Home > Benigne hematologie > Anemie > Sikkelcelziekte

Printen

Versie:	0.0.1
Revisie:	28-10-2020
Type:	Ziektebeeld

Sikkelcelziekte

Definitie & pathofysiologie

Vaso-occlusieve fenomenen en hemolyse zijn de belangrijkste klinische kenmerken van sikkelcelziekte. Vaso-occlusie resulteert in recidiverende pijnlijke episoden (crises) en ernstige schade aan diverse orgaansystemen. Hemoglobine S ontstaat door een erfelijke afwijking in het β-globinegen waarbij op positie 6 van de β-globineketen niet glutaminezuur maar valine wordt ingebouwd. Deoxygenenatie van HbS leidt tot polymerisatie met als gevolg vaso-occlusieve fenomenen. Naast polymerisatie spelen ook veranderingen in de rode cel-membraan en -functie, ontregeling van de controle op het celvolume en toename van adherentie aan vaatendotheel een belangrijke rol in de pathofysiologie van sikkelcelziekte.

Genotypes met klassieke symptomatologie (crises & anemie)

HbSS; homozygote sikkelcel anemie (HbS > 50%) as: 70% van de patiënten.
HbSC; samengestelde heterozygoot voor HbS en HbC: 25% van de patiënten.
Andere samengestelde heterozygoten (klein rest %):
- HbS/β°thalassemie
- HbS/β⁺thalassemie
- HbS/D^PunjabHbS/O^Arab

Genotypes in principe zonder klassieke symptomatologie

HbAS; heterozygote vorm, HbS < 50%
HbS/foetaal Hb; persisterend foetaal hemoglobine

Kliniek

Chronische hemolyse met milde tot matige anemie (Hct 20-30%).
Vaso-occlusie; acute episoden:
- oorzaak grootste deel ernstige complicaties;
- in principe in gehele vaatbed mogelijk!
- acute episoden ernstige pijn (crises);
- thorax (i.v.m. acute chest syndrome), abdomen, penis (priapisme), rug, extremiteiten;
- vaak meerdere gebieden tegelijk aangedaan;
- duur crises van dagen tot weken;
- allerlei complicaties die variabel kunnen optreden: zie tabel 1.
Acute chest syndrome:
- frequente en soms fatale complicatie van sikkelcelziekte;
- treedt op bij 40% van alle patiënten met sikkelcelanemie;
- etiologie is multifactoriëel: infectieus, occlusie pulmonale vaten, vetemboliëen, infarcering thoraxskelet;
- m.n. kinderen, dan vaak minder ernstig, vaak postoperatief;
- indien recidiverend: chronische respiratoire insufficiëntie;
- kenmerken: koorts, pleura-prikkeling, uitstralende pijn naar abdomen, hoest, longinfiltraten, hypoxie en uiteindelijk respiratoire insufficiëntie.

*Tabel 1. Complicaties sikkelcelziekte*
Type complicatie	Kenmerken
Vaso-occlusieve complicaties:
pijnlijke crises	> 70% v.d. patiënten, van zeer frequent tot zelden
CVA	± 10%, kinderlft., ‘silent’ CZS schade met cognitieve schade 5-9 keer zo frequent
acute chest syndrome	± 40% van alle patiënten, frequenter op kinderlft., ernstiger beloop bij volwassenen
priapisme	± 10-40% ♂, indien ernstig: erectiele dysfunctie
leverziekte	< 2% v.d. patiënten, velerlei oorzaken (o.a. ijzerstapeling, hepatitis B of C)
sequestratie milt asplenisme (zie ‘Infectieuze complicaties’ hieronder)	Bij kinderen < 6 jr., vaak voorafgegaan door infectie
spontane abortus	± 6% zwangere ♀, minder vaak bij HbSC
ulcera benen	± 20% volw., zelden bij HbSC
osteonecrose	± 10-50% volw. met HbSS of HbSC
proliferatieve retinopathie	zeldzaam in HbSS, bij 50% HbSC-patiënten
nierinsufficiëntie	± 5-20% volw., vaak ernstige anemie
Complicaties van hemolyse:
anemie	Hct-waarden 15-30% bij HbSS, hogere Hct-waarden bij HbSC
cholelithiasis	bij meeste volw. aanwezig, vaak asymptomatisch
acute aplastische periode	t.g.v. parvovirus B19-infectie; snel ontstaan van ernstige anemie
Infectieuze complicaties:
Streptococcus pneumoniae sepsis (hyposplenisme!)	± 10% kinderen < 5 jr.
osteomyelitis	door salmonella en Staphylococcus aureus
Escherichia coli sepsis	bij volw., vaak voorafgegaan door urineweginfectie

Diagnostiek

Labonderzoek:
- bij diagnose: bloedbeeld, differentiatie^*, lever- en nierfunctie, Hb-electroforese/HbS%, reticulocyten, haptoglobine;
- bij crise: bloedbeeld + differentiatie, CRP, electrolyten, HbS%, lever- en nierfunctie;
- op indicatie: art. bloedgas, parvovirus B19 serologie.
Microbiologie: kweken bloed/urine bij koorts.
Beeldvorming: op indicatie x-thorax, echo bovenbuik, x-heupen of andere skeletdelen.

^* Bloeduitstrijk: schietschijfcellen en mesochromatische erytrocyten, lang niet altijd sikkelcellen; wel na deoxygeneren met een oxidatiemiddel zoals dithioniet. Polychromasie door reticulocytose, Howell-Jolly lichaampjes ten gevolge van hyposplenisme.
(Het ontbreken van sikkelcellen in een normaal uitstrijkpreparaat betekent dus niet dat de patiënt geen HbS heeft.)

Therapie

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Algemeen

Kinderwens: prenatale diagnostiek/neonatale screening/counseling.
Bij kinderen met HLA-identieke donor allogene stamceltransplantatie overwegen.
Vaccinatie: pneumococ, meningococ, H. Influenza-B, hepatitis B, jaarlijks influenzavaccinatie.
Noodpakket antibiotica; laagdrempelig in te nemen bij koorts.
Foliumzuur: 0,5 mg dd (preventie megaloblastaire erythropoëse).
Voorzichtig met ijzersubstitutie: alleen bij aangetoond ijzertekort!
Bij frequente pijnlijke crises, eerder acute chest syndrome, ernstige anemie, vaso-occlusieve complicaties anderszins: overweeg therapie met hydroxyurea: zie tabel 2.
Bij frequent priapisme; overweeg therapie met α-agonist (Effortil^® 2 dd 15 mg p.o.).

*Tabel 2. Hydroxyureumbehandeling bij sikkelcelziekte*
Indicaties voor behandeling: (Jong)volw., recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar), ernstige anemie, status na acute chest of vaso-occlusieve complicaties anderszins. Als meer dan 500 mg per dag wordt gegeven, altijd over meerdere dagdoses verspreiden (sterk wisselende resorptie!).
Baseline evaluatie: Lab; bloedbeeld, MCV, HbF%, chemie, zwangerschapstest Benadruk compliance behandeladviezen Controleer of patiënt niet regelmatig transfusies ontvangt
Start behandeling: Hydrea 500 mg (10-15 mg/kg), ged. 6-8 wk, check bloedbeeld à 2 wk
Onderhoudsbehandeling: O.g.v. bloedbeeld dosis 500 mg ↑ elke 6-8 wk, tot 1500 mg
Niet stijgen van HbF of MCV: Biologisch inactief/non-compliance Voorzichtig ophogen dosis tot 2000-2500 mg dd (max. 35 mg/kg)
Behandel-eindpunten: Stop dosisaanpassing indien: incidentie pijnlijke crises ↓, HbF / (MCV) ↑, Hb ↑ (kliniek belangrijker dan laboratoriumparameters!) acceptabele myelotoxiciteit; (leukocyten ≥ 2 × 10⁹/l trombocyten ≥ 80 × 10⁹/l)

Pijnlijke crise

Opsporen evt. luxerend moment (infectie, dehydratie, stress).
Specifieke behandeling van evt. acute complicatie sikkelcelcrise:
- acute chest, abdominale crise, CVA, sequestratie milt; (wissel)transfusie,
- priapisme: aspiratie/spoelen corpora cavernosa, evt. wisseltransfusie.
Koorts, sepsis, acute chest syndrome: breed spectrum antibioticum.
Alleen indicatie zuurstof indien saturatie verlaagd.
In principe start opioïd parenteraal, vast dosisinterval.
Geen standaard behandelmethode; behandel logaritme: zie tabel 3.

