NHL: diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

Datum laatste herziening: 16-07-2019

Achtergrond

Behandeling: 1e lijn in studie verband

Behandeling: 1e lijn buiten studie verband

Behandeling: 2e lijn in studie verband

Behandeling: 2e lijn buiten studie verband

Behandeling: 3e lijn in studie verband

Behandeling: 3e lijn buiten studie verband

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Trial-info

Achtergrond

De primaire behandeling van het diffuus grootcellig B-cel NHL (DLBCL) is R-CHOP immuno-chemotherapie. Op basis van genexpressieprofielen worden er 2 hoofdgroepen onderscheiden. Het geactiveerde B-cell type (ABC) en Germinal Center B-cell type (GCB). Alhoewel er middels een beperkt gen panel de COO kan worden bepaald is deze techniek niet overal voor handen 1. De WHO 2017 adviseert in dat geval gebruik te maken van immunohistochemische kleuringen 2. De DLBCL's die gekenmerkt worden door een breuk in het MYC gen (MYC positief DLBCL) worden met name aangetroffen binnen het GCB type). Een adequate screening voor de subtypes door de pathologie is essentieel om de DLBCL groepen te identificeren (figuur 1). In de meest recent WHO wordt het hooggradig B-cellymfoom met een MYC en een BCL2 en/of een BCL6 herschikking (voorheen dubbel hit en triple hit lymfomen) als aparte entiteit opgenomen.

Behandeling: 1e lijn in studie verband

De lopende HOVON studies richten zich op hoog risico DLBCL patienten (figuur 2).

HOVON 151: DLBCL, DLBCL IPI-score ≥ 3 (open)

Zie: HOVON-website

HOVON 152: DLBCL met MYC breuk en BCL2 en/of BCL6 breuk (open)

Zie: HOVON-website

Behandeling: 1e lijn buiten studie verband

StadiumBehandeling
Stadium I3x R-CHOP21 + IF-RT (30-40 Gy)
of 6x R-CHOP21
Stadium II-IV, aaIPI = 06 x R-CHOP21 (LET OP: zie toelichting)
Stadium IV, aaIPI ≥ 08x R-CHOP21 of 6x R-CHOP14 (LET OP: zie toelichting)

Stadium I

Advies: 3 R-CHOP21 immunochemotherapie + involved field radiotherapie of 6 R-CHOP21.

Toelichting: Bij de keuze van therapie afweging maken tussen toxiciteit radiotherapie en antracyclines. Voor start immunochemotherapie plan CT maken voor radiotherapie. Indien bulky: chemotherapie eventueel verlengen tot 6 kuren, afhankelijk van snelheid respons.

Stadium II-IV, alle leeftijden, aaIPI = 0

Advies: 6 R-CHOP21.

Toelichting: Er zijn geen data over de behandeling van patiŽnten > 60 jaar met aaIPI = 0. De aanbeveling is om ze te behandelen zoals de jongeren. 3

De Flyer studie is gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd. In deze RCT met bijna 600 patiŽnten met een aaIPI 0, non-bulky DLBCL (<7.5cm) werd gerandomiseerd tussen 4 of 6 R-CHOP21 kuren. Bij een mediane follow-up van 66 maanden was er een 3-jaars PFS van 94% en 96% en een OS van 98% en 99% (ASH, 2018, abstract 781). Deze data zijn echter nog niet gepubliceerd.

Stadium II-IV, aaIPI > 0

Advies: 8 R-CHOP21 of 6 R-CHOP14 + 2R

Toelichting:
8 R-CHOP21 ~ 8 R-CHOP14 (PFS / OS); patiŽnten > 60 jaar. 4
8 R-CHOP21 ~ 6 R-CHOP14 + 2R (PFS / OS); patiŽnten > 18 jaar. 5
8 R-CHOP14 < 6 R-CHOP14 + 2R (OS); patiŽnten > 60 jaar. 6

Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht die hebben gekeken naar verschil tussen 6 versus 8 R-CHOP21. Een subgroep analyse van de Goya studie toonde geen verschil in 3-PFS (69% versus 68%) en OS (83% versus 82%) tussen patiŽnten behandeld met 6 (n = 526) of 8 (n=186) cycli van R-CHOP21. (ASH, 2018, abstract 783). Deze data zijn nog niet gepubliceerd

Speciale scenario's

High Grade B-cell lymphoma (voorheen Double-/Triple-hit lymfoom)

WHO 2016: High-grade B cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements.

Double-hitHigh-grade lymphoma with rearrangements of myc and bcl-2 or myc and bcl-6; must be diagnosed with FISH or more advanced genomic techniques.
Triple-hitHigh-grade lymphoma with rearrangements of myc and bcl-2 or myc and bcl-6; must be diagnosed with FISH or more advanced genomic techniques.
Double-expressorProtein expression of MYC and BCL-2 and/or BCL-6; measured by using an immunohistochemistry cutoff for the percentage of positive cells.

Advies:
HOVON 152: DLBCL, MYC positief DLBCL met BCL2 en/of BCL6 rearrangement
6x DA-EPOCH-R

Toelichting:
Het double/triple-hit lymfoom wordt gekenmerkt door MYC en BCL2 en/of BCL6 rearangement. Ongeveer 5-10% van alle DLBCL patiŽnten heeft een "double hit". De prognose is duidelijk slechter dan bij patiŽnten met DLBCL zonder deze rearangements 7. Standaard R-CHOP inductie behandeling leidt tot 40% complete responses, waarbij de 2-PFS en OS slechts 25% en 40% is.8 Er is bewijs dat geÔntensifieerde inductie (DA-EPOCH-R) leidt tot een betere overleving 9. In de huidige HOVON 152 studie wordt gekeken naar de combinatie van intensieve chemotherapie (DA-EPOCH-R gevolgd door een consolidatie met nivolumab)

CNS profylaxe

In geval van CNS-IPI 10 > 3, danwel MYC positief DLBCL is CNS profylaxe geindiceerd. 11 Optimale behandeling (i.t. therapie of systemisch MTX) is punt van discussie totdat de resultaten van de fase III trial bekend worden (NCT02777736)

Het schema ziet er dan als volgt uit:

Advies:
6x methotrexaat i.t. bij iedere R-CHOP kuur

Alternatief:
3x HD MTX (3 gr/m2) op dag 15 van R-CHOP, idealiter bij de 1e 3 kuren. Let op, bij R-CHOP dan GCSF geven (conform R-CHOP14).12

Bulky disease

In oudere patiŽnten met bulky disease (≥ 7.5cm) lijkt het erop dat additieve radiotherapie van toegevoegde waarde is.13

Testis DLBCL

St IE: 6 kuren R-CHOP14/21 gevolgd door radiotherapie op contra-laterale scrotum, alles in combinatie met CZS profylaxe (6 x MTX i.t.).14
Stadium II-IV: 6 R-CHOP14+2R of 8 RCHOP21 met CNS profylaxe en radiotherapie gehele scrotum.

Primair mediastinaal B cel lymfoom

Indien beperkt stadium I zonder bulk (<10 cm): 3-4 R-CHOP14 kuren + radiotherapie. Alle andere: 6 x R-CHOP14 gevolgd door radiotherapie. Het is nog niet duidelijk of radiotherapie kan worden weggelaten bij negatieve PET na chemotherapie (6 R-CHOP14). Hiervoor moet het resultaat van een nog lopende IELSG trial worden afgewacht (NCT01599559). Er zijn inmiddels interessante data, dat het DA-EPOCH regime voor PMBCL een effectieve behandeling is. 15 Gerandomiseerde studies ontbreken momenteel.

Primair CNS lymfoom:

Zie NHL: primair in het zenuwstelsel (PCNSL)

Systemisch DLBCL met CNS betrokkenheid

Bij patiŽnten met een DLBCL met CNS en systemische betrokkenheid wordt gekozen voor een in het UMCG lopende protocol: 2 R-MBVP eventueel gevolgd door radiotherapie bij persisterende intracraniŽle afwijkingen, gevolgd door 6 R-CHOP14. Bij leptomeningeale betrokkenheid MTX i.t. volgens schema. 16

Cardiale contraindicaties antracyclines

Bij deze patiŽnten kan worden gekozen voor R-CEOP waarbij doxorubicine wordt vervangen door etoposide 17.

Behandeling: 2e lijn in studie verband

HOVON 136

Voor R/R DLBCL met expressie van CD30 bestaat binnenkort de mogelijkheid om te participeren in de HOVON 136, waarbij aan de salvage chemotherapie brentuximab-vedotin wordt toegevoegd.

ZUMA 7

Voor R/R DLBCL is er (beperkte) mogelijkheid voor deelname aan de ZUMA 7 studie (NCT03391466), waarbij in 2e lijn gerandomiseerd wordt tussen salvage chemotherapie en autologe anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapie.

