Multipel myeloom: behandeling

Datum laatste herziening: 14-02-19

Behandeling

Indicatie

• Symptomatisch multipel myeloom;
• Bij een klinisch recidief / ziekteprogressie (CRAB en/of ‘myeloma defining event(s)’);
• Volgens IMWG consensus is behandeling eveneens te overwegen bij een biochemisch recidief gedefinieerd als een verdubbeling van serum M-proteine (met minstens 10 g/l verschil), toename van urine M-proteine (minstens 500 mg/24 uur) of serum VLK (minstens 200 mg/l met een abnormale ratio) in twee opeenvolgende metingen binnen 2 maanden tijd.¹
• 37% van de patiënten die een ASCT ondergaan ontwikkelen een oligoclonale reconstitutie die geen behandeling behoeft.

Algemeen

• immobilisatie vermijden;
• analgetica;
• voldoende vochtintake (ten minste 2,5 liter/24 uur);
• overweeg (bij patiënten die niet al vanwege hun behandeling antitrombotisch worden behandeld, zie onder) bij opname reguliere tromboseprofylaxe (nadroparine 2850^E 1dd)
• bestrijding hypercalciëmie d.m.v. NaCl/gluc infuus 4-6 liter per 24 uur eventueel met furosemide erbij, éénmalig 90 mg APD i.v. bij klaring onder de 30 ml/min de dosis verlagen naar 30-60 mg, eventueel dexamethason;
• overweeg allopurinol bij hoge tumorload;
• zo nodig lokale palliatieve radiotherapie op skelethaarden bij pijn, dreigende wervelinzakking of fracturen.

Botziekte

• Iedere nieuwe patiënt met een multipel myeloom krijgt profylaxe voor osteolytische botafwijkingen gedurende 2 jaar: Zoledronaat (Zometa) (4 mg i.v. 1 x 3 maanden. Alternatief is APD (pamidronaat) (30 mg i.v. 1 x per maand)^2,3. Voor het beleid nadien is er geen data bij MM beschikbaar. Er zijn twee overwegingen. Ten eerste kan bij nog actieve ziekte overwogen worden na twee jaar de therapie met bisfosfonaten met een frequentie van 1 maal per drie maanden voort te zetten tot aan complete remissie. Indien complete remissie is bereikt en minder dan 5 jaar therapie werd gegeven, kan overwogen worden, conform de CBO consensus osteoporose het fractuurrisico te berekenen. Is het risico ≥4 kan overwogen vervolgens een botdichtheidsmeting te verrichten middels een DEXA scan plus een wervelhoogtemeting en afhankelijk van de uitslagen (osteoporose of osteopenie met een hoge FRAX score) nog tot 5 jaar te behandelen met bisfosfonaten.
• Bij recidief of progressie van de ziekte wordt aanbevolen de profylaxe te hervatten met een frequentie van 1 x per drie maanden.
• Bij een klaring onder de 30 ml/min geen bisfosfonaat geven. Echter in geval van hypercalciëmie en nierinsufficiëntie kan hypercalciëmie ook effectief bestreden worden met hyperhydratie, calcitonine of denosumab.
• Voor start APD moet tandheelkundige sanering plaatsvinden indien noodzakelijk gezien verhoogde kans op osteonecrose van de kaak bij tandheelkundige ingrepen en APD gebruik. Indien mogelijk wordt de bisfosfonaat behandeling minimaal 3 maanden voor een invasieve tandheelkundige ingreep gestopt. Als antibiotica profylaxe rondom een tandheelkundige ingreep kan clindamycine of amoxicilline-clavulaanzuur gedurende 10 dagen worden gegeven.

