niet goed te voldoen. Met name de eis dat de eosinofilie minstens 6 maanden aanwezig moet zijn geeft vaak problemen. Onderstaande tekst volgt daarom deels de richtlijnen ingegeven door de International Eosinophil Society, in 2012 gepubliceerd in de JACI.

Allereerst wordt onderscheid gemaakt tussen hypereosinofilie sec en hypereosinofiele syndromen. Hypereosinofilie (HE) wordt ingedeeld in verschillende categorieŽn: een erfelijke vorm, een vorm van onbekende betekenis/unknown significance (HEUS), primair klonaal/neoplastisch (HEN), en secundair/reactief (HER). Onder deze laatste groep valt ook de zogenaamde HES-lymphocytic variant (relatie met klonale T-cellen en IL-5 productie). Hypereosinofilic syndrome (HES) wordt gereserveerd voor patiŽnten met hypereosinofilie en evidente HE-gerelateerde orgaanschade, met uitzondering van eosinofiele gastroenteritis en eosinofiele pneumonie.

Er is pathologie wanneer sprake is van abnormale bloedeosinofilie of weefsel- eosinofilie bij uitsluiting van andere oorzaken, zie hieronder inclusief het flowdiagram van Roufosse et al:

  1. Bloedeosinofilie (>1.5 x 109/l), twee keer gemeten (interval >1 maand) en/of weefseleosinofilie gedefinieerd als:
  2. Exclusie van andere oorzaken van eosinofilie, zoals:
  3. Exclusie van andere maligniteiten die gepaard gaan met secundaire, "reactieve" eosinofilie, zoals:
  4. Exclusie van andere maligniteiten waarbij eosinofielen deel uitmaken van de maligne kloon, zoals:
  5. Uitsluiten van andere clonale T celpopulatie met aberrante cytokine (IL-5) productie (HES lymfatische variant, zie verderop)

Flowdiagram van Roufosse et al, J Allergy Clin Immunology 2010; 126:139

Als aan 1-4 is voldaan zouden de volgende groepen gedefinieerd kunnen worden (combi-voorstel van WHO en Valent/Roufosse):

* PDGFRA en B: platelet-derived growth factor receptor A en B; FGFR: fibroblast growth factor receptor.

Meest aangetaste organen zijn hart, centrale en perifere zenuwstelsel, lever, milt, darmen en huid.

Diagnostiek

Therapie

NB: Langdurige eosinofilie, zelfs zeer uitgesproken (>25 x 109/l), blijkt soms ook 'benigne' te zijn zonder weefselschade, en dient dan geen behandeling te krijgen. Deze vorm is te herkennen omdat de patiŽnt praktisch asymptomatisch is. Deze 'entiteit' valt onder de definitie HEUS

De belangrijkste entiteiten voor potentieel curatieve behandeling zijn het FIP1L1-PDGFRA-fusiegensyndroom en de fusiecombinaties met PDGFRB: de hierdoor ontstane tyrosinekinasen zijn zeer gevoelig voor imatinib. Leukemische beelden met het 8p11-syndroom reageren niet op imatinib. De prognose hiervan is erg slecht door snelle transformatie richting (therapie-refractaire) AML. De FIP1L1-PDGFRA-fusie komt ook voor bij de combinatie mastocytose met eosinofilie (die dan niet de KIT-mutatie vertoont), en incidenteel ook bij AML en ALL (5). In alle gevallen geeft imatinib een uitstekende respons (6). Met slechts 100 mg dagelijks wordt in 1-2 weken een zeer goede respons gezien met verdwijnen van de eosinofilie, en uiteindelijk een complete (voor zover meetbaar) moleculaire remissie. Cardiale fibrose en neurologische afwijkingen zijn waarschijnlijk irreversibel. Beenmergfibrose verbetert binnen 1-2 maanden. De experts adviseren echter niet te starten met 100 mg, maar met een hogere dosis (400 mg) om eventuele resistentie te voorkomen. Na het bereiken van een remissie kan met een zo laag mogelijke dosis doorgegaan worden. Vooralsnog is niet bekend hoe lang de therapie gecontinueerd moet worden; waarschijnlijk levenslang in een zo laag mogelijke dosis. Stoppen na 24 maanden resulteerde in een recidief. Bij resistentie kan een T674I-mutatie optreden (vergelijkbaar met de T315I-mutaties in CML), waarbij een switch naar PKC412 (midostaurin) of sorafenib wordt geadviseerd.
NB: tijdelijke verergering van de LV dysfunctie onder imatinib is beschreven. Daarom bij cardiale betrokkenheid imatinib combineren met 10-14 dagen hoog (≥1 mg/kg) prednison.

Overige therapiemodaliteiten voor de grote meerderheid van de FIP1L1-PDGFRA-negatieve patiŽnten:
Doel van de behandeling is snelle reductie van het aantal circulerende eosinofielen. Eventuele orgaanschade kan echter onopgemerkt optreden en afwezigheid van circulerende eosinofielen is geen garantie dat de schade aan de organen verdwijnt of stabiliseert. Cardiale fibrosering en neurologische schade is over het algemeen irreversibel.

  1. Corticosteroiden vormen de hoeksteen voor het grote merendeel van de patiŽnten: prednison 1 mg/kg gedurende 1-2 weken; na normaliseren eosinofilie minderen en streven naar de laagste om de dag dosering op geleide eosinofielenaantal.
  2. Als het niet lukt om <10 mg per dag te geven, hydroxyureum (2 dd 500 mg) voor de niet-lymfatische variant (de meerderheid), of alfa-interferon (beginnen met 1 MIU, 3 x per week sc.) of het sneller werkende cyclofosfamide voor de lymfatische variant toevoegen als corticosteroid-sparende agentia.
  3. Imatinib werkt incidenteel bij FIP1L1-PDGFRA-negatieve patiŽnten. Tefferi (2010) adviseert 800 mg voor 2-4 weken als proefbehandeling alvorens de stap naar mepolizumab te maken.
  4. Mepolizumab (anti-IL-5 monoclonale antistof); is uitsluitend als niet-geregistreerd middel verkrijgbaar via GlaxoSmithKline, via mevr. A.M.S. Engbers (06-51025986) of via dr. J.W.A. van Loenhout (06-53644271 of jos.j.van-loenhout@gsk.com). Het middel is gereserveerd voor levensbedreigend HES, niet reagerend op minimaal 2 types behandeling. Dosering 750 mg, initieel 1 x per maand i.v. of s.c., kan gespatieerd worden op geleide symptomatologie, prednisonbehoefte en eosinofilie. Bij langdurige therapie is mediaan interval 9 tot 12 weken (zie Roufosse et al, 2013).
  5. Alternatieve chemotherapie (4): chloorambucil, etoposide, vincristine, cladribine in combinatie met cytarabine.
  6. Lage doses alemtuzumab (30 mg s.c. wekelijks) indien in relatie tot clonale T-celproliferatie (vanzelfsprekend met alle bekende voorzorgsmaatregelen in relatie tot T-celdepletie). Idem is ciclosporine A in deze context effectief gebleken.

Referenties

  1. Valent, P., Klion, A.D., Horny, H-P., et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 607-12.
  2. Roufosse, F., Weller, P.F. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 39-44
  3. Tefferi, A., Gotlib, J., Pardanini, A. Hypereosinophilic Syndrome and Clonal Eosinophilia: Point-of-Care Diagnostic Algorithm and Treatment Update. Mayo Clin Proc 2010;85: 158-164
  4. Roufosse, F., Kahn, J-E., Gleich,G.J., et al. Long-term safety of mepolizumab for the treatment of hypereosinophilic syndromes. J. Allergy Clin Immunol. 2013; 131:461-7.
  5. Gotlib, J., Cross, N.C., Gilliland, D.G. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis, new classification, and modern therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 535-569.
  6. Vandenberghe, P., Wlodarska, I., Michaux, L. et al. Clinical and molecular features of FIP1L1-PDFGRA (+) chronic eosinophilic leukemias. Leukemia 2004; 18: 734-742.
  7. Baccarani, M., Cilloni, D., Rondoni, M. et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematol 2007; 92: 1173-1179.
  8. Rothenberg, M.E., Klion, A.D., Roufosse, F.E. et al; Mepolizumab HES Study Group. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med.2008; 358: 1215-1228.
  9. Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008.


VERWANTE PAGINA'S:
- Chronische myeloide leukemie (CML)
- Polycytemia vera (PV)
- EssentiŽle trombocytose
- Primaire myelofibrose
- Systemische mastocytose


LINKS IN DEZE PAGINA:
- jos.j.van-loenhout@gsk.com

Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer