Hairy cell leukemie (HCL) en HCL variant (HCL-v)

Datum laatste herziening: 30-10-18

Onderzoek

Toelichting

Differentiaal diagnose

Criteria symptomatische HCLc

Behandeling

Algemeen

Specifiek

Recidief HCL

Aanbevolen diagnostiek

Behandeladvies

Responsbeoordeling

Variant Hairy cell leukemie (HCL-v)

Literatuur

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Chemolijsten (overige)

De klassieke haarcelleukemie of hairy-cell leukemia (HCLc) is een rijpcellige chronische B cel maligniteit, gekarakteriseerd door pancytopenie vanwege beenmerginfiltratie met fibrose, splenomegalie en symptomen van vermoeidheid en infecties. Het is een zeldzame aandoening die in Nederland gemiddeld 60 keer per jaar wordt vastgesteld, 4 keer zo vaak bij mannen als bij vrouwen. De mediane leeftijd bij presentatie is 59 jaar. (Dinmohamed 2017) Bij HCLc is er altijd de BRAF-V600E mutatie, waardoor activatie optreedt van BRAF, MEK en ERK, de zogenoemde ‘MAPK pathway’. (Tiacci 2011)

Variant HCL (HCLv) heeft geen BRAFV600E mutatie en wordt beschouwd als een aparte entiteit.

Onderzoek

Bij onduidelijkheid/twijfel over de diagnose:

Toelichting

  1. HCL-patiŽnten zijn te beschouwen als ernstig immuungecompromitteerde patiŽnten. Zij hebben een verhoogd infectierisico, vooral als ze neutropeen en monocytopeen zijn. Naast 'gewone' bacteriŽn en schimmels zijn zij m.n. vatbaar voor mycobacteriŽle infecties en Yersinia. Tijdens behandeling met purine-analoga komt daar door T-cel lymfocytopenie nog een verhoogd risico bij voor Pneumocystis jiroveci en herpesvirussen.

Er is een verhoogde incidentie van autoimmuunziekten en vasculitis, evt. gepaard gaande met systemische klachten. Ook tweede maligniteiten komen – net als bij CLL – vaker voor bij patiŽnten met HCL.

Differentiaal diagnose

Criteria symptomatische HCLc

Behandeling

Algemeen

  1. Bij asymptomatisch HCLc wait and see beleid
  2. Bij symptomatische HCLc eerste keus behandeling met cladribine (zie hieronder)
  3. Bij ernstige infectie bij diagnose eerst starten met (Peg)interferon (zie hieronder)
  4. Antibiotische profylaxe, m.n. met cotrimoxazol en fluconazol, is wenselijk tijdens neutropenie, al is er een verhoogd risico van allergie (m.n. tegen cotrimoxazol maar ook tegen o.a. allopurinol) bij gebruik van purine-analoga.
  5. Ook als er geen neutropenie (meer) is: cotrimoxazol 480mg 1x per dag als profylaxe tegen PJP, tot 1 jaar na staken purine-analoog of herstel T-cel lymfocytopenie.
  6. Te overwegen: valaciclovir 2x 500 mg dd als profylaxe tegen herpes zoster en herpes simplex tot 6 maanden na behandeling
  7. Purine-analoga kunnen aanleiding geven tot 'nefrotoxiciteit', in grote mate terug te voeren op een cellysis syndroom. Dit kan worden voorkomen met extra hydratie voor start met de behandeling. Let op, allopurinol kan allergische reactie veroorzaken.
  8. Bij behandeling met purine-analoga worden bloedproducten bestraald tot 1 jaar na behandeling.

Specifiek

  1. Purine-analoga
    1. Deoxyadenosine (2-CDA, Cladribine, Leustatinģ of Litakģ). Cladribine kan intraveneus (Leustatin) of subcutaan (Litak) toegediend worden. De bio-beschikbaarheid is volledig identiek.
      Er lijkt geen verschil in uitkomst te zijn tussen 5-daagse kuur 0,12-0,14 mg/kg/d als 2-uurs infusie of subcutane injectie met dezelfde dosis. De toediening van de Cladribine (iv of sc) kan dagelijks gegeven worden tijdens 1 week (5 giften) of 1 keer/week, 6 weken achtereen.
      In het UMCG wordt vaak de voorkeur gegeven aan een weekschema van 0,12-0,14 mg/kg/wk in 2 uur i.v. of s.c (Lauria, 2011; Robak, 2007; Von Rohr, 2002; Lauria, 2011), gezien zijn grotere flexibiliteit en patiŽntvriendelijkheid. Ondanks het spatiŽren, is het infectierisico (afgemeten als graad 3/4 infecties) niet lager dan met het 5-daagse schema.

Deoxycoformycine (DCF, Pentostatin, Nipentģ) 4 mg/m2/1-3 weken I.V. x 6 -12 (kan snel inlopen) is equivalent aan Cladribine wat betreft remissiepercentage en remissieduur (Dearden, 2011). Is niet kruisreactief (Grever, 2009).

Actieve infectie is een contra-indicatie voor het starten van purine-analoog! Interferon-alfa kan dan gegeven worden tot de infectie onder controle is, alsnog gevolgd door een purine-analoog-.

  1. Interferon-α (IFN)
    3 ME 3x per week gedurende 1 jaar (Grever 2014), daarna evt. maintenance 1x per week of PEG-intron 0,5-1 μg/kg/week. Ook veel lagere doses interferon-alfa zijn effectief gebleken (tot zelfs 0.2 ME per week). Dus doseren op geleide van tolerantie.
    Indicaties:
    1. actieve infectie, waardoor contra-indicatie voor purine-analoga;
    2. intolerantie c.q. resistentie voor purine-analoga;
    3. recidief c.q. progressie HCL na eerdere respons op purine-analoga: IFN tot optimaal hematologisch effect (3-6 mnd), gevolgd door purine-analoga (als boven).

I.t.t. purine-analoga slechts 5% kans op curatie. Responsen treden langzaam op, pas na enige maanden therapie.

  1. Rescue therapie
    1. Anti-CD20 (Rituximab) 375 mg/m2/wk (Hagberg, 2001), liefst voorafgegaan door behandeling met cladribine (Thompson, 2017)
    2. Splenectomie (zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme); bij contra-indicatie voor chirurgie: miltbestraling (Sharp, 1983).
    3. PM Splenectomie moet ook overwogen worden bij persisterende trombopene bloedingen, waar het lang duurt voordat de chemotherapie leidt tot herstel van de trombocyten.

Recidief HCL

Indicatie voor behandeling: trombocyten <100 x 109/l, Hb <6,0 mmol/l, granulocyten <1 x 109/l of infecties, koorts recidiverende of ernstige infecties, klachten van splenomegalie, extreme vermoeidheid, gewichtsverlies >10% in 6 maanden. Bij recidief> 5 jaar na initiŽle behandeling is hervatten van de initiŽle therapie (i.e. purine-analoog) de eerste keuze.

Bij een recidief 2-5 jaar na initiŽle behandeling kan opnieuw gestart worden met cladribine gevolgd door rituximab 8x 375mg/m2 ŗ 1 week (Thompson, 2017) .

Bij een recidief <2 jaar moet de diagnose heroverwogen worden en bepaald worden of er hoog risico factoren aanwezig zijn.

Hoog risico factoren: ernstige anemie, massale splenomegalie, afwezigheid BRAFV600E, TP53mutatie of del 17p, expressie IGHV4-34 rearrangement, ongemuteerd IGHV.

Aanbevolen diagnostiek

Beenmergaspiraat (of perifeer bloed bij dry tap), immunofenotypering, moleculaire diagnostiek (allel-specifieke PCR of NGS) BRAFV600E, del 17p, TP53 mutatie, IGHV4-34 rearrangement, IGHV mutatiestatus. Beenmergbiopt: morfologische beoordeling (hematoxyline-eosine kleuring, Gomorri kleuring) en uitgebreid immunohistochemisch onderzoek. Eventueel BRAFV600E en TP53 mutatieonderozek, indien geen ander materiaal beschikbaar.

Behandeladvies

Responsbeoordeling

Er moet worden gestreefd naar maximale respons, zo mogelijk CR*. . CR is haalbaar, maar de kans hierop hangt erg af van de definitie CR. Een beenmergbiopt met kleuring op CD20 is vereist. De remissieduur is lang, maar jarenlange follow-up laat na 15 jaar toch 35% recidieven zien, vooral als er initieel geen CR bereikt werd.

* Velen vinden het niet nodig te streven naar 'echte' CR omdat ook bij PR de ziekte jarenlang rustig kan blijven en een recidief opnieuw goed te behandelen is. Het percentage responders en de duur van de respons neemt echter geleidelijk af.

Responsbeoordeling 4-6 maanden na behandeling op basis van kliniek:

ResponsCriteria voor respons
Complete remissieHb > 6.8 mmol/L, trombocyten > 100x10^9/L, neutrofiele granulocyten > 1,5x10^9/L. Normale milt bij lichamelijk onderzoek. Morfologische afwezigheid van HCL in perifeer bloed en beenmerg.
Complete remissie +/- MRDComplete remissie + op beenmergbiopt immunohistochemische beoordeling van percentage HCL infiltraten.
PartiŽle remissieHb > 6.8 mmol/L, trombocyten > 100x10^9/L, neutrofiele granulocyten > 1,5x10^9/L, > 50% afname in organomegalie en > 50% afname in HCL infiltraten in beenmergbiopt.
Stabiele ziekteGeen tekenen van remissie.
Progressieve ziekteToename van ziekte symptomen, 25% toename in organomegalie of 25% afname in perifere bloedwaardes (niet veroorzaakt door therapie).
Morfologisch recidiefTerugkeer van HCL in perifeer bloed en/of beenmerg zonder cytopenie.
Hematologisch recidiefHb < 6.8 mmol/L, trombocyten < 100x10^9/L, neutrofiele granulocyten <1,5x10^9/L.

Variant Hairy cell leukemie (HCL-v)

Dit zeer zeldzame ziektebeeld presenteert zich meestal met een uitgesproken leukocytose en lymfocytose waarbij de maligne cellen morfologisch en immunofenotypisch kenmerken hebben van hairy cellen (ze hebben uitlopers en vaak CD103 expressie, maar geen CD25) en prolymfocyten (grote centrale kern met opvallende grote nucleolus). De beenmerginfiltratie en miltinfiltratie is identiek aan die van HCL. Maar verder heeft het ziektebeeld niets met de klassieke HCL te maken, heeft geen BRAF mutatie, en reageert over het algemeen ook niet op cladribine of interferon-alfa als monotherapie.

De combinatie van 5 dagen cladribine met 8 wekelijkse giften rituximab zou in 2 kleine series wel langdurige (mediaan circa 2 jaar) remissies geven (Kreitman, 2013; Chihara 2016). Splenectomie (evt gevolgd door 4 giften rituximab bij residuale ziekte (Yoshida, 2013), resulteert bij twee derde van de patiŽnten in langdurige remissies (Matutes, 2003). Incidenteel worden als andere therapie-opties zoals fludarabine of alemtuzumab genoemd, terwijl aangegeven wordt dat de standaard alkyleren middelen niet werken. Gegevens over combinaties met bendamustine, laat staan ibrutinib zijn er niet. De mediane overleving is in de grootte-orde van 9 jaar zonder enige vorm van plateau, dus veel minder goed dan van HCL. Een fraai overzicht van dit ziektebeeld is te vinden in Matutes et al, 2003.

In clinical trials is de activiteit van een first-in-class recombinant immunotoxine Moxetumomab pasudotox bij patiŽnten met recidiverende / refractaire HCL al aangetoond. Deze immunotoxine is nog niet in Nederland te krijgen.

Literatuur


VERWANTE PAGINA'S:
- Chronische lymfatische leukemie (CLL)
- Prolymfocytenleukemie (PLL)
- Large granular lymphocyte (LGL-) lymfocytose


LINKS IN DEZE PAGINA:
- Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme


CHEMOLIJSTEN (OVERIGE) VOOR DEZE PAGINA:
   Pentostatine
   Cladribine intraveneus
   Cladribine s.c.


Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer