Trombotische trombocytopenische purpura (of microangiopathieën)

Diagnose

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) wordt klassiek gekenmerkt door microangiopatische hemolytische anemie (MAHA), trombocytopenie, wisselende neurologische symptomen, nierinsufficiëntie en koorts. Deze klassieke combinatie van trombocytopenie, microangiopathische anemie, neurologische symptomen, nierinsufficientie en koorts wordt eigenlijk zelden gezien. In de Oklahoma TTP registratie (301 patiënten, 70 met ernstige ADAMTS13-deficiëntie) waren neurologische symptomen afwezig bij 34% van de patiënten, 50% van de patiënten had geen nierfunctiestoornissen en 79% had geen koorts. De diagnose TTP kan gesteld worden indien een MAHA samengaat met een trombocytopenie, zonder dat daarvoor een andere verklaring te geven is (zie onder).

Hemolytische anemie: anemie, reticulocytose, hoog LDH, laag haptoglobine en verhoogd bilirubine; microangiopatisch: fragmentocyten in de uitstrijk van het bloed.
Neurologische symptomen: hoofdpijn, gedragsveranderingen, TIA’s, insulten, wisselend bewustzijn, coma. Bijkomende klachten: buikpijn op basis van gastro-intestinale ischemie en visusstoornissen.
TTP en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) zijn uiteinden van een ziekte. Staan de MAHA en trombocytopenie op de voorgrond, dan meer TTP, staan MAHA en nierinsufficiëntie op de voorgrond, dan meer HUS.
Bij anamnese vragen naar voorafgaande periode van (bloederige) diarree, wegens mogelijke enteropathogene E. coli. HUS en atypische HUS (aHUS) komen vooral voor bij kinderen, maar kunnen ook voorkomen bij volwassenen. Bij atypische HUS is er een afwijking in het alternatieve complementsysteem.

Nomenclatuur voor syndromen met MAHA en trombocytopenie zonder andere duidelijke etiologie:

Pathogenese

Bij het ontstaan van TTP speelt een deficiëntie van Von Willebrand factor cleavage protease (VWF-CP = ADAMTS13) een grote rol, als gevolg van een verworven antistof. Een deficiëntie van VWF-CP kan ook voorkomen bij levercirrose, nierinsufficiëntie, acute ontsteking, diffuse intravasale stolling en maligniteit.

Laboratoriumonderzoek

• Volledig bloedbeeld en uitstrijk van het bloed (fragmentocyten?)
• Haptoglobine
• Reticulocyten
• PT, APTT, Fibrinogeen, AT, D-dimeren
• Nierfunctie en elektrolyten
• Levertesten
• LDH
• Directe antiglobulinetest (= Coombs)
• Bloedgroepbepaling en kruisserum
• Vitamine B12 en foliumzuur
• HIV, HBV, HCV serologie
• ADAMTS13-activiteit en -antistoffen (wordt bepaald bij Sanquin Amsterdam; aan te vragen in OMAF)
• Urineonderzoek op eiwit
• Zwangerschapstest bij vrouwen in vruchtbare leeftijd

Uitlokkende factoren

• Geneesmiddelen:
  • Acuut immuungemedieerd: quinine, ticlopidine, clopidrogel
  • Dosisgerelateerde toxiciteit: ciclosporine, mitomycine C, alpha interferon, tacrolimus, andere chemotherapeutische en immuunsuppressieve middelen
• Stamceltransplantatie, DD: sepsis, acute graft-versus-host disease, toxiciteit medicatie
• Zwangerschap, DD: pre-eclampsie, eclampsie, HELLP
• Auto-immuunziekten: SLE, antifosfolipidensyndroom, sclerodermie, peri-arteriitis nodosa, maligniteiten
• Infecties, met name E. coli (bloederige diarree) en HIV

Differentiaal diagnose

• Sepsis (meningococcen, CMV, Aspergillose)
• Gedissemineerde maligniteit met DIC
• Maligne hypertensie
• Vitamine B12-deficiëntie
• HELLP (onderscheid TTP in zwangerschap en HELLP is moeilijk; bij HELLP ook levertestafwijkingen, minder fragmentocyten dan bij TTP (< 1 vs 2-5%), bij HELLP vaak ook stollingsstoornissen, HELLP alleen in derde trimester, TTP kan in alle trimesters)

Behandeling van primaire verworven TTP

Onbehandeld heeft TTP een mortaliteit van 90%. Behandeling dient plaats te vinden op de intensive care, in verband met kans op ritmestoornissen. Er dient zo snel mogelijk te worden gestart met plasmaferese (binnen 24 uur, sneller bij nierinsufficiëntie, hartfalen of bewustzijnsstoornissen). Indien plasmaferese niet snel kan worden gestart: plasma-infusie van 30 ml/kg (met FFP’s).

Plasmaferese:

• Dagelijks, 1 plasmavolume, tot 2 dagen nadat complete remissie (CR) is bereikt. CR is gedefinieerd als ontbreken van neurologische symptomen, normaal trombocytenaantal en LDH en een stijgend Hb. Daarna nog 1 week plasmaferese om de dag.
• Vervangende vloeistof: vers bevroren plasma of cryosupernatant plasma.
• Dagelijks labonderzoek herhalen: bloedbeeld (ook na plasmaferese), haptoglobine, reticulocyten, nierfunctie

NB Plasmaferese is niet geïndiceerd als een alternatieve etiologie voor de microangiopatische hemolytische anemie en trombocytopenie wordt gevonden zoals systemische infectie, maligniteit of maligne hypertensie. Bij zwangerschap gerelateerde TTP en TTP gerelateerd aan een auto-immuunziekte is plasmaferese wel geïndiceerd.

Bijkomende behandeling

• Prednisolon: 1 mg/kg/dag oraal; na bereiken CR uitsluipen (na 2 weken – 10 mg/2 dagen). Steroïden zijn alleen geïndiceerd bij ADAMTS13-deficiëntie (ADAMTS13 < 10%), niet bij bijv. Shiga toxine E.coli etiologie.
• Supportive care:
  • Rode-bloedcelconcentraat, bij symptomatische anemie
  • Trombocytenconcentraat alleen bij levensbedreigende bloedingen, anders gecontra-indiceerd
  • Foliumzuur 1 dd 5 mg/os
  • Fraxiparine profylaxe bij trombocyten > 50 × 10⁹/l
  • Hepatitis B-vaccinatie bij trombocytenaantal > 50 × 10⁹/l

Behandeling refractaire TTP

Van refractaire TTP wordt gesproken indien na 7 dagen plasmaferese het trombocytenaantal < 150 × 10⁹/l of het LDH-gehalte verhoogd blijft.

• Plasmaferese: 2 × daags 1 plasmavolume fereren; indien niet effectief na 1 week overgaan op andere plasmavervangende vloeistof: cryosupernatant plasma in plaats van vers bevroren plasma of omgekeerd.
• Rituximab: 375 mg/m²/week, totaal 4 ×: bij ontbreken respons op plasmaferese en steroïden na een week of indien na 14 dagen nog geen complete remissie is bereikt.

Alternatieven (indien geen respons op bovengenoemde behandelingen):

• Splenectomie: zie Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.
• Ciclosporine: dosering starten met 5 mg/kg/dag in 2 dosis, streven naar spiegel van 200-300 µg/l
• Vincristine: 1 mg i.v. elke 3-4 dagen, maximaal 4 keer of 2 mg/week, 3-6 ×
• Azothioprine/Imuran: initiële dosering is 1-2 mg/kg/dag/os, respons meestal < 4 mnd; na 6 mnd bij respons, langzaam uitsluipen
• Cyclofosfamide: Cyclofosfamide wordt zowel bij refractaire als bij recidiverende patiënten gebruikt. Dosering: 1-2 mg/kg/dag/os, ged. 6 mnd, bij respons daarna langzaam uitsluipen; pulsetherapie is ook toegepast: 1 gram/m² i.v., 1 × per maand 1-5 ×. Cyclofosfamide heeft meer bijwerkingen dan azathioprine: beenmergremming, infertiliteit, teratogeniciteit, alopecia, hemorrhagische cystitis, AML, MDS.

Mogelijke complicaties van plasmaferese

• Ernstige complicaties bij 27% van de patiënten, mortaliteit 2%.
  Als gevolg van de centraal veneuze catheter: sepsis, trombose, pneumothorax/longbloeding, myocardperforatie.
  Als gevolg van het plasma: anafylaxie, hypotensie niet reagerend op vochttoediening, hypoxie, braken, serumziekte.
• Minder ernstige complicaties bij 32%: met name urticaria, braken, tetanie, hypotensie reagerend op vochttoediening.
  Als gevolg van plasmaferese: trombocytopenie.

Behandeling stamceltransplantatie-geassocieerde TTP/MHA

• Ciclosporine-A, indien de patiënt dit nog niet gebruikte.
• Indien de TTP tijdens het gebruik van ciclosporine-A ontstond, dit stoppen en vervangen door tacrolimus.

Behandeling van het recidief

• Meeste recidieven komen binnen 2 jaar voor maar kan ook meer dan 10 jaar later.
• Risico op recidief is 43% na 7,5 jaar.
• Rituximab is ook effectief bij behandeling van recidief TTP. Verlengt de periode tot volgende recidief.
• Indien ≥ 2 recidieven: splenectomie. Wel eerst acute episode behandelen met plasmaferese en steroïden.
• Kans op recidief bij volgende zwangerschap: 8 patiënten met 15 nieuwe zwangerschappen; bij 2 zwangerschappen recidief kort na de bevalling. Risico 13% bij volgende zwangerschap.

Late gevolgen TTP

• Cognitieve problemen: concentratie- en geheugenstoornis en vermoeidheid.
• Hypertensie; komt vaker voor dan bij leeftijd-, ras- en geslachtsvergelijkbare populatie.

Therapie hereditaire TTP

Infusie plasma 1 maal tot 2-3 weken, preventief.

Literatuurlijst

1. Bhagirath VC, Kelton JG, Moore J, Arnold DM. Rituximab maintenance for relapsed refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion. 2012; 52: 2517-2523.
2. Elliott MA, Heit JA et al. Rituximab for refractory and or relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura related to immune-mediated severe ADAMTS13-deficiency: a report of four cases and a systematic review of the literature. Eur J Haematol. 2009;83:365–72.
3. George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura- 2010. Blood 2010; 116: 4060-4069.
4. George JN, Al-Nouri ZL. Diagnosis and therapeutic challenges in the thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndromes. ASH education program book 2012.
5. Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, van der Holt B, de Wolf JT, Löwenberg B, Brand A. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2005 ;130:768-76.
6. McMinn, J.R. et al. Complications of plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: a study of 78 additional patients. Transfusion 2003; 43: 415-6.
7. Scully M. et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. British Journal of Haematology, 2012, 158, 323–335.
8. Zheng, X. et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and Rituximab. Ann Intern Med 2003; 138: 105-8; Editorial 152-3.