Infectie preventie

• Bij zowel een ‘smoldering’ MM en patiënten met MM die een behandelindicatie hebben (voorheen symptomatisch MM genoemd) hebben een indicatie voor vaccinaties zoals hieronder beschreven²:
  1. Influenzavaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt en tevens zijn of haar huisgenoten.
  2. Pneumokokken- en Haemophilus Influenzae-vaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt volgens het volgende schema:
     1. Polyvalent pneumokokkenvaccin: eerste dosis met conjugaatvaccin (Prevenar®), boosterdosis na 60-90 dagen met polysaccharidevaccin (Pneumovax®). Elke vijf jaar herhalen.
     2. Haemophilus-vaccinatie: Haemophilus influenzae B conjugaat vaccin (Act-Hib®-vaccin) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten).
  3. Volledige bescherming is echter niet gegarandeerd gezien de vaak suboptimale immuunrespons. Derhalve wordt monitoring van antistofrespons aanbevolen.
  4. Vaccins met levende pathogenen dienen te worden vermeden.

Meest voorkomende bijwerkingen en problemen bij de behandeling van het multipel myeloom

1. Melfalan

• Myelosuppressief, met name laat en langdurig.
• Gastro-intestinaal.
• 14-dagen na start van behandeling dient het leukocyten aantal gemeten te worden wegens variabele opname van melfalan. Streefniveau leukocyten: 2.5-3.5x10⁹/l. Zo nodig aanpassing dosering. Alternatief: toediening van 20-25 mg i.v. dag

2. Thalidomide

• Slaapmiddel (dus voor de nacht innemen).
• Obstipatie.
• Neuropathie, dosering halveren bij neuropathische problemen.
• Verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen)
• Teratogeen, Thalidomide kan niet verstrekt worden zonder een medische verklaring (zie Bewustzijnsverklaring patiënt en patiënteninformatie Thalidomide). Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid.

3. Lenalidomide

1. Myelosuppressief (voor aanpassing zie Bijlage 1).
2. Verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen).
3. Lenalidomide dient aangepast te worden aan de nierfunctie (zie Bijlage 1).
4. Teratogeen. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid.

4. Pomalidomide

1. Myelosuppressief.
2. Verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen).
3. Teratogeen. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid.

5. Bortezomib

1. Neuropathie (zie Bijlage 2: Dosisaanpassing bortezomib)
2. Herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 weken na staken bortezomib⁷. (2 dd 500 mg, aanpassen aan de nierfunctie).

6. Carfilzomib

1. Tumorlysis syndroom, nierfunctiestoornissen.
2. Herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 weken na staken bortezomib⁷. (2 dd 500 mg, aanpassen aan de nierfunctie).
3. Cardiotoxiciteit, hypertensie.

7. Ixazomib

1. Herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 weken na staken ixazomib. (2 dd 500 mg, aanpassen aan de nierfunctie).
2. Tromboseprofylaxe wordt aanbevolen en moet worden gebaseerd op een beoordeling van de onderliggende risico’s en de klinische toestand van de patiënt.

8. Cyclofosfamide

1. Myelosuppressief.
2. Hemorragische cystitis (inname met voldoende vocht, bij voorkeur in de ochtend). Gecontra-indiceerd bij patiënten met gestoorde mictie.

9. Elotuzumab

1. Infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen.
2. Myelosuppressie.
3. Vermoeidheid en asthenie.
4. Diarree/obstipatie.

9. Daratumumab

1. Infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen; pas op bij obstructief longlijden.
2. Myelosuppressief.

10. Panobinostat

1. Myelosuppressief.
2. Vermoeidheid en asthenie.
3. Diarree.

Tromboserisico bij patiënten die behandeld worden met IMiDs (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide)

Patiënten met MM hebben een verhoogd tromboserisico. Het gecombineerd geven van IMiDs (thalidomide, lenalidomide en ook pomalidomide) met steroïden en/of chemotherapie verhoogt dit risico nog verder. Het tromboserisico is met name verhoogd bij nieuw gediagnosticeerde MM patiënten.