Behandeling: 2e lijn buiten studie verband

2e lijn behandelingBehandeling
FitSalvage chemotherapie (R-DHAP, R-VIM, R-DHAP)
Niet fit voor intensieve chemotherapieR-Benda (zie 3e lijn)
R-Polatuzumab-Benda (compassionate use basis, zie 3e lijn)
R-PECC

Salvage chemotherapie

Advies:
Buiten studie R-DHAP / R-VIM salvage chemotherapie. Bij responsieve ziekte autologe stamceltransplantatie met BEAM conditionering.

Toelichting:
De prognose van patiŽnten met recidief na of progressie onder R-CHOP is sterk afhankelijk van de duur van de eerste remissie, secundaire aaIPI en mogelijkheid om intensieve salvage therapie en autologe stamceltransplantatie te kunnen ondergaan.18, 19 Afhankelijk van lokale voorkeur zal er gekozen worden voor GDP. In een grote vergelijkende studie was er geen verschil in PFS en OS tussen DHAP en GDP.20

Behandeling: 3e lijn in studie verband

Er zijn veel nieuwe middelen in ontwikkeling. Het UMCG tracht zoveel mogelijk aan deze fase 1-2 studies te participeren. Voor de actuele status van deze fase 1-2 studies zie de LLPC werkgroep.

ZUMA-1 trial

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapie. Genetisch modificatie van de eigen T cellen van de patiŽnten, zodat deze T cellen zich alleen richten tegen het lymfoom.

M15-913

Combinatie therapie van venetoclax en TRAIL agonist. Dubbel therapie gericht op het induceren van apoptose (gecontroleerde celdood) van tumorcellen.

Behandeling: 3e lijn buiten studie verband

3e lijn behandelingBehandeling
FitR-Benda
R-Polatuzumab-Benda (compassionate use basis)
  Lenalidomide

Toelichting: R-Bendamustine heeft een ORR van zo’n 60%, echter de duur van de respons is betrekkelijk kort met een PFS van 6 maanden.21 De combinatie van R-Polatuzumab-Bendamustine leidt tot een hogere CR rate (40%) dan R-Benda alleen (20%). 48% van de patienten is ook na 12 maanden in remissie (NCT02257567). Polatuzumab is FDA gekeurd (www.fda.gov) en op compassionate use basis (www.cbg-meb.nl) onder voorwaarden beschikbaar.

Lenalidomide heeft een ORR van 33% met een mediane duur van respons van 10 maanden. De mediane PFS is 3.7 maanden.22

Mogelijk wordt in de 2e helft van 2019 ook CAR T cell therapie beschikbaar als reguliere behandeling.23, 24

Palliatieve chemotherapie

Advies: Indien patiŽnten niet in aanmerking komen voor salvage chemotherapie en autologe stamceltransplantatie of kunnen participeren in een studie, dan kan overwogen worden te behandelen met R-PECC.25

CNS recidief: zie NHL: primair in het zenuwstelsel (PCNSL)