*Tabel 3. Benadering acute pijn sikkelcelcrise*
Behandel zo mogelijk uitlokkend moment
Start analgetica < 30 min. na binnenkomst, adequaat < 60 min.
Liberale hydratie: 3-4 liter vocht (zo mogelijk p.o., anders i.v.)
Behandel acute ernstige pijncrise als volgt: Morfine: 0,1 mg/kg i.v./s.c.: herhaal elke 20 min. tot pijn onder controle nadien 0,05-0,1 mg/kg i.v./s.c. à 2-4 uur, of 0,1 mg/kg continu i.v./24 uur z.n. tussentijds ½ doses voor ‘breakthrough’ pijn frequente beoordeling pijn en vitale functies Adjuvante niet-opioïde analgetica: paracetamol (max. 3 gr dd), ibuprofen (200-400 mg elke 4-6 uur, max. 1200 mg dd), diclofenac (100-150 mg dd in 2-3 doses) Start laxantia en z.n. adjuvante medicatie: jeuk: hydroxyzine 25 mg 2 dd 1 misselijkheid: primperan 10 mg 3 dd 1 anxiolytica: haloperidol 1-3 mg p.o./i.m. 2 dd 1 LMW-heparine indien langdurige immobilisatie (fraxiparine 1 dd 0,3-0,6 ml s.c. o.g.v. lich.gewicht) Overweeg ‘patient-controlled analgesia’ (PCA) als meer frequente doses analgetica nodig zijn (anesthesioloog) In principe geen plaats voor pethidine, tenzij bekende morfine-allergie
Behandel chronische of matig ernstige pijn als volgt: fentanylpleisters indien langdurig matige tot ernstige pijn (Durogesic, pleisters 25-100 microg/uur, 1 × /3dd) paracetamol-codeïne (500/10 mg, max. 6 dd), indien milde tot matige pijn NSAIDS; diclofenac, max. 3 dd 50 mg; ibuprofen, max. 4-6 dd 400 mg → pijn osteonecrose

Transfusie

Niet standaard vereist bij reguliere anemie/pijnlijke crise!
Doel:
- verhogen zuurstoftransporterende capaciteit
  (bijv. milt sequestratie met hypovolemie, voorbijgaande aplastische crise)
  gevaar: toename viscositeit en dus sikkelen!
- primair reduceren HbS%; voorkeur wisseltransfusies
  (bijv. acute fase CVA/preventief na CVA, acute chest syndrome, multipel orgaan falen).
Intensieve (wissel)transfusieprogramma’s in principe laatste optie bij patiënten met recidiverende crises, waarbij normale functioneren ernstig beperkt wordt.
Wisseltransfusie/erythrocytaferese: streef HbS < 30% ( ± 3-4 keer per jaar wisselen totale bloedvolume, waarbij tussentijds, o.g.v. HBS%, kleinere volumina gewisseld kunnen worden; bijv. 3EH RBC).
Goede veneuze toegangsweg vereist; voorkeur dubbelloops VAP-katheter.
Preoperatief, alg. anesthesie: streef naar Hct ~ 0,30 (transfusie) (mgl. net zo effectief als reduceren HbS < 30% middels intensieve wisseltransfusie).
Nadelen transfusie:
- RBC/HLA allo-immunisatie;
- sickle cell hemolytic transfusion reaction syndrome (SCHTR);
- hemochromatose; op indicatie ontijzeren!
Richtlijnen transfusiebeleid: zie tabel 4.

*Tabel 4. Transfusiebeleid bij sikkelcelziekte*
Transfusie geïndiceerd: symptomatische acute anemie ernstige symptomatische chron. anemie (bijv. met nierfalen) preventie recidief CVA kinderen acute chest syndrome met hypoxie chirurgie onder alg. anesthesie/oogheelkundige ingrepen: (alleen bij Hb < 6,0 mmol/l!)
Transfusie kan zinvol zijn: obstetrische problematiek ernstige pijnklachten rechter bovenbuik met extreme hyperbilirubinemie refractaire ulcera benen prim. preventie CVA kinderen refractaire en/of geprotraheerd beloop crise vroeg in beloop acuut ernstig priapisme
*Transfusie waarschijnlijk niet* zinvol:** ophogen voor patiënt normaal Hb ongecompliceerd beloop crise ongecompliceerde zwangerschap kleine chir. ingrepen, onder lokale anesthesie

Literatuurlijst

Castro, O., et al. Management of sickle cell disease: recent advances and controversies. Br J Haematol 1997; 107: 2-11.
Danielson, C.F.M., The role of red blood cell exange transfusion in the treatment and prevention of complications of sickle cell disease. Ther Apher 2002: 6(1); 24-31.
Okpala, I., et al. Etilefrine for the prevention of priapism in adult sickle cell disease. Br J Haematol 2002; 118: 918-921.
Rees, D., et al. Guidelines for the management of the acute painful crisis in sickle cell disease. Br J Haematol 2003; 120: 744-752.
Roberts, I., et al. The role of hydroxyurea in sickle cell disease. Br J Haematol 2003; 120: 177-186.
Steinberg, M.H., et al. Management of sickle cell disease. N Eng J Med. 1999; 340: 1021-1030.
Vinchinsky, E.P., et al. Acute chest syndrome in sickle cell disease: clinical presentation and course. Blood 1997; 89: 1787-1792.
Vichinsky, E.P. et al. A comparison of conservative and aggressive transfusion regimens in the perioperative management of sickle cell disease. NEJM 1995; 333: 206-213.
Vichinsky, E.P., New therapies in sickle cell disease. The Lancet 2002; 360: 629-31.

Termen:

Inhoud