Er zijn weinig vergelijkende data over de keuze voor aspirine of laag molecular gewichts heparine als tromboseprofylaxe. De twee studies die verricht zijn laten geen verschil zien^4,5. Onderstaand advies is gebaseerd op lokale ervaring en de publicaties uit de literatuur ⁶.

Risicofactoren zijn:

• Nieuw gediagnosticeerd MM
• Voorgeschiedenis van VTE
• Hyperviscositeit
• Co-morbiditeit (nierinsufficientie, cardiaal belast, DM)
• BMI > 30
• Immobiliteit, CVC, operatie
• Doxorubicine
• Hoge dosis dexamethason (> 480 mg per maand)

Advies t.a.v. tromboseprofylaxe bij IMIDs⁵

1 risico factor: Carbasalaatcalcium 100 mg 1dd po tot 1 maand na staken lenalidomide of thalidomide. (Niet van toepassing op onderhoudsbehandeling met 10 mg lenalidomide).

2 of meer risicofactoren of het geven van combinatie van IMiD met hoge dosis dexamethason of antracycline: Nadroparine 5700 EH 1 dd sc.

Advies tav tromboseprofylaxe bij een proteasoom inhibitor

Ook in de groep patiënten behandeld met inductie schema's welke een proteasoom inhibitor bevatten (mn PAD) zagen wij een hoge trombose incidentie. Wij adviseren dan ook om bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd MM met een hoge tumorload die behandeld worden met een inductieschema voor ASCT tromboseprofylaxe te overwegen in de zin van Nadroparine 5700 EH 1 dd sc.

Symptomatisch MM met ernstige nierfunctiestoornissen⁶

• Denk aan dehydratie, hypercalciëmie en medicatie zoals NSAID's.
• Consult nefroloog; plasmaferese of dialyse mbv hoog doorlaatbaar dialyse membraan overwegen, altijd in combinatie met systemische therapie.
• Eventueel hemodialyse tot kreatinine < 300 μmol/l;
• Bortezomib /dexamethason, schema 2 x week. Overweeg ook geven van hoge dosis dexamethason, dus 4 dagen 1dd 40 mg. Dosering hoeft niet aangepast te worden, daar bortezomib niet renaal geklaard wordt.
• Bij normalisatie nierfunctie, indien < 65 jaar behandeling volgens hieronder genoemd schema.
• Tromboseprofylaxe: Patiënten met een nieuw gediagnosticeerd MM met ernstige nierfunctiestoornis als complicaties zijn extra ad risk voor het krijgen van een VTE. Deze groep patiënten worden in het UMCG standaard behandeld met Bortezomib en krijgen daarbij Nadroparine 2850 EH 1 dd sc (aangepast aan de nierfunctie).

Specifieke behandeling

Smoldering Multipel Myeloom

Voor hoog risico SMM geldt een 50% kans op progressie binnen 2 jaar. Voor laag risico SMM betreft dit 5% per jaar. Behandeling van hoog risico SMM vindt alleen plaats binnen studie verband. De HOVON 147 is een gerandomiseerde fase 2 studie waarbij 9xKRd wordt vergeleken met 9xRd, waarna lenalidomide onderhoud. Tevens is er de optie om na 4 kuren stamcellen te oogsten. De follow up van SMM patiënten is per risico en individu variërend van elke 2-3 maanden in hoog risico patiënten tot elke 6-12 maanden in laag risico patiënten.

MM fitte (transplanteerbare) patiënt <65-70 jaar

Patiënten < 70 jaar die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie kunnen vanaf mei 2019 worden geïncludeerd in de EMN 017 (Perseus studie). Hierbij worden een 4-tal inductiekuren VRD al dan niet gecombineerd met daratumumab (D) gevolgd door HDM en PSCT met vervolgens een 2 tal identieke consolidatie kuren waarna vanaf kuur 7 een onderhoudsbehandeling volgt met lenalidomide ± D.

Buiten studieverband vindt (tot VRD uit de sluis beschikbaar komt) behandeling plaats middels 4 x VTD¹. VCD is een goed alternatief waarmee we in Nederland veel ervaring hebben opgebouwd. Volgens verschillende vergelijkende studies is VTD effectiever dan VCD en draagt minder risico's op beenmergsuppressie, weliswaar ten koste van een hoger percentage neuropathieën^8,9. Bij bereiken van PR/CR stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 2 gr/m2 en G-CSF, gevolgd door hoge dosis Melfalan en autologe stamcelreïnfusie.

Een dubbeltransplantatie kan overwogen worden bij patiënten die bij diagnose een hoog risico classificatie hebben, gedefinieerd als de aanwezigheid van del(17p) en/of t(4;14) en/of t(14;16) bij FISH-analyse van gezuiverde plasmacellen.

Onderhoudstherapie met lenalidomide (10 mg gedurende dag 1-21 per 28 dagen) tot twee jaar na autologe stamceltransplantatie wordt geadviseerd bij alle patiënten. In de afweging dienen lange termijn toxiciteit en ontstaan van 2^e maligniteiten mee genomen te worden. De onderhoudstherapie kan worden gestart na hematologisch herstel, binnen drie maanden.

Allogene stamceltransplantatie is geen onderdeel van de upfront behandeling behalve bij patiënten met een plasmacel leukemie; dit kan verder overwogen worden bij het optreden van een recidief van de ziekte binnen 12-18 maanden na eerste autologe stamceltransplantatie. Bij de indicatie tot allogene stamceltransplantatie zijn de duur van ziekte vrije periode, respons op eerdere behandelingen en co morbiditeit relevant. Wanneer tot een allogene stamceltransplantatie wordt besloten, vindt dit bij voorkeur in studieverband plaats.

MM niet fitte (of niet transplanteerbare) patiënt

De 'myeloma frailty score' (calculator) kan helpen bij het objectief identificeren van risicofactoren van 'frailty' in ouderen¹⁰. De MWG adviseert de IMWG-‘frailty score’ te bepalen bij patiënten ouder dan 70 jaar en de therapiedosis hierop aan te passen. De score is te vinden op www.myelomafrailtyscorecalculator.net en op de Hematology-app.

Patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie kunnen behandeld worden in de open label fase II HOVON 143 studie. Hierin worden “unfit & frail” ND-MM patiënten geïnduceerd met 28-daagse cycli Ixazomib, daratumumab en lage dosis dexamethason (IDd), gevolgd dooronderhoudstherapie met Ixazomib tot aan progressie, met een maximum van 2 jaar (niet open in UMCG).

Buiten studie verband kan gekozen worden voor de volgende regimes:

• MPV (9 cycli à 6 weken, gedurende 12 maanden; bij unfit/frail gereduceerd schema)
• D-MPV (9 cycli a 6 weken; gevolgd door maandelijks onderhoud DARA tot aan progressie.(ALCYONE studie: betere PFS (1 en 2) met DARA-VMP vs VMP; wel in DARA arm vaker graad 3/4 infecties met name tijdens inductie)¹¹.
• Rd (individualiseren: 18 cycli à 4 weken, gedurende 18 maanden; bij minimaal VGPR behandeling tot aan progressie; bij intermediate fit; gereduceerd schema: 9xRd gevolgd door 10 mg R onderhoud¹²)
• (DARA-Rd: nog niet geregistreerd; in afwachting MAIA studie en advies Myeloom Werkgroep.)

Bij de keuze tussen MPV of Rd zijn de volgende parameters van belang

1. ziekte-gerelateerde kenmerken (bij een nierfunctiestoornis, gedefinieerd als een kreatinineklaring < 30 ml/minuut wordt MPV geadviseerd, bij hoog risico classificatie gedefinieerd als del(17p), en/of t(4;14), en/of t(14;16) bij FISH analyse van gezuiverde plasmacellen is er een voorkeur voor MPV)
2. co-morbiditeit (bij het bestaan van polyneuropathie heeft Rd de voorkeur)
3. voorkeur voor geheel orale therapie (Rd) versus gedeeltelijk subcutane therapie (MPV) en
4. duur van therapie (gelimiteerd tot 9 cycli gedurende 12 maanden in geval van MPV versus 18 cycli Rd gedurende 18 maanden, of tot aan progressie in geval van Rd tot aan progressie)

Melfalan-prednison-thalidomide (MPT) heeft, gezien de slechtere overleving ten opzichte van Rd in de First trial en de hoge toxiciteit ten opzichte van MPR-R in de HOVON 87 studie, niet de voorkeur¹³.

Bij slechte resorptie van melfalan p.o. kan melfalan 20-25 mg i.v. 1x/4 tot 6 weken gegeven worden (buiten studieverband). Cave late cytopenieën.

Therapie bij refractaire ziekte

Bij refractaire ziekte na proteosoom-omvattend therapie wordt behandeling met een iMID geadviseerd (in combinatie met dexamethason en eventueel in combinatie met cyclofosfamide of een Monoclonaal antilichaam). Relapsed/refractory MM (RRMM) is ziekte die non-responsief is of progressief wordt op ingezette behandeling of die binnen 60 dagen na afronden recidiveert in patiënten die op hun laatste therapie tenminste minimale respons (MR) of beter scoorden.

Therapie bij 1e of later recidief

Overweging 2e ASCT na minimale remissie van 24 maanden na 1^e ASCT (≥36 maanden indien lenalidomide maintenance gegeven werd).

Bij ≥VGPR op voorgaande inductiebehandeling herhaling VTD of VCD (4 cycli; VTD niet bij recidief onder onderhoudsbehandeling lenalidomide).

Indien <VGPR kies alternatief therapieschema. Bij responsieve ziekte volgt na intensificatie (HDM) dan de 2^e autologe SCT, gevolgd door lenalidomide maintenance indien nog geen onderhoudstherapie na 1^e ASCT is gegeven en de patiënt niet refractair is voor lenalidomide.

Een allogene stamceltransplantatie is te overwegen bij het (eerste) recidief MM in geval van “hoog risico ziekte” en bij voorkeur binnen studie verband. Bij de keuze voor een allogene stamceltransplantatie zijn het naast het risicoprofiel, de tijdspanne tussen de initiële therapie en het recidief, de middelen die gebruikt zijn tijdens de initiële therapie en de te verwachten transplantatie-gerelateerde mortaliteit leidend.

In het algemeen betreft het patiënten die reeds inductietherapie met een proteasoomremmer en/of IMiDs gevolgd door een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan en die na een aanvankelijke respons na 6 tot 18 maanden reeds een recidief hebben. Er is geen standaardtherapie vast te stellen bij recidief van de ziekte.

In het algemeen wordt, indien het bijwerkingenprofiel dit toelaat, gekozen voor een medicament van een andere ‘klasse’. Echter indien de respons op voorgaande therapie goed en langdurig (bij voorkeur >VGPR en zeker langer dan een jaar PFS of therapie vrij interval) is geweest, kan deze therapie tevens herhaald worden.

O.b.v. patiënt- en ziekte-gerelateerde karakteristieken en de kwaliteit en de duur van de respons van de voorgaande therapie is er wel een voorkeur voor therapie bij recidief of refractaire ziekte.

Ziekte-gerelateerde factoren zijn de mate van agressiviteit van de ziekte, onder andere bepaald door de uitgebreidheid van de botziekte, aanwezigheid van extra medullaire ziekte, plasmacelleukemie en cytogenetische afwijkingen.

Van belang zijn de patiënt-gerelateerde factoren zijn met name door eerdere therapie geïnduceerde PNP of trombose, leeftijd, performance status, beenmergreserve en nierfunctie.

De in de tabellen gegeven aanbevelingen zijn derhalve een praktische leidraad.