Referenties

  1. Scott DW, Wright GW, Williams PM, et al. Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Blood. 2014;123(8)1214-7
  2. Meyer PN, Fu K, Greiner TC, et al. Immunohistochemical methods for predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. J Clin Oncol. 2011; 29(2):200-7.
  3. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera international trial (MInT) group. Lancet Oncology. 2011;12:1013 - 1022.
  4. Delarue R, Tilly H, Mounier N, et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): A randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):525-533.
  5. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-hodgkin lymphoma: A phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880):1817-1826.
  6. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: A randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol. 2008;9(2):105-116.
  7. Cheah CY, Oki Y, Westin JR, Turturo F, A clinicain's guide to double hit lymphoma, British Journal of Haematology. 2015 168, 784-795
  8. Oki, Y., Noorani, M., Lin, P., et al. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience.British Journal of Haematology 2014 , 166, 891–901
  9. Landsburg DJ, Falkiewicz MK, Maly J, Blum KA,et al Outcomes of Patients With Double-Hit Lymphoma Who Achieve First Complete Remission. J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2260-2267. doi: 10.1200/JCO.2017.72.2157
  10. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al. CNS international prognostic index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150-3156.
  11. Savage KJ, Slack GW, Mottok A, et al. Impact of dual expression of MYC and BCL2 by immunohistochemistry on the risk of CNS relapse in DLBCL. Blood. 2016;127(18):2182-2188.
  12. Abramson JS, Hellmann M, Barnes J, et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high‐risk patients with diffuse large B‐cell lymphoma. Cancer. 2010. 116(18), 4283-4290.
  13. Held G, Murawski N, Ziepert M, et al. Role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2014;32(11):1112-1118.
  14.  Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, J. Clin. Oncol. 2011; 29(20): 2766-72
  15. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;368(15):1408-1416.
  16. Nijland M, Jansen A, Doorduijn JK, et al. Treatment of initial parenchymal central nervous system involvement in systemic aggressive B-cell lymphoma. Leukemia and Lymphoma. 58, 9, p. 2074-2079
  17. Moccia AA, Schaff K, Hoskins P. R-CHOP with etoposide substituted for doxorubicin (R-CEOP): Excellent outcome in diffuse large B cell lymphoma for patients with a contraindication to anthracyclines. 2009;Blood.
  18. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with Autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-4190.
  19. van Imhoff GW, McMillan A, Matasar MJ, et al. Ofatumumab versus rituximab salvage chemoimmunotherapy in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: The ORCHARRD study. J Clin Oncol. 2016:JCO2016690198.
  20. Crump, M, Kuruvilla J, Couban S, et al. J Clin Oncol. 2014, 31, 3490-3496
  21. Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, et al. J. Clin Oncol. 2013, 31(17), 21103-9
  22. Wang M, Fowler N, Wagner-Bartak, et al. Leukemia 2013,27,1902-1909
  23. Neelapu, S.S.; Locke, F.L.; Bartlett, N.L.; et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-Cell therapy in refractory large B-Cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 2531-2544.
  24. Schuster, S.J.; Bishop, M.R.; Tam, C.S.; et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 45-56.
  25. Lennard AL, Carey PJ, Jackson GH, Proctor SJ. An effective oral combination in advanced relapsed hodgkin's disease prednisolone, etoposide, chlorambucil and CCNU. Cancer Chemother Pharmacol. 1990;26(4):301-305.


VERWANTE PAGINA'S:
- Maligne lymfomen: stadiŽring en response evaluatie algemeen
- Pathologie onderzoek van maligne lymfomen
- Hodgkin lymfoom
- Non-Hodgkin lymfomen (NHL): inleiding
- NHL: lymfoblastair/precursor B en T
- NHL: lymfocytair lymfoom/CLL
- NHL: folliculair lymfoom
- NHL: nodaal en extranodaal marginale zone lymfoom (MALT-type)
- NHL: lymfoplasmocytair lymfoom / ziekte van WaldenstrŲm
- NHL: Burkitt-lymfoom
- NHL: mantelcellymfoom
- NHL: perifeer T-cellymfoom
- NHL: primair in het zenuwstelsel (PCNSL)
- NHL: iatrogeen immuundeficiŽntie lymfomen
- Lymfomen van de huid


LINKS IN DEZE PAGINA:
- www.cbg-meb.nl
- www.fda.gov


TRIAL-INFO VOOR DEZE PAGINA:
M15-913
   Originele protocol
   Proefpersoneninformatie medisch-wetenschappelijk onderzoek
   Proefpersoneninformatie optioneel verkennend onderzoek
   ABBV-621 + venetoclax alle cycli
   Recept
   Samenvatting

ZUMA-7
   Originele protocol
   Proefpersoneninformatie
   Zwangerschapsinformatie- en toestemmingsformulier
   Toedienlijst
   Samenvatting

HOVON 130
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   HOVON 130: R-CHOP+2R+Lenalidomide
   Recept Lenalidomide
   Samenvatting
   SAE-formulier

HOVON 151
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Toedienlijst
   Samenvatting
   Zwangerschapsformulier

HOVON 151 imaging
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Samenvatting
   SAE formulier

HOVON 900
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   Registratieformulier

PHOENIX ibrutinib
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie
   PatiŽnteninformatie toekomstig onderzoek
   Recept Ibrutinib
   Samenvatting
   SAE-instructie

ZUMA-1
   Originele protocol
   PatiŽnteninformatie cohort 3 en 4
   PatiŽnteninformatie cohort 5
   PatiŽnteninformatie cohort 6
   Toedienlijst ZUMA 1
   Overige (TLBS_8515 )
   Overige (TLBS_8537 )
   Flowsheet SCR + leukaferese
   Flowsheet KTE toediening + FU


Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer