Transplantatie geassocieerde thrombotische micro-angiopathie (TA-TMA)

Bij TA-TMA ontstaat een cascade aan verschijnselen secundair aan schade aan het endotheel. Een 3 hit model wordt gebruikt in de verklaring van de pathofysiologie:

1. Bij patiënten is er of een onderliggende predispositie voor complementactivatie of reeds pre-existente endotheel schade
2. de conditionering geeft extra endotheelschade
3. aanvullende schadelijke prikkels voor het endotheel zoals medicatie (bijvoorbeeld calcineurineremmers), alloreactiviteit/inflammatie (meer kans op dit syndroom bij aanwezigheid van GVHD), infecties en/of antistoffen

De geactiveerde endotheliale cellen veroorzaken een pro-inflammatoire, pro-coagulante en pro-apoptotische status, leidend tot activatie van antigeen presenterende cellen, lymfocyten, het alternatieve en klassieke complement systeem, wat kan leiden tot orgaan dysfunctie.

Klinische verschijnselen

Meest bekend is de trias hemolytische anemie, thrombopenie en nierfalen, echter ook andere organen, zoals de longen, het centraal zenuw- en het gastro-intestinale stelsel kunnen aangedaan zijn. Dit kan leiden tot refractaire hypertensie, posterior reversibel encefalopathie syndroom (PRES), insulten, veranderde neurologische status, pulmonale hypertensie, diffuse alveolaire bloedingen, buikpijn, gastro-intestinale ischemie en bloedingen en serositis (pericard- en pleurale effusies).

Screening tijdens opname voor allogene stamceltransplantatie

• minimaal 3x per week bloedbeeld, kreat, LDH
• 1x per week haptoglobine en urinesediment op eiwit
• dagelijks bloeddrukcontrole

Criteria volgens Jodele

Histologisch bewijs van TA-TMA bij nierbiopt of klinische diagnose obv ≥4 van de 7 klinische verschijnselen op ≥2 tijdspunten gedurende 14 dagen:

• anemie of toename van transfusiebehoefte voor erythrocyten
• thrombocytopenie met toename van transfusiebehoefte voor thrombocyten of een daling van het thrombocytengetal van minimaal 50% post Tx
• verhoogd LDH
• fragmentocyten aantoonbaar in handdiff
• sC5b-9 verhoogd (of andere maat voor complementgebruik die bepaald kan worden in eigen laboratorium)
• hypertensie (> 140/90 mmHg)
• verhoogde urine eiwit/kreat ratio (EKR) (of andere aanwijzing voor verhoogd eiwitverlies via de nieren)

Differentiaal diagnose:

TTP (ADAMTS 13 hierbij < 10%), atypische HUS, VOD, DIS

Risico stratificatie naar standaard of hoog risico TA-TMA

Elk van de criteria vallend onder de hoog risico criteria zorgt voor een verhoogde non-relapse mortality (NRM) bij patiënten die gediagnosticeerd zijn met een TA-TMA. Hierdoor dient men interventie en therapie in deze patiëntengroep te overwegen. Bij standaard risico TA-TMA is het advies de onderliggende oorzaak te behandelen en de TMA te vervolgen.

Behandeling

• stop behandeling met calcineurineremmers indien mogelijk (of overweeg dosisverlaging)
• behandel bijkomende/onderliggende infectie en/of GVHD
• streef naar bloeddrukoptimalisatie (liefst zonder nefrotoxische medicatie)
• overweeg behandeling met een complementremmer*: momenteel wordt eculizumab (remmer van C5 en daarmee remmer van formatie van het membrane attack complex) niet vergoed voor deze indicatie (eerder CU program via Alexion). In plaats daarvan kunnen patiënten momenteel in het UMCG behandeld worden in een fase 3, gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo gecontroleerde, multicenter studie van Alexion waarin patiënten gerandomiseerd worden tussen ravulizumab met best supportive care versus placebo met best supportive care. Ravulizumab is eveneens een monoklonaal antilichaam gericht tegen complement C5, met een langere halfwaardetijd dan eculizumab.
• Narsoplimab#, een humaan monoclonaal antilichaam tegen mannan-binding lectin geassocieerd serine protease-2 (MASP-2), remt de lectine pathway, maar laat de klassieke pathway intact met mogelijk minder infectieuze complicaties tot gevolg. Momenteel is dit middel echter niet geregistreerd voor deze indicatie.
• Bij elke vorm van behandeling met een complementremmer moet profylactische behandeling tegen met name meningococceninfecties worden voorgeschreven tot aan normalisatie van de complementwaarden na staken van de therapie. Tevens wordt in het algemeen geadviseerd patiënten te vaccineren, echter dit is bij patiënten kort na allogene SCT niet mogelijk.
• Het effect van plasmaferese is bij TA-TMA minder goed dan bij TTP. Na aanvankelijke terughoudendheid bij TA-TMA, worden er in meer recente artikelen betere responsen gezien met deze vorm van behandeling, vooral wanneer vroeg wordt gestart. Reden voor mogelijke effectiviteit van plasmaferese bij dit ziektebeeld zouden kunnen zijn de aanwezigheid van antilichamen zoals anti factor H en donor specifieke antistoffen. Starten: dagelijks 1 keer totaal bloedvolume met plasma als substitutievloeistof tot resolutie en daarna om de dag 2 weken, 2 keer per week gedurende 1 week en daarna stop. Indien een complementremmer kan worden voorgeschreven, dan heeft dat de voorkeur boven plasmaferese.

*Jodele et al. lieten in een pediatrisch cohort van 64 high risk TA-TMA patiënten zien dat behandeling met eculizumab resulteerde in een 1-jaars overleving na alloTx van 66% tov een retrospectief cohort waarin 16,7% na 1 jaar nog leefde. Responsieve patiënten hadden een mediane hoeveelheid van 11 doses eculizumab nodig, waarbij patiënten met een verhoogde sC5b-9 spiegel vaker faalden op therapie of meer doses nodig hadden, mogelijk gerelateerd aan een versnelde klaring van eculizumab. De eculizumab werd gedoseerd op basis van PK/PD, waarbij normalisatie van sC5b-9 spiegels en totale onderdrukking van de CH50 (<10%) nagestreefd wordt voor gestart wordt met afbouwen van de doseringsfrequentie, dan wel het staken van de behandeling met eculizumab. Alle patiënten werden behandeld met antibiotische profylaxe tegen Neisseria meningitidis en antifungale therapie gedurende behandeling met eculizumab en tot een genormaliseerd CH50 na volledige klaring van eculizumab.

# Khaled et al. lieten in een single arm open label trial waarin 28 volwassen patiënten met een volledige dosis werden behandeld, zien dat 61% een respons bereikten. Orgaan functie verbetering werd bereikt in 74%, waarbij op +100 dagen na alloTx 94% van de responders nog in leven was. Meest gerapporteerde adverse event was infectie, namelijk in 71% van de patiënten, waarbij graad 2 of meer in 61% (CMV, pneumonie, neutropene sepsis).

Literatuur

1. Schoettler ML, et al. Harmonizing Definitions for Diagnostic Criteria and Prognostic Assessment of Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy: A Report on Behalf of the European Society for Blood and Marrow Transplantation, American Society for Transplantation and Cellular Therapy, Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group, and Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Transplant Cell Ther 2023;29:151-63. [link]
2. Jodele S, et al. Complement blockade for TA-TMA: lessons learned from a large pediatric cohort treated with eculizumab. Blood 2020;135:1049-1057. [link]
3. Khaled SK, et al. Narsoplimab, a Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-2 Inhibitor, for the Treatment of Adult Hematopoietic Stem-Cell Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy. J Clin Oncol 2022;40:2447-2457. [link]
4. Jodele S, et al. Does early initiation of therapeutic plasma exchange improve outcome in pediatric stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy? Transfusion 2013;53:661–667.
5. Kim SS, et al. Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy: review of pharmacologic treatment options. Transfusion 2015;55:452-458.