Therapie bij eerste relaps
Tijdens onderhoud therapie						Na staken therapie / geen onderhoud therapie
tijdens lenalidomide: DVd tijdens bortezomib: DRd			tijdens lenalidomide: DVd ICd tijdens bortezomib: IRd DRd			KRd DRd			IRd ERd

Therapie bij 2e en volgende relaps
Single refractair IMID of PI, niet beide			Duaal refractair Len/Bor/Ixa			Triple refractair Len/Bor/Ixa/ Car		Triple refractair Len/Bor/Ixa/ POM	Quadruple refractair Len/Bor/Ixa/Pom/Dara
IMID refract.: DVd PI refract.: DRd			Pom based: (D)Pd PCd Car based: KRd (KPd)* Nivo-Dara studie			Pom based: PCd (DPd)* (DPd)*		Dara (Based) Alkylator based: REP	Elotuzumab based Studie verband: BITE-studie Amgen (BCMA-CAR-T-cel studie)

*combinatie Pomalidomide met Carfizomib of Daratumumab niet vergoed in Nederland.

Tabel met beschikbare (combinaties) van middelen en uitkomsten van behandeling.

Referenties

1. Palumbo et al. IMWG Consensus Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2014 Feb 20;32(6):587-600
2. Zweegman S, van de Donk N, Levin M-D, et al. Wijzigingen in de richtlijnen Behandeling multipel myeloom 2018. Ned. Tijdschr Hemat 2018:15:108-114.
3. Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al. ASCO 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2007;25:2464-72.
4. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2011;29:986-93.
5. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012;119:933-939.
6. Leebeek FW, Kruip MJ, Sonneveld P. Risk and management of thrombosis in multiple myeloma. Thromb Res 2012;129: Suppl 1:S88-92.
7. Dimopoulus MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: A consensus statement on behalf of the IMWG. J Clin Oncol 2010;33:4976-84.
8. Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. VTD is superior to VCD as induction therapy prior to autologous SCT in multiple myeloma. Leukemia 2015;29:2429-31.
9. Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM2013-04 trial. Blood 2016;127(21):2569-74
10. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV et al. Geriatric assessments predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood.2015;125(13);2068-2074
11. Mateos MV, Dimopoulos MA et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated Myeloma. N Engl J MED 2018;378:518-28.
12. Alessandra Larocca et al. RV-MM-PI-0752 Phase III Randomized Study. ASH 2018, #305.
13. Zweegman S, van der Holt B, Mellqvist UH, et al. MPR vs MPT in untreated multiple myeloma. Blood 2016;127:1109-16.
14. San Miguel JF, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with RR/MM (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055-66.
15. Rachid C. Baz, Thomas G. Martin III, Hui-Yi Lin et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood 2016 127:2561-2568.
16. P.Richardson et al. OPTIMISMM: Phase III Trial of Pomalidomide, Bortezomib, Low-Dose Dexamethasone vs Bortezomib, Low-Dose Dexamethasone Alone in Lenalidomide-Exposed RRMM. 2018 American Society of Clinical Oncology Annual [...]
17. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with RR/MM (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17:27-38
18. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma (ASPIRE). N Engl J Med 2015;372:142-52.
19. San Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with RR/MM: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial (PANORAMA). Lancet Oncol 2014;15:1195-206.
20. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1551-60.
21. Antonio Palumbo, M.D., Asher Chanan-Khan, M.D., Katja Weisel, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma (CASTOR). N Engl J Med 2016; 375:754-766.
22. Meletios A. Dimopoulos, M.D., Albert Oriol, M.D., Hareth Nahi et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. (POLLUX). N Engl J Med 2016; 375:1319-1331.
23. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for RR/MM.(ELOQUENT2). N Engl J Med 2015;373:621-31.
24. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for multiple myeloma.(TOURMALINE-MM1). N Engl J Med 2016;374:1621-34.