PorfyrieŽn

Datum laatste herziening: 12-04-2012

Haemsynthese

Primaire porfyrie

Acute porfyrie

Chronische porfyrie

Secundaire porfyrie

Literatuur

Verwante pagina's

Links in deze pagina

Auteur: mw. dr. J. Swart-Heikens, internist in het Wilhelmina Ziekenhuis Assen

De porfyrieŽn zijn erfelijk of verworven aandoeningen in de synthese van haem, waarbij ťťn van de enzymen (partieel) deficiŽnt is.

Met name het herkennen van een acute porfyrie aanval is belangrijk omdat zo’n aanval levensbedreigend kan zijn indien deze niet adequaat behandeld wordt.

Haemsynthese

Haem is het eindproduct van acht opeenvolgende enzym≠stappen en bestaat uit een complex van protoporfyrine en ijzer (zie figuur 1). Haem wordt voornamelijk in het beenmerg geproduceerd (85% van het totaal) als bouwsteen voor hemoglobine. Daarnaast wordt haem in de lever geproduceerd als onderdeel voor bepaalde enzymen die betrokken zijn bij oxydatie, celdifferentiatie, eiwitsynthese, hydroxylering en de detoxificatie van exo-en endogene stoffen in de lever.

Haem wordt in acht reactiestappen uit glycine en succinyl-coenzym-A (succinyl-CoA) gesynthetiseerd, waarbij voor elke reactie een specifiek enzym nodig is (figuur 1). Het snelheidsbepalende enzym in de haemsynthese is delta-aminolevulinezuur- synthetase (ALA).

In geval van een enzymdeficiŽntie ontstaat er accumulatie van substraat als de betreffende enzymactiviteit 50% of minder is. Deze accumulatie wordt versterkt wanneer het enzym ALA- synthase extra wordt geactiveerd.

Figuur 1: De haem synthese (naar Andersson, 1997)

Primaire porfyrie

Er zijn zeven verschillende porfyrieŽn bekend. Van de enzymdefecten verantwoordelijk voor de porfyrie zijn de genlocaties bekend. De meeste porfyrieŽn zijn autosomaal dominant overerfbaar maar hebben vaak een geringe penetrantie.

PorfyrieŽn worden ingedeeld op basis van klinische verschijnselen, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen acute en cutane porfyrieŽn. Deze indeling in acute en cutane porfyrieŽn is niet geheel sluitend aangezien porfyrieŽn zowel acute als cutane verschijnselen kunnen vertonen (zie tabel 1 en figuur 2).

Tabel 1: Enkele kenmerken van de verschillende vormen van porfyrie

PorfyrieDeficiŽnt enzymKlinische verschijnselenOvererveringspatroon
ALADD = ALAD-deficiŽntieALA-dehydrataseAcuutOnbekend
AIP = Acute intermitterende porfyriePBG-deaminaseAcuutAutosomaal dominant
CEP = Congenitale erytropoŽtische porfyrieUro-3-synthetaseCutaanAutosomaal recessief
PCT = Porphyria cutanea tardaUro-decarboxylaseCutaanAutosomaal dominant
HCP = Hereditaire coproporfyrieCopro-oxidaseAcuut (+ cutaan)Autosomaal dominant
PV = Porphyria variegataProto-oxidaseAcuut (+ cutaan)Autosomaal dominant
EEP = ErytropoŽtische protoporfyrieFerrochelataseCutaanAutosomaal dominant

 

Figuur 2: De relatie tussen enzymdefecten en vormen van porfyrie

Acute porfyrie

De acute porfyrie is synoniem voor hepatische porfyrie.

Bij een aanval van acute porfyrie is er een overproductie van δ-ALA en PBG, waardoor neuroviscerale symptomen optreden. Tijdens deze aanvallen wordt een verhoogde uitscheiding van δ-ALA en PBG in de urine gevonden, waardoor de urine bij UV expositie donker kleurt. Het mechanisme van de acute-porfyrie-aanval is nog niet opgehelderd. Er zijn aanwijzingen dat δ-ALA neurotoxisch is, maar ook dat het de γ-aminoboterzuurreceptor-activiteit kan beÔnvloeden. De meest voorkomende vorm van acute porfyrie is de acute intermitterende porfyrie. (1-2:100.000)

Kliniek

De klinische manifestaties van acute porfyrie kunnen acuut of chronisch van karakter zijn. Het klassieke beeld bestaat uit recidiverende aanvallen van hevige (buik)pijn, die gepaard kunnen gaan met een scala van neurologische klachten. Tussen de aanvallen door kunnen lange perioden van remissies voorkomen.

