Couperen van vitamine K-antagonisten

Patiënten die een langdurige indicatie voor antistolling hebben, worden meestal behandeld met vitamine K-antagonisten. De werking hiervan berust op de verminderde aanmaak van stollingsfactoren II, VII, IX en X. De meest gebruikte preparaten zijn acenocoumarol (merknaam Sintrom) en fenprocoumon (merknaam Marcoumar).

Inherent aan het gewenste effect van antistolling is een verhoogd risico op bloedingen. Onderstaande tekst vat kort samen hoe de antistolling door vitamine K-antagonisten in geval van bloedingen en dringende ingrepen (‘spoed’) en in het geval van geplande ingrepen (‘electief’) kan worden gecoupeerd. Het betreft nadrukkelijk algemene adviezen, bij specifieke vragen of problemen contact opnemen met de dienstdoende stollingsarts (pieper 77038, telefoon 06-54784029).

Spoed

Geïndiceerd bij bloedingen onder gebruik van vitamine K-antagonisten, waarbij de bloeding bedreigender is dan het trombotische probleem waarvoor antistolling wordt gegeven, en bij spoedeisende ingrepen.

Mogelijkheden

• Suppletie van factoren door middel van vierfactorenconcentraat (protrombinecomplex, Cofact) of FFP (achtergrond: vierfactorenconcentraat en FFP bevatten de stollingsfactoren waarvan de aanmaak door orale antistolling wordt geremd).
  • Voordelen:
    • onmiddellijk effect
    • dosis goed te titreren op effect op INR
    • korte halfwaardetijd (de halfwaardetijd van de geïnfundeerde factoren varieert van 4-6 uur voor factor VII tot 40-60 uur voor factor II), nadien is de antistolling goed weer in te stellen
  • Nadelen:
    • korte halfwaardetijd: kan nodig zijn toediening te herhalen
    • duur (10 ml vierfactorenconcentraat €171,40, 1 eenheid FFP €92,83)
    • in geval van FFP: volumebelasting en toediening van factoren die niet deficiënt zijn
    • theoretisch risico van induceren hypercoagulabiliteit door overdosering en van overbrengen virusinfecties

    De beschikbare studies naar het effect van behandeling met vierfactorenconcentraat en FFP in deze situatie zijn recent gereviewed (1). Beide behandelingen zijn effectief. Er is onvoldoende bewijs voor superieure effectiviteit van een van beide.

• Couperen van antistolling door vitamine K-antagonisten, door het geven van overmaat vitamine K.
  • Voordelen:
    • goedkoop, orale vorm eenvoudig toe te dienen
    • kan geen hypercoagulabiliteit veroorzaken
  • Nadelen:
    • effect duurt langer: lichaam moet zelf stollingsfactoren aanmaken (effect 8-12 uur na orale toediening, 3 uur na i.v. toediening).
    • door overmaat aan vitamine K is het nog lang na deze interventie moeilijk de orale antistolling weer in te stellen.

De intraveneuze toediening van vitamine K geeft risico op ernstige overgevoeligheidsreacties. Als vanwege een gewenst snel effect toch i.v. moet worden toegediend, dan moet vitamine K worden opgelost in tenminste 50 cc fysiologisch zout of glucose 5% en worden toegediend in tenminste 30 minuten. Bij gestoorde orale opname kan vitamine K ook s.c. worden toegediend, maar het effect daarvan is veel trager dan van i.v.-toediening (2).

Advies

• Bij bedreigende bloedingen waarbij snel couperen belangrijk is suppleren van factoren. Zoals boven beschreven zijn FFP en vierfactorenconcentraat voor deze indicatie allebei effectief. In de hier geadviseerde doseringen is FFP goedkoper dan vierfactorenconcentraat. Als volumebelasting vermeden moet worden heeft vierfactorenconcentraat de voorkeur.
  Voor de dosering van FFP bij acuut levensbedreigende bloedingen of ernstige bloedingen waarbij het klinisch effect moeilijk te beoordelen is (zoals hersenbloedingen) wordt ervan uitgegaan dat adequate hemostase wordt bereikt met correctie van stollingsfactoren tot 30% van normaal: bij een circulerend volume van 6 l zijn hiervoor 4E FFP nodig. In andere situaties kan worden overwogen te beginnen met 2E en snel nadien het effect op kliniek en INR te beoordelen. Onderzoek naar het effect van verschillende doseringen van FFP in deze situatie is niet beschikbaar. Voor de dosering van vierfactorenconcentraat hanteert het CLB de onderstaande tabel. De doseringen zijn berekend op de factor IX-concentratie van het preparaat: de geadviseerde doseringen bij een streef INR van respectievelijk < 2,1 en < 1,5 resulteren in factor IX-spiegels van 30% en 60%. Recent onderzoek liet zien dat dosering volgens deze tabel in 89% van de gevallen leidt tot de gewenste correctie. Een standaarddosis van eenmalig 20 cc gaf in deze studie de gewenste correctie in 43%. Met op indicatie een- of tweemaal herhalen van deze dosis werd het gewenste effect bereikt bij in totaal 66% van de patiënten (3).
  Op grond van deze gegevens wordt geadviseerd bij ernstige bloedingen de tabel te volgen. In andere situaties kan worden overwogen te beginnen met 20 ml en snel nadien het effect op kliniek en INR te beoordelen. Controleer INR een kwartier na infusie van vierfactorenconcentraat of FFP, doseer zo nodig opnieuw. Daarnaast 10 mg vitamine K intraveneus (zie boven voor uitvoering van i.v. toediening) bijgeven om de eigen aanmaak van stollingsfactoren te herstellen. Vitamine K-toediening om de 8-12 uur herhalen zolang kliniek of INR niet zijn genormaliseerd. Bij voldoende effect nog een aantal dagen dagelijks INR controleren en zo nodig opnieuw vitamine K geven (bij gebruik van acenocoumarol als anticoagulans tenminste drie dagen blijven controleren, bij gebruik van fenprocoumon tenminste een week).
• Vitamine K oraal gebruiken als er meer tijd is: overmaat (10 mg) als de orale antistolling volledig gecoupeerd moet worden, 1-3 mg als er alleen ‘bijgestuurd’ moet worden. Controle en zo nodig herhalen na 8-12 uur. Eventueel kan ook i.v. worden gegeven (theoretisch kan dan worden volstaan met een derde van de orale dosering, maar omdat overmaat wordt beoogd is het gebruikelijk ook dan 10 mg te geven; zie boven voor uitvoering van i.v. toediening). Bij herstart van de orale antistolling rekening houden met de opgebouwde lichaamsvoorraad van vitamine K: de eerste dagen/weken zal de behoefte aan antistolling hoger zijn. Dan frequent controleren, eventueel antistolling eerst hervatten in de vorm van laagmoleculairgewicht heparine (LMWH; bijvoorbeeld nadroparine (merknaam Fraxiparine) 2dd 0,6 cc s.c. bij een lichaamsgewicht ≤ 75 kg, 2dd 0,8 cc s.c. bij > 75kg).

NB Het optreden van een ernstige bloeding verandert de afweging tussen baat en risico van continueren van behandeling met orale antistolling: deze overweging moet opnieuw worden gemaakt vóór de orale antistolling eventueel wordt hervat.

Electief

• Electieve ingreep bij poliklinische patiënt: laat patiënt overleggen met eigen trombosedienst.
• Electieve ingreep bij een opgenomen patiënt:
  • Het protocol van de Trombosedienst Groningen wordt gevolgd:
    • acenocoumarol 2-3 dagen tevoren stoppen, voor de ingreep INR controleren, de avond na de ingreep acenocoumarol hervatten in de voor deze patiënt gebruikelijke dagdosis plus eenmalig 1-2 mg extra.
    • Fenprocoumon 4-5 dagen voor de ingreep stoppen of dosering verlagen. Twee dagen voor de ingreep INR controleren: bij waarden > 2,0 vitamine K geven:

      INR 2,1-2,7	2,7-3,3	3,3-3,6	3,6-4,8	4,8-6,0
      2 mg	3 mg	4-5 mg	6-10 mg	10 mg

      INR opnieuw controleren op de dag voor, en de dag van de ingreep. De avond na de ingreep fenprocoumon hervatten met eenmalig het dubbele van de voor deze patiënt gebruikelijke dagdosis. De dagen nadien de gebruikelijke dosis (4).

  • Als de indicatie voor antistolling het niet toelaat deze te onderbreken tijdelijk LMWH in therapeutische dosering geven (bijvoorbeeld nadroparine (merknaam Fraxiparine) 2dd 0,6 cc s.c. bij een lichaamsgewicht ≤ 75 kg, 2dd 0.8 cc s.c. bij > 75 kg). Dosis op avond voor en ochtend van ingreep overslaan, daarna hervatten tot de INR weer in het therapeutische bereik is.

Literatuurlijst

1. Dentali, F., Ageno, W., Crowther, M. Treatment of coumarin-associated coagulopathy: a systemic review and proposed treatment algorithms. J Thromb Haemost 2006; 4: 1853-1863.
2. Raj, G., Kumar, R., McKinney, W.P. Time course of reversal of anticoagulant effect of warfarin by intravenous and subcutaneous phytonadione. Arch Intern Med 2000; 160: 986.
3. Aart, L. van, Eijkhout, H.W., Kamphuis, J.S., Dam, M., Eeftinck Schattenkerk. M., Schouten, T.J., Ploeger, B., Strengers, P.F.W. Individualized dosing regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: An open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res 2006; 118: 313-320.
4. Doseerprotocol Trombosedienst Groningen, versie 0010, November 2006.