Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Datum laatste herziening: 30-10-18

Diagnose

Onderzoek

Stadiumindeling

Prognose

Behandeling

Aanbevolen overwegingen voor allogene stamceltransplantatie

Aanbevolen behandeling complicaties

Supportief care

Literatuur

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Trial-info

Chemolijsten (overige)

Diagnose

De diagnose CLL wordt vermoed op basis van lymfocytose van >5x109/l, waarbij de lymfocyten een typische kernstructuur vertonen ('grumelť-patroon'); vooral in gevorderde stadia is er ook lymfadenopathie en splenomegalie mogelijk.

De diagnose wordt bevestigd middels flowcytometrie van het bloed, waarbij >5x109/l monoclonale B-cellen met specifiek fenotype worden gevonden (Matutes score, zie immuunfenotypering). Als het aantal monoclonale CD5+ B-cellen <5x109/l bedraagt, is er mogelijk sprake van een monoclonale B-cellymfocytose (MBL), een mogelijk voorfase van CLL, die in ongeveer 1% per jaar evolueert naar CLL (Rawston, 2008).

Op basis van vnl. chromosomenonderzoek middels FISH danwel SNP array, mutatiestatus van de immuunglobulinegenen en ZAP70-expressie kunnen twee subgroepen onderscheiden worden, een met indolent beloop (mediane overleving >15 jaar) en een met ongunstige prognose (mediane overleving +/- 6 jaar).

Evolutie van CLL:

Onderzoek

Onderzoek bij diagnose

Onderzoek bij behandelindicatie

Stadiumindeling

* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door autoantistoffen#  op basis van studies zonder "nieuwe middelen"

StadiumDefinitieMediane overleving#
Rai
Laag risico
Rai 0Lymfocytose > 15 x 10^9/l> 10 jaar
Intermediair risico
Rai ILymfocytose en lymfadenopathie> 8 jaar
Rai IILymfocytose en hepato/splenomegalie  met/zonder lymfadenopathie
Hoog risico
Rai IIILymfocytose en Hb < 6,9mmol/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie6,5 jaar
Rai IVLymfocytose en trombocytopenie <100 x 10^9/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie
Binet
Binet AHb ≥ 6,2 mmol/L, trombocyten ≥ 100 x 10^9/L, <3 lymfklierstations> 10 jaar
Binet BHb ≥ 6,2 mmol/L, trombocyten ≥ 100 x 10^9/L, ≥ 3 lymfklierstations> 8 jaar
Binet CHb < 6,2 mmol/L, trombocyten < 100 x 10^9/l*6,5 jaar

Prognose

Behandeling

De indicatie voor behandeling is actieve ziekte en niet de aanwezigheid van slechte risico factoren zonder actieve ziekte Hallek (2008-1), (IWCLL):

  1. voor 'actieve CLL' moet aan minstens ťťn van volgende ziekte gerelateerde symptomen voldaan zijn:
  2. progressieve beenmerginsufficiŽntie zich uitend in (toename van) anemie en/of trombocytopenie
  3. auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die niet volgens verwachting reageert op corticosteroÔden
  4. massieve (>6 cm onder de ribbenboog) of progressieve splenomegalie
  5. massieve (>10 cm) of progressieve lymfadenopathie
  6. progressieve lymfocytose met een toename van >50% over 2 maanden of een verdubbelingstijd van <6 maanden.

N.B: Een hoog leucocytengetal is op zichzelf, dus in afwezigheid van een bovengenoemd behandelcriterium, geen reden om met therapie te starten.

*Ibrutinib: niet gebruiken in patiŽnten onder behandeling met vitamine  K antagonisten of warfarine of antitrombocyten aggregaten. Interactie met drugs die CYP3A4 gebruiken.**Idelalisib: niet begruiken in patiŽnten met leverziekten, longziekten of autoimmuneziekten***Venetoclax: (Souers, 2013)

Type patiŽntEerste keuzeAlternatief c.q. vervolg
Jonge, fitte patiŽnten zonder 17p- of TP53 mut.Binnen studie verband: (niet open) H140 (CLL13 trial):
FCR/BR vs ABT199+ R vs ABT199 + Obinutuzumab vs ABT199+ Obinutuzumab + ibrutinib.

Buiten studie verband: RFC als
leeftijd ≤65, CIRS ≤6,
kreatineklaring >50 ml/min (Hallek, 2010).
Anders, R-Bendamustine.
  Monoklonale anti-CD20 (Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab) +Bendamustine
Ouderen (>70 jaar)
of niet fit:
Binnen studie verband:
H139 (The GIVE trial):
obinutuzumab debulking gevolgd door ABT199+ Obinutuzumab, gevolgd door ABT199 al dan niet gevolgd door MRD gestuurd ABT199 onderhoud.

Buiten studie verband
:
Chloorambucil met monoklonale anti-CD20 (Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab)
Monoklonale anti-CD20 (Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab) met lenalidomide (niet geregistreerd)
Alle leeftijden:
Chr 17p- of TP53 mut.
Ibrutinib*  monotherapie
Idelalisib** gecombineerd met rituximab
1. ***Venetoclax
2. Allogene SCT
3. Alemtuzumab
R/R CLL fitte of niet fitte patienten
kreatinine clearance ≥ 30 ml/min
HOVON 141  (The Vision trial):
ibrutinib plus ABT199.

ACE ACERTA CL 309 trial:
Phase 3 Open-Label Study of Acalabrutinib (ACP-196) versus Investigator's Choice of Either Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab
1. Idelalisib + R
2. Ibrutinib als niet eerder gebruikt
3. Alemtuzumab
Bij fitte patienten:
R-DHAP + ALLOSCT
Bij late recidief, overweeg:
R-Bendamustine
R-FC
R-Chloorambucil

Indicatie voor ABT199 moet geaccordeerd worden voor elke patiŽnt op MDO.

  1. Indicatie voor ibrutinib of idelalisib-R, maar vanwege comorbiditeit of mogelijke bijwerkingen, een contra-indicatie bestaat voor beide middelen.
  2. Progressie tijdens of na ibrutinib of idelalisib-R.

Iedere patiŽnt die Venetoclax zal krijgen, wordt ingedeeld in de TLS-risico categorie volgens onderstaande tabel:

 TLS risk categorylargest diameter of all measurable lymph nodes absolute lymphocyte count (ALC)
low<5cmAND<25 x 109/L
intermediate ≥5 and <10cmOR≥25 x 109/L
high ≥5 and <10cmAND≥25 x 109/L
>10cm Irrelevant

De laboratorium control (bloedbeeld, kreat, Na, K, Ca, F, albumine, urinezuur, LDH) moet tussen 6-8 uur na inname van ABT-199 gedaan worden en na 24 uur na de ophoging van de dosis.

TLS risk low-riskintermediate-risk high-risk
hospitalizationnot mandatoryrequired for initial dosing (20 mg) and escalation to 50 mg venetoclax
hydration:
- oral hydration≥ 2L, starting ≥48 hrs. prior to first dose/each dose escalation and for ≥24 hrs. thereafter
- intravenousnot mandatoryrecommended (infusion of 1.5-2L) on days of initial dosing and escalation to 50 mg venetoclaxrequired (infusion rate: ≥150-200 ml/hr., i.e. 2-3L per day) for initial dosing and escalation to 50 mg venetoclax; for following dose escalations an intravenous hydration with 1.5-2L is advisable
uric acid reducer
- allopurinol300 mg p.o. daily, starting ≥72 hrs prior to first dose and continued for ≥ 1 week after last dose escalation300 mg p.o. daily, starting ≥72 hrs prior to first dose and continued for ≥ 28 days after last dose escalation
- rasburicaserecommended if uric acid was elevated in the blood test 24 hrs. before first dose/escalationshould be considered  for initial dosing (20mg) and escalation to 50mg venetoclax; strongly recommended in case of elevated uric acid levels

Aanbevolen overwegingen voor allogene stamceltransplantatie

Indien patiŽnt voldoet de volgende criteria:

  1. Hoog risico CLL (aanwezigheid van del (17p) en/of TP53-mutatie of del (11q) bij recidief/refractaire CLL na chemo-immunotherapie OF refractaire CLL tijdens kinaseremmers).
  2. Een lage kans op 2-jaar NRM (afhankelijk van leeftijd, "WHO performance"-score, comorbiditeit, 10/10 HLA-matched donor en vrouwelijke donor voor mannelijke patiŽnt).
  3. Complexe karyotype en een "mutator" fenotype kunnen voorspellers zijn van resistentie op ibrutinib.

Aanbevolen behandeling complicaties

Warmte auto-immuun anemie of trombopenie:

Prednison 1mg/kg: 1 mg/kg/dag p.o. gedurende tenminste 3 weken.. Bij het bereiken van een (sub)normaal Hb wordt de prednison met 10-15 mg/week uitgeslopen naar 30 mg/dag.
Daarna reductie tot 15 mg met 5 mg/week en verder uitsluipen door met 2.5 mg/week te verlagen, regelmatig controleren of hemolyse ontstaat/verergert en uitsluipen vertragen ( of CLL therapie starten).

Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 x 375mg/m2 a 1 week

Indien beenemerg vallen door CLL infiltratie: CLL behandeling

Koude antistoffen hemolytische anemie:

Rituximab 4 x 375mg/m2 a 1 week

Indien beenemerg vallen door CLL infiltratie: CLL behandeling

ITP:

Prednison 1mg/kg

Indien geen respons op prednison: trombopoietine agonisten

Indien beenemerg vallen door CLL infiltratie: CLL behandeling (geen ibrutinib)

Hypogammaglobulinemie: bij recidiverende infecties en IgG <3,0g/L

Gewicht Dosering  IVIGInterval
50 kg10 g4 weken
55 kg10 g3 weken
60 kg10 g3 weken
65 kg15 g4 weken
70 kg15 g4 weken
75 kg15 g4 weken
80 kg15 g3 weken
85 kg15 g3 weken
90 kg20 g4 weken
95 kg20 g4 weken
100 kg20 g4 weken

Symptomatische lymfadenopathie/splenectomie bij patiŽnt met contra-indicatie voor systemische therapie:

Radiotherapie 2x2 Gy op lymfklieren

RT op milt /splenectomie 1 Gy per week x 4-10 (Weinmann, 2001): zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.

Supportief care

Algemeen:

R-CHOP:

R-FC:

Bendamustine of Bendamustine/Rituximab:

R-Chloorambucil:

Ibrutinib:

Idelalisib:

Obinotuzumab:

Middel van de 3-de generatie met veronderstelde betere activiteit (betere binding, ADCC, caspase-onafhankelijke apoptose). Een recente studie bevestigt de betere activiteit (Goede, 2014), al kan worden aangemerkt dat de relatieve dosis obinutuzumab hoger was dan die van rituximab. In deze studie werd obinutuzumab 1000 mg IV in de eerste cyclus gegeven op dag 1, 8 en 15 en in de volgende cycli 1000 mg IV op dag1, in combinatie met chloorambucil.

Alemtuzumab:

dag 13 mg SC (als IV, dan inlooptijd 2 uur)
dag 210 mg
dag 330 mg
week 2 – 1230 mg op maandag, woensdag en vrijdag

Literatuur


VERWANTE PAGINA'S:
- Hairy cell leukemie (HCL) en HCL variant (HCL-v)
- Prolymfocytenleukemie (PLL)
- Large granular lymphocyte (LGL-) lymfocytose


LINKS IN DEZE PAGINA:
- Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme


TRIAL-INFO VOOR DEZE PAGINA:
ACE-CL-006
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie (incl. PK en side study)
   PatiŽnteninformatiebrief (addendum 5)
   PatiŽnt partner informatiebrief
   Samenvatting
   Recept
   SAE-formulier

HOVON 109
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Recept lenalidomide
   Samenvatting
   SAE-formulier

HOVON 140
   Originele protocol
   Patienteninformatie
   Standaard arm BR kuur 1
   Standaard arm BR kuur 2-6
   Standaard arm FCR kuur 1
   Standaard arm FCR kuur 2-6
   Rituximab Venetoclax (RVe) kuur 1
   Rituximab Venetoclax (RVe) kuur 2-12
   Obinutuzumab Venetoclax (GVe) kuur 1
   Obinutuzumab Venetoclax (GVe) vanaf kuur 2
   Obinutuzumab Ibrutinib Venetoclax (GIVe) kuur 1
   Obinutuzumab Ibrutinib Venetoclax (GIVe) vanaf kuur 2
   Recept venetoclax en ibrutinib
   Recept rituximab en obinutuzumab
   Samenvatting
   Checklist Venetoclax Ramp-Up
   Checklist Venetoclax Ramp-Up – Dosing at home

HOVON 141
   Originele protocol
   Patienteninformatie en Biobank ICF
   Biobank intrekkingsformulier
   Samenvatting

MURANO
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Recept
   Samenvatting
   SAE instructie



CHEMOLIJSTEN (OVERIGE) VOOR DEZE PAGINA:
   Bendamustine
   Bendamustine - Rituximab, CLL
   CHOEP-14
   CHOEP-21
   R-CHOP-14
   R-CHOP-21
   R-FC iv CLL
   R-FC oraal CLL
   Rituximab bij CLL


Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer