Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Datum laatste herziening: 21-10-2020

Diagnose

Onderzoek

Stadiumindeling

Prognose

Behandeling

Aanbevolen overwegingen voor allogene stamceltransplantatie

Aanbevolen behandeling complicaties

Supportive care

Literatuur

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Trial-info

Chemolijsten (overige)

Diagnose

De diagnose CLL wordt vermoed op basis van lymfocytose van >5x109/l, waarbij de lymfocyten een typische kernstructuur vertonen ('grumelť-patroon'); vooral in gevorderde stadia is er ook lymfadenopathie en splenomegalie mogelijk.

De diagnose wordt bevestigd middels flowcytometrie van het bloed, waarbij >5x109/l monoclonale B-cellen met specifiek fenotype worden gevonden (Matutes score, zie immuunfenotypering). Als het aantal monoclonale CD5+ B-cellen <5x109/l bedraagt, is er mogelijk sprake van een monoclonale B-cellymfocytose (MBL), een mogelijk voorfase van CLL, die in ongeveer 1% per jaar evolueert naar CLL (Rawston, 2008).

Op basis van vnl. chromosomenonderzoek middels FISH danwel SNP array, mutatiestatus van de immuunglobulinegenen en ZAP70-expressie kunnen twee subgroepen onderscheiden worden, een met indolent beloop (mediane overleving >15 jaar) en een met ongunstige prognose (mediane overleving +/- 6 jaar).

Evolutie van CLL:

Onderzoek

Onderzoek bij diagnose

Onderzoek bij behandelindicatie

Stadiumindeling

* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door autoantistoffen # op basis van studies zonder "nieuwe middelen"

StadiumDefinitieMediane overleving#
Rai
Laag risico
Rai 0Lymfocytose > 15 x 10^9/l> 10 jaar
Intermediair risico
Rai ILymfocytose en lymfadenopathie> 8 jaar
Rai IILymfocytose en hepato/splenomegalie met/zonder lymfadenopathie
Hoog risico
Rai IIILymfocytose en Hb < 6,9 mmol/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie6,5 jaar
Rai IVLymfocytose en trombocytopenie <100 x 10^9/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie
Binet
Binet AHb ≥ 6,2 mmol/L, trombocyten ≥ 100 x 10^9/L, <3 lymfklierstations> 10 jaar
Binet BHb ≥ 6,2 mmol/L, trombocyten ≥ 100 x 10^9/L, ≥ 3 lymfklierstations> 8 jaar
Binet CHb < 6,2 mmol/L, trombocyten < 100 x 10^9/l*6,5 jaar

Prognose

Behandeling

De indicatie voor behandeling is actieve ziekte en niet de aanwezigheid van slechte risico factoren zonder actieve ziekte Hallek (2008), (IWCLL):

  1. voor 'actieve CLL' moet aan minstens ťťn van volgende ziekte gerelateerde symptomen voldaan zijn:
  2. progressieve beenmerginsufficiŽntie zich uitend in (toename van) anemie <6.2 mmol/L en/of progressieve trombocytopenie (<100x10E9/L). Sommige patienten hebben een stabiele trombocytopenie zonder behandelingsindicatie.
  3. auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die niet volgens verwachting reageert op corticosteroÔden
  4. massieve (≥6 cm onder de ribbenboog) of progressieve of symptomatische splenomegalie
  5. massieve (≥10 cm, groter diameter) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
  6. progressieve lymfocytose met een toename van ≥50% over 2 maanden of een verdubbelingstijd van <6 maanden in afwezigheid van infecties of steroidsgebruik.
  7. progressieve symtomatische of functionale extra-nodale infiltratie (huid, nier, long, spinaal)

N.B: Een hoog leucocytengetal is op zichzelf, dus in afwezigheid van een bovengenoemd behandelcriterium, geen reden om met therapie te starten.

Type patiŽntEerste lijn Tweede lijn
Alle leeftijden zonder Chr. 17p- EN zonder TP53 mut.Binnen studie verband
H158: NEXT STEP TRIAL
Ibrut+ Ve (x 16 cycli): als MRD +
of geen CR: Ibrutinib+ Obinotuzumab

Buiten studie verband:
  1. IGHV gemuteerd:
    Fit: R-FC (<=65 j), R-Bendamustine (90 mg/m2) als (>65 j).
    Niet fit: Chl-O; Chl-R
  2. IGHV ongemuteerd EN geen 17p- of TP53 mutatie:
    Zelfde als IGHV gemuteerd in afwachting op vergoeding van ibrutinib.
Binnen studie verband
H159: REVEAL
Acalabrutinib + Ve (x2 jaar)
Alleen voor patienten die als eerste lijn behandeld zijn met Ve-antiCD20.

Buiten studie verband
  1. R-Venetoclax x 2 jaar of
  2. Ibrutinib tot progressie/intolerantie of
  3. R-idelalisib tot progressie/intolerantie of
  4. Overwegen herhalen immuun-chemotherapie als een laat recidief is (> 4 jaar na R-FC, >3 jaar na R-Bendamustine, >1 jaar na Chloor-antiCD20):
    1. Fit (≤65 j en/of CIRS <6) : R-FC, R-Bendamustine (70 mg/m2)
    2. Niet fit (>65 j en/of CIRS >6):
      herhalen Chloor-antiCD20
Alle leeftijden met Chr 17p- en/of TP53 mut. Binnen studie verband
H158: NEXT STEP TRIAL
Ibrut+ Ve (x 16 cycli): als MRD +
of geen CR: Ibrutinib+ Obinotuzumab

Buiten studie verband
  1. Ibrutinib monotherapie tot progressie
  2. Venetoclax monotherapie tot progressie (bij intolerant of progressie of contraindicatie ibrutinib)
  3. R-idelalisib tot progressie/intolerantie.
Binnen studie verband
H159: REVEAL
Acalabrutinib + Ve (x 2 jaar)
Alleen voor patienten die als eerste lijn behandeld zijn met Ve-antiCD20.

Buiten studie verband
  1. R-Venetoclax x 2 jaar
  2. Ibrutinib monotherapie tot progressie/intolerantie
  3. Venetoclax tot progressie/intolerantie
  4. R-Idelalisib tot progressie/intolerantie
R/R CLL die eerder behandeld zijn met een BTK i en een BCL2 i: Alle leeftijden   GEN3013 STUDIE
Fase 1b/2: behandeling gebaseerd op een BITE anti CD3-CD20 s.c.
AlloSCT indicaties (zie beneden)    

Ibrutinib: niet gebruiken in patiŽnten onder behandeling met vitamine K antagonisten of warfarine of dubbele antitrombocyten aggregaten. Interactie met drugs die gemetaboliseerd worden via CYP3A4.

Prognostische score in patienten behandeld met ibrutinib monotherapie (Ahn et al 2020): https://dir.nhlbi.nih.gov/lab/LLM/CLL4fxmodel/

Complexe karyotype en een “mutator” fenotype kunnen voorspellers zijn van resistentie op ibrutinib: DOI: 10.1056/NEJMoa1400029

Idelalisib: niet gebruiken in patiŽnten met leverziekten, longziekten of autoimmuunziekten

Venetoclax: (Souers, 2013) (Seymour, 2018)

Rituximab in CLL, dosering: 375 mg/m2 i.v. cyclus 1 gevolgd door 500 mg/m2 i.v. x 5 cycli.

Indicatie voor ABT199:

  1. Indicatie voor ibrutinib of idelalisib-R, maar vanwege comorbiditeit of mogelijke bijwerkingen, een contra-indicatie bestaat voor beide middelen.
  2. Progressie tijdens of na ibrutinib of idelalisib-R.

Iedere patiŽnt die Venetoclax zal krijgen, wordt ingedeeld in de TLS-risico categorie volgens onderstaande tabel:

 TLS risico categoriegrootste diameter van alle meetbare lymfeklieren absolute lymphocyte count (ALC)GFR
Laag<5cmEN<25 x 109/L >50 ml/min
intermediaire≥5 and <10cmOF≥25 x 109/L >50 ml/min
hoog ≥5 and <10cmEN≥25 x 109/L 30-50 ml/min
>10cm Irrelevant  

De laboratorium control (bloedbeeld, kreat, Na, K, Ca, F, albumine, urinezuur, LDH) moet tussen 6-8 uur na inname van ABT-199 gedaan worden en na 24 uur na de ophoging van de dosis.

TLS risicoLaag risicoIntermediaire risicoHoog risico
opnameniet verplichtverplicht voor de eerste gift (20 mg) en escalatie t/m 50 mg venetoclax
hydratie:
- oraal1.5-2 L, starten ≥48 uur voor de eerste dosis venetoclax en tijdens de hele ramp-up
- intraveneusNiet verplichtOverwegen (infusie van 1.5-2L) op dagen van start venetoclax en bij 1e ophoging naar 50 mg venetoclaxOraal (1.5-2 L) en intraveneus verplicht (infusie rate: 100-200 ml/uur, i.e. 2-3L per dag) voor de eerste dosis tot in ieder geval 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
allopurinol300 mg oraal, dagelijks, eerste dosis ≥72 uur voor de eerste dosis van venetoclax en gecontinueerd tijdens ≥ 1 week na de laatste dosis escalatie300 mg oraal, dagelijks, eerste dosis ≥72 uur voor de eerste gift van venetoclax en gecontinueerd tijdens ≥ 28 dagen na de laatste dosis escalatie
rasburicaseaanbevolen indien urinezuur verhoogd isSterk aanbevolen indien urinezuur verhoogd is
Lab bepalingenPoliklinisch
  1. VÚÚr start ťn 6 tot 8 uur ťn 24 uur na 1e gift van 20 en 50 mg
  2. Alleen vÚÚr start bij 1e gift van 100 mg, 200 mg ťn 400 m
Klinisch (opname) bij start van 1e gift van 20 mg en 50 mg:
VÚÚr start ťn 6 tot 8 uur ťn 24 uur na 1e gift van 20 en 50 mg
Poliklinisch bij start van 1e gift van 100 mg, 200 mg en 400 mg:
VÚÚr start ťn 6 tot 8 uur ťn 24 uur na 1e gift van 100 mg, 200 mg en 400 mg

Aanbevolen overwegingen voor allogene stamceltransplantatie

Indien patiŽnt voldoet de volgende criteria:

  1. Hoog risico CLL (aanwezigheid van del (17p) en/of TP53-mutatie) bij recidief/refractaire CLL na of tijdens kinaseremmers of BCL2 remmer.
  2. CLL zonder 17p- en zonder TP53 mutatie maar recidief/refractaire na chemo-immunotherapie EN na of tijdens kinaseremmers of BCL2 remmer.
  3. Richterse transformatie naar een DLBCL (klonaal gerelateerd).

Overwegen ALLOSCT bij een lage kans op 2-jaar NRM (afhankelijk van leeftijd, “WHO performance”-score, comorbiditeit, 10/10 HLA-matched donor en vrouwelijke donor voor mannelijke patiŽnt).

Aanbevolen behandeling complicaties

Warmte auto-immuun anemie of trombopenie:

Prednison 1mg/kg: 1 mg/kg/dag p.o. gedurende tenminste 3 weken.. Bij het bereiken van een (sub)normaal Hb wordt de prednison met 10-15 mg/week uitgeslopen naar 30 mg/dag.
Daarna reductie tot 15 mg met 5 mg/week en verder uitsluipen door met 2.5 mg/week te verlagen, regelmatig controleren of hemolyse ontstaat/verergert en uitsluipen vertragen ( of CLL therapie starten).

Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 x 375mg/m2 a 1 week

Indien beenmerg vallen door CLL infiltratie: CLL behandeling

Koude antistoffen hemolytische anemie:

Rituximab 4 x 375mg/m2 a 1 week

Indien beenemerg vallen door CLL infiltratie: CLL behandeling

ITP:

Prednison 1mg/kg

Indien geen respons op prednison: trombopoietine agonisten

Indien beenmerg vallen door CLL infiltratie: CLL behandeling (geen ibrutinib)

Hypogammaglobulinemie: bij recidiverende infecties en IgG <3,0g/L

Gewicht Dosering  IVIGInterval
50 kg10 g4 weken
55 kg10 g3 weken
60 kg10 g3 weken
65 kg15 g4 weken
70 kg15 g4 weken
75 kg15 g4 weken
80 kg15 g3 weken
85 kg15 g3 weken
90 kg20 g4 weken
95 kg20 g4 weken
100 kg20 g4 weken

Symptomatische lymfadenopathie/splenectomie bij patiŽnt met contra-indicatie voor systemische therapie:

Radiotherapie 2x2 Gy op lymfklieren

RT op milt /splenectomie 1 Gy per week x 4-10 (Weinmann, 2001): zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.