Intermitterende neurologische symptomen (zie ook figuur 3):

Figuur 3: Frequentie van symptomen tijdens een acute aanval van porfyrie

Predisponerende factoren

Het enzym ALA-synthase bepaalt de snelheid van de haemsynthese. Dit enzym kan worden geactiveerd door exogene factoren. Hierdoor ontstaat er een toename van toxische metabolieten en treedt exacerbatie van het ziektebeeld op.

Exogene stressoren zijn:

Diagnostiek

Door oxidatie van voorlopers van de haemsynthese die in overmaat in de urine worden uitgescheiden ontstaat een typische donkerbruine tot purper≠achtige kleur (van het Griekse πορΦνρα, dat 'purperkleur' betekent). Centraal staat de bepaling van het δ-ALA- en het PBG-gehalte in de urine, waarden zijn 3-10x verhoogd tijdens een aanval.

Bij verdenking van een aanval: bepaal altijd cito δ-ALA- en het PBG-gehalte in een portie urine. Elk laboratorium in Nederland kan deze bepaling cito uitvoeren.

In de remissie fase kunnen de toxische metabolieten nauwelijks verhoogd zijn (zie ook figuur 4).

Therapie

Algemeen ondersteunde therapie

Doel is uitlokkende exogene factoren uit te schakelen, katabolie en stress te voorkomen. Hierdoor is er afname van de δ-ALA-synthase activiteit en toxische metabolieten.

Specifieke therapie

Bij ernstige aanval (ernstige maagdarmklachten, cardiovasculaire klachten en alle neurologische uitingsvormen)

Preventie en vervolg

Bij de behandeling van patiŽnten met acute porfyrie is het van belang dat patiŽnten ter voorkoming van een aanval, zelf een lijst van niet-toegestane geneesmiddelen bezitten. Sites met dergelijke lijsten zijn:

Indien een aanval van acute profyrie is gediagnosticeerd is verwijzing naar regionaal of landelijk expertise centrum te adviseren ( landelijk; Erasmus MC Porphyria Reference Center). Hier wordt verdere typering verricht en familie screening besproken.

Chronische porfyrie

Wordt ook wel de cutane of erytroÔde porfyrie genoemd. Door aanwezigheid van porfyrinen in de huid ontstaat bij blootstelling aan UV licht een huiddermatose. Doordat accumulatie van porfyrinen ook in de erytrocyten optreedt, kan hemolyse optreden in de huidcapillairen.

Huidafwijkingen die optreden op de zongeŽxposeerde delen zijn: bullae, oedeem, jeuk, lichenificatie, hypertrichose, hyperpigmentatie en chronische ulcera.

Porfyria cutanea tarda is de meest frequent voorkomende vorm van chronische porfyrie, waarbij naast huidafwijkingen ook leverfunctiestoornissen kunnen optreden door stapeling van porfyrinen in de lever. Er is een associatie met het voorkomen met haemochromatose.

Predisponerende factoren

Diagnostiek

Met behulp analyse van urine, soms faeces en bloed kan de diagnose gesteld worden (zie figuur 4).

Figuur 4: De diagnostiek van porfyrie

Therapie

Secundaire porfyrie

Verhoogde concentraties van tussenproducten in de haemsynthese komen voor bij meerdere ziektebeelden. Dit wordt veroorzaakt door een verminderde uitscheidingscapaciteit van lever of nier. Het excretiepatroon wijkt af van dat van de primaire porfyrieŽn doordat veelal maar 1 soort porfyrine is verhoogd. Bij de volgende ziektebeelden wordt verhoogde profyrinen-excretie gevonden:

Literatuur


VERWANTE PAGINA'S:
- Hemochromatose en hemosiderose


LINKS IN DEZE PAGINA:
- www.porphyria-europe.com
- www.porphyriafoundation.com
- www.uq.edu.au/porphyria

Printerversie PrinterversieMail deze pagina Mail deze pagina


© UMCG  |   Disclaimer