Multipel myeloom: behandeling

Datum laatste herziening: 06-12-16

Behandeling

Indicatie

• Symptomatisch multipel myeloom;
• Bij een klinisch recidief / ziekteprogressie (CRAB en/of ‘myeloma defining event(s)’);
• Volgens IMWG consensus is behandeling eveneens te overwegen bij een biochemisch recidief gedefinieerd als een verdubbeling van serum M-proteine (met minstens 10 g/l verschil), toename van urine M-proteine (minstens 500 mg/24 uur) of serum VLK (minstens 200 mg/l met een abnormale ratio) in twee opeenvolgende metingen binnen 2 maanden tijd.

Algemeen

• immobilisatie vermijden;
• analgetica;
• voldoende vochtintake (ten minste 2,5 liter/24 uur);
• bestrijding hypercalciëmie d.m.v. NaCl/gluc infuus 4-6 liter per 24 uur eventueel met furosemide erbij, éénmalig 90 mg APD i.v. bij klaring onder de 30 ml/min de dosis verlagen naar 30-60 mg, eventueel dexamethason;
• overweeg allopurinol bij hoge tumorload;
• zo nodig lokale palliatieve radiotherapie op skelethaarden bij pijn, dreigende wervelinzakking of fracturen.

Botziekte

• Iedere nieuwe patiënt met een multipel myeloom krijgt profylaxe voor osteolytische botafwijkingen: APD-infusie (30 mg i.v. 1 x per maand, gedurende 24 maanden)^1,2.
• Bij recidief van de ziekte kan overwogen worden APD te geven, 1 x per drie maanden¹.
• Bij een klaring onder de 30 ml/min geen bisfosfonaat geven.
• Voor start APD moet tandheelkundige sanering plaatsvinden indien noodzakelijk gezien verhoogde kans op osteonecrose van de kaak bij tandheelkundige ingrepen en APD gebruik.

Meest voorkomende bijwerkingen en problemen bij de behandeling van het multipel myeloom

1. Melfalan

• Myelosuppressief, met name laat en langdurig.
• Gastro-intestinaal.
• 14-dagen na start van behandeling dient het leukocyten aantal gemeten te worden wegens variabele opname van melfalan. Streefniveau leukocyten: 2.5-3.5x10⁹/l. Zo nodig aanpassing dosering.

2. Thalidomide

• Slaapmiddel (dus voor de nacht innemen).
• Obstipatie.
• Neuropathie, dosering halveren bij neuropathische problemen.
• Verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen)
• Teratogeen, Thalidomide kan niet verstrekt worden zonder een medische verklaring (zie Bewustzijnsverklaring patiënt en patiënteninformatie Thalidomide). Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid.

3. Lenalidomide

1. Myelosuppressief (voor aanpassing zie Bijlage 1).
2. Verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen).
3. Lenalidomide dient aangepast te worden aan de nierfunctie (zie Bijlage 1).
4. Teratogeen. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid.

4. Pomalidomide

1. Myelosuppressief.
2. Verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen).
3. Teratogeen. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid.

5. Bortezomib

4. Neuropathie (zie Bijlage 2: Dosisaanpassing bortezomib)
5. Herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 weken na staken bortezomib⁷. (2 dd 500 mg, aanpassen aan de nierfunctie).

6. Carfilzomib

1. Tumorlysis syndroom, nierfunctiestoornissen.
2. Herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 weken na staken bortezomib⁷. (2 dd 500 mg, aanpassen aan de nierfunctie).

7. Cyclofosfamide

1. Myelosuppressief.
2. Hemorragische cystitis (inname met voldoende vocht, bij voorkeur in de ochtend). Gecontra-indiceerd bij patiënten met gestoorde mictie.

8. Panobinostat

1. Myelosuppressief.
2. Vermoeidheid en asthenie.
3. Diarree.

9. Daratumumab

1. Infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen.
2. Myelosuppressief.

Tromboserisico bij patiënten die behandeld worden met IMiDs (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide)

Patiënten met MM hebben een verhoogd tromboserisico. Het gecombineerd geven van IMiDs (thalidomide, lenalidomide en ook pomalidomide) met steroïden en/of chemotherapie verhoogt dit risico nog verder. Het tromboserisico is met name verhoogd bij nieuw gediagnosticeerde MM patiënten.

Er zijn weinig vergelijkende data over de keuze voor aspirine of laag molecular gewichts heparine als tromboseprofylaxe. De twee studies die verricht zijn laten geen verschil zien^3,4. Eigen ervaring is wel dat er bij patiënten behandeld met inductietherapie voor een autologe stamceltransplantatie een hoog percentage trombose gezien wordt. Zowel in de IMiD based (voornamelijk TAD) als in de vincristine based (VAD) als bij de PAD kuren vonden wij een trombose incidentie van 15-19%, onafhankelijk van soort tromboseprofylaxe. Onderstaand advies is gebaseerd op lokale ervaring en de publicaties uit de literatuur^.

Risicofactoren zijn:

• Nieuw gediagnosticeerd MM
• Voorgeschiedenis van VTE
• Hyperviscositeit
• Co-morbiditeit (nierinsufficientie, cardiaal belast, DM)
• BMI > 30
• Immobiliteit, CVC, operatie
• Doxorubicine
• Hoge dosis dexamethason (> 480 mg per maand)

Advies t.a.v. tromboseprofylaxe bij IMIDs⁵

1 risico factor: Carbasalaatcalcium 80-100 mg 1dd po tot 1 maand na staken lenalidomide of thalidomide.

2 of meer risicofactoren of het geven van combinatie van IMiD met hoge dosis dexamethason of antracycline: Nadroparine 5700 EH 1 dd sc.

Advies tav tromboseprofylaxe bij een proteasoom inhibitor

Ook in de groep patiënten behandeld met inductie schema's welke een proteasoom inhibitor bevatten (mn PAD) zagen wij een hoge trombose incidentie. Wij adviseren dan ook om bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd MM met een hoge tumorload die behandeld worden met een inductieschema voor ASCT tromboseprofylaxe te overwegen in de zin van Nadroparine 5700 EH 1 dd sc.

Symptomatisch MM met ernstige nierfunctiestoornissen⁶

• Denk aan dehydratie, hypercalciëmie en medicatie zoals NSAID's.
• Consult nefroloog; plasmaferese of dialyse mbv hoog doorlaatbaar dialyse membraan overwegen, altijd in combinatie met systemische therapie.
• Eventueel hemodialyse tot kreatinine < 300 μmol/l;
• Bortezomib /dexamethason, schema 2 x week. Overweeg ook geven van hoge dosis dexamethason, dus 4 dagen 1dd 40 mg. Dosering hoeft niet aangepast te worden, daar bortezomib niet renaal geklaard wordt.
• Bij normalisatie nierfunctie, indien < 65 jaar behandeling volgens hieronder genoemd schema.
• Tromboseprofylaxe: Patiënten met een nieuw gediagnosticeerd MM met ernstige nierfunctiestoornis als complicaties zijn extra ad risk voor het krijgen van een VTE. Deze groep patiënten worden in het UMCG standaard behandeld met Bortezomib en krijgen daarbij Nadroparine 2850 EH 1 dd sc (aangepast aan de nierfunctie).

Specifieke behandeling

Asymptomatisch MM (evaluatie om de drie maanden)

N.B. Radiotherapie bij pijnlijke skeletlaesies en voorkomen/behandelen van pathologische fracturen.

Stroomdiagram behandeling symptomatisch MM

Symptomatisch MM bij patiënten < 65 jaar

• Patiënten < 65 jaar die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie kunnen worden geïncludeerd in de HOVON 131 studie. Hierbij worden inductiekuren VTD al dan niet gecombineerd met Daratumumab (anti-CD38 mAb). Buiten studieverband vindt behandeling plaats middels 4 x VTD¹. VCD of PAD is een goed alternatief waarmee we in Nederland veel ervaring hebben opgebouwd. Volgens verschillende vergelijkende studies is VTD effectiever dan VCD en draagt minder risico's op beenmergsuppressie, weliswaar ten koste van een hoger percentage neuropathieën^7,8.
• Bij bereiken van PR/CR stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 2 gr/m² en G-CSF, gevolgd door hoge dosis Melfalan en autologe stamcelreïnfusie.
• Allogene stamceltransplantatie is geen onderdeel van de upfront behandeling behalve bij patiënten met een plasmacel leukemie; dit kan verder overwogen worden bij het optreden van een recidief van de ziekte binnen 12-24 maanden na eerste autologe stamceltransplantatie. Bij de indicatie tot allogene stamceltransplantatie zijn de duur van ziekte vrije periode, respons op eerdere behandelingen en comorbiditeit relevant. Wanneer tot een allogene stamceltransplantatie wordt besloten, vindt dit bij voorkeur in het kader van een studieverband plaats.

Symptomatisch MM bij patiënten > 65 jaar

Patiënten tussen 65-70 jaar die fit zijn, komen in aanmerking voor een intensief traject inclusief autologe stamceltransplantatie zoals hierboven beschreven (buiten studieverband). Patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie kunnen behandeld worden in de HOVON 126 studie. Hierin worden patiënten geïnduceerd met 28-daagse cycli Ixazomib, Thalidomide en Dexamethason, waarna randomisatie plaatsvindt naar onderhoudstherapie met Ixazomib danwel placebo.

Buiten studieverband geldt een voorkeur voor MPV (ofwel "VMP"). De leeftijdsgrens van 65 jaar is overigens geen hard gegeven. De 'myeloma frailty score' (calculator) kan helpen bij het objectief identificeren van risicofactoren van 'frailty' in ouderen⁹.

Een goed alternatief met louter orale middelen zouden de combinatiebehandelingen MPT en MPR kunnen zijn. Volgens de HOVON 87 studie is er geen verschil in progressievrije overleving, wel zijn er verschillen in toxiciteit van de beide regimes. MPT was geassocieerd met meer neurotoxiciteit, terwijl meer cytopenieën werden geobserveerd bij MPR¹⁰.

Bij slechte resorptie van melfalan p.o. kan melfalan 20-25 mg i.v. 1x/4 tot 6 weken gegeven worden (buiten studieverband), cave late cytopenieën.

Therapie bij refractaire ziekte

Bij refractaire ziekte na Bortezomib-omvattend therapie wordt behandeling met Lenalidomide geadviseerd (in combinatie met Dexamethason en eventueel in combinatie met endoxan).

Therapie bij 1e of later recidief

De behandeling van het recidief MM hangt af van de voorafgaande behandeling. Bij een ziektevrije periode van langer dan 12 maanden kan de oorspronkelijke behandeling zonodig herhaald worden. Bij polyneuropathie is voorzichtigheid geboden voor thalidomide en bortezomib maar zou eventueel 1x per week gegeven kunnen worden. Het subcutaan geven van bortezomib is hierbij een minder groot risico. Beenmergreserve speelt een rol met name na een autologe stamceltransplantatie, eventueel moet de dosering daarbij worden aangepast. Evaluatie van de respons na 3-4 kuren. Bij responsieve ziekte het ingezet beleid continueren of 2^e HDM/ASCT mits een ziektevrije periode van >12 maanden na de 1^e ASCT.

Er is op dit moment een groeiend aantal producten beschikbaar in de recidief/refractaire setting. Hieronder een beknopte samenvatting van de belangrijkste bevindingen van de verschillende registratiestudies.

In de nabije toekomst is te verwachten dat verschillende 'nieuwe' middelen met elkaar worden gecombineerd. De huidige klinische trials spelen al in op deze trend. Wij bevelen aan patiënten bij voorkeur te behandelen in studieverband.

Buiten studieverband geven wij de voorkeur aan behandeling met Carfilzomib of Pomalidomide, afhankelijk van eerder behandelingen en patiëntkarakteristieken. Wel dient te worden aangetekend dat registratie in Nederland geldt voor het ASPIRE schema ("KRd") met een lagere dosis Carfilzomib tot max. 27 mg/m² (vergeleken met ENDEAVOR en CarThaDex¹¹, tot max 56 mg/m²) en in combinatie met Lenalidomide/Dexamethason. Behandeling met Pomalidomide dient aangemeld te worden bij HOVON-ALEA al dan niet via een lokaal trialbureau.

Onderhoudsbehandeling

Thalidomide

Een meta-analyse laat zien dat thalidomide maintenance (voor 9-12 maanden) een verlengde PFS en mogelijk ook verbeterde overall survival laat zien bij patiënten met een gunstig cytogenetisch profiel en nog geen CR hebben bereikt op de voorafgaande behandeling¹⁹.

Lenalidomide

Lenalidomide maintenance werd onderzocht in zowel een Franse (IFM)²⁰ als Noord-Amerikaanse studiegroep (CALGB)²¹. Patiënten kregen na autologe stamceltransplantatie 10-15 mg Lenalidomide (of placebo). Beide studies toonden een winst in progressievrije overleving van ca 24 naar bijna 48 maanden. De Amerikaanse studie toonde tevens een kleine winst in overleving. Ondanks het lage absolute risico werd er wel in beide studies in verdubbeling gezien in tweede maligniteiten (van 1-3% naar 6-8%). Openstaande vraag blijft of upfront starten met onderhoudsbehandeling "beter" is voor de individuele patiënt, of dat uitstel van actieve (onderhouds)behandeling niet ten koste lijkt te gaan van de algehele overleving.

Bortezomib / Ixazomib

Het optimale dosering schema en duur van de onderhoudsbehandeling met bortezomib zijn nog niet duidelijk. Mogelijkheden zijn 1 x per 3 maanden een 2 wekelijks schema, dag 1, 4, 8 en 11 of bortezomib 1 x per 2 weken zoals in de HOVON 65 studie²² is toegepast.

Recentelijk heeft ons centrum deelgenomen aan een multicenter studie met Ixazomib (vs placebo) in patiënten na autologe stamceltransplantatie. Inclusie is inmiddels gesloten en eerste resultaten worden binnen 2 jaar verwacht.

Samenvattend: Onderhoudsbehandeling moet zoveel mogelijk in studieverband plaatsvinden.

Thalidomide onderhoudsbehandeling 1dd 50 mg kan gegeven worden aan patiënten zonder FISH defined poor-risk cytogenetica voor een periode van 12 maanden. Zeker bij patiënten die na een ASCT nog geen VGPR bereikt hebben lijkt dit meerwaarde te hebben. Als alternatief kan lenalidomide gegeven worden zeker bij patiënten met een perifere PNP.

Referenties

1. Zweegman S, Lokhorst HM. Levin M-D, et al. Richtlijnen behandeling multipel myeloom 2015. Ned Tijdschr Hemat 2015. [NVvH PDF]
2. Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al. ASCO 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2007;25:2464-72.
3. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2011;29:986-93.
4. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012;119:933-939.
5. Leebeek FW, Kruip MJ, Sonneveld P. Risk and management of thrombosis in multiple myeloma. Thromb Res 2012;129: Suppl 1:S88-92.
6. Dimopoulus MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: A consensus statement on behalf of the IMWG. J Clin Oncol 2010;33:4976-84.
7. Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. VTD is superior to VCD as induction therapy prior to autologous SCT in multiple myeloma. Leukemia 2015;29:2429-31.
8. Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM2013-04 trial. Blood 2016 [Epub ahead of print].
9. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an IMWG report. Blood 2015;125:2068-7.
10. Zweegman S, van der Holt B, Mellqvist UH, et al. MPR vs MPT in untreated multiple myeloma. Blood 2016;127:1109-16.
11. Sonneveld P, Asselbergs E, Zweegman S, et al. Phase 2 study of CarThaDex as induction/consolidation therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2015;125:449-56.
12. San Miguel JF, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with RR/MM (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055-66.
13. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with RR/MM (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17:27-38
14. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142-52.
15. San Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with RR/MM: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1195-206.
16. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1551-60.
17. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for RR/MM. N Engl J Med 2015;373:621-31.
18. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374:1621-34.
19. Ludwig H, Durie BGM, McCarthy P, et al. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood 2012;119:3003-15.
20. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after SCT for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366:1782-91.
21. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al. Lenalidomide after SCT for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366:1770-81.
22. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IGH, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012;30:2946-55.