Supportive care

Algemeen:

R-CHOP:

R-FC:

Bendamustine of Bendamustine/Rituximab:

R-Chloorambucil:

Ibrutinib:

Idelalisib:

Obinotuzumab:

Middel van de 3-de generatie met veronderstelde betere activiteit (betere binding, ADCC, caspase-onafhankelijke apoptose). Een recente studie bevestigt de betere activiteit (Goede, 2014), al kan worden aangemerkt dat de relatieve dosis obinutuzumab hoger was dan die van rituximab. In deze studie werd obinutuzumab 1000 mg IV in de eerste cyclus gegeven op dag 1, 8 en 15 en in de volgende cycli 1000 mg IV op dag1, in combinatie met chloorambucil.

Venetoclax-R (Seymour et al 2018):

Ramp-up venetoclax (x 5 weken, zie tabel TLS risico boven): vanaf week 6, rituximab toevoegen volgens de dosering in CLL x 6 cycli (1 cycli=28 dagen):

week 1: 1 dd 20 mg venetoclax x 7 dagen
week 2: 1 dd 50 mg venetoclax x 7 dagen
week 3: 1 dd 100 mg venetoclax x 7 dagen
week 4: 1 dd 200 mg venetoclax x 7 dagen
week 5: 1 dd 400 mg venetoclax x 7 dagen
Vanaf week 6: 1 dd 400 mg venetoclax x 2 jaar
Vanaf week 6: rituximab toevoegen 375 mg/m2 i.v. op D1 week 6 en 500 mg/m2 i.v. op D1 week 10, D1 week 14, D1 week 18, D1 week 22 en D1 week 26.

Literatuur


VERWANTE PAGINA'S:
- Hairy cell leukemie (HCL) en HCL variant (HCL-v)
- Prolymfocytenleukemie (PLL)
- Large granular lymphocyte (LGL-) lymfocytose


LINKS IN DEZE PAGINA:
- 10.1056/NEJMoa1400029
- Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme
- https://dir.nhlbi.nih.gov/lab/LLM/CLL4fxmodel/


TRIAL-INFO VOOR DEZE PAGINA:
ACE-CL-006
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie (incl. PK en side study)
   PatiŽnteninformatie (addendum)
   PatiŽnt partner informatiebrief
   Samenvatting
   Recept
   SAE-formulier

HOVON 109
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Recept lenalidomide
   Samenvatting
   SAE-formulier

HOVON 140
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   PatiŽnteninformatie voor zwangeren
   ICF Biobank
   Intrekkingsformulier Biobank
   Standaard arm BR kuur 1
   Standaard arm BR kuur 2-6
   Standaard arm FCR kuur 1
   Standaard arm FCR kuur 2-6
   Rituximab Venetoclax (RVe) kuur 1
   Rituximab Venetoclax (RVe) kuur 2-12
   Obinutuzumab Venetoclax (GVe) kuur 1
   Obinutuzumab Venetoclax (GVe) vanaf kuur 2
   Obinutuzumab Ibrutinib Venetoclax (GIVe) kuur 1
   Obinutuzumab Ibrutinib Venetoclax (GIVe) vanaf kuur 2
   Recept venetoclax en ibrutinib
   Recept rituximab en obinutuzumab
   Samenvatting
   Checklist Venetoclax Ramp-Up
   Checklist Venetoclax Ramp-Up – Dosing at home

HOVON 141
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Addendum patiŽnteninformatie
   Biobank ICF
   Biobank intrekkingsformulier
   Samenvatting

HOVON 159
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie algemeen
   PatiŽnteninformatie biobank
   Samenvatting

MURANO
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Recept
   Samenvatting
   SAE instructie



CHEMOLIJSTEN (OVERIGE) VOOR DEZE PAGINA:
   Bendamustine
   Bendamustine - Rituximab, CLL
   CHOEP-14
   CHOEP-21
   R-CHOP-14
   R-CHOP-21
   R-FC iv CLL
   R-FC oraal CLL
   Rituximab bij CLL


Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer