Hemolytische anemie

Kenmerken van hemolyse

• toename reticulocyten
• LDH ↑
• ongeconjugeerd bilirubine ↑
• haptoglobine ↓
• sferocytose (niet alleen bij hereditaire sferocytose maar ook bij auto-immuun hemolytische anemie)
• bilirubine-bevattende galstenen
• indien immuungemedieerd: directe Coombstest positief met IgG, IgM en/of complement

PM: diagnose hemolyse kan moeilijk zijn wanneer de parameters afwijken t.g.v. verminderde beenmergreserve, acute fase reactie, leverfunctiestoornissen, etc. Bij hemolytische anemie kan de Coombstest zelfs negatief zijn, wanneer de antistoffen slechts een zwakke bindingsaffiniteit hebben voor de RBC.

Oorzaken

• Intrinsiek, meestal genetisch bepaald en erfelijk
  • membraanafwijkingen
    • hereditaire sferocytose
    • elliptocytose, stomatocytose, acanthocytose
  • Hb-afwijkingen
    • instabiel Hb
    • thalassemie
    • sikkelcelanemie
  • enzymdefecten, m.n.
    • hexosemonofosfaatshunt en glutathionemetabolisme, bijv. G-6-PD-deficiëntie
    • glycolyse, bijv. pyruvaatkinasedeficiëntie
    • nucleotide metabolisme
• Extrinsiek, meestal verworven
  • immuungemedieerd
    • allo-antistoffen
    • auto-antistoffen
  • niet-immuun
    • mechanische destructie: microangiopathie, hartklepprothese, marshemoglobinurie
    • PNH
    • chemische destructie: slangengif, bepaalde medicijnen, arseen
    • warmtebeschadiging
    • infecties: malaria, clostridium

Intravasculaire versus extravasculaire destructie

Vele auteurs hechten veel waarde aan de plaats van destructie van de RBC. Intravasculaire destructie komt vooral voor bij verworven, niet-immuungemedieerde hemolyse. De hemolyse is in deze indeling extravasculair als zij voornamelijk in milt en macrofagen plaatsvindt. Behalve dat deze vorm van afbraak aanleiding en verklaring is voor enkele specifieke klinische kenmerken, die o.a. kunnen wijzen op het risico van erg snelle bloedafbraak, is de diagnostische meerwaarde van deze indeling toch beperkt.

Specifiek voor intravasculaire hemolyse zijn:

• hemoglobinemie
• hemoglobinurie
• ijzerverlies via urine en urinair hemosiderine, treedt op enkele dagen na (het begin van) de hemolyse

Hereditaire sferocytose

Erfelijk tekort aan het membraaneiwit spectrine, hetzij primair, hetzij secundair door mutatie in de genen voor ankyrine, band 3 of proteïne 4.2. Dit leidt tot verlies van membraanlipiden met vorming van sferocyten die worden afgebroken in de milt.

Klinisch beeld

• hemolytische anemie, wisselend in ernst (bijv. zwangerschap, infectie), kan asymptomatisch zijn
  • MCV normaal ondanks reticulocytose
  • MCHC ↑
  • osmotische resistentie ↓
• moeheid, variabel
• splenomegalie
• galstenen

Diagnose

• sferocyten in het bloedbeeld
• osmotische resistentie
• evt. meting van spectrine en andere membraaneiwitten

Behandeling

• extra foliumzuur
• splenectomie bij klachten (w.o. chronische moeheid)

Deficiëntie glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G-6-PD)

X-gebonden afwijking leidend tot aanvallen van hemolyse in situaties van oxidatieve stress leidend tot uitputting van glutathion (GSH), m.n. door infecties, bepaalde medicamenten en het eten van bonen (‘favisme’). Typisch zijn ‘blistercellen’ of ‘bite-cellen’ in het bloed, RBC met een soort vacuole tegen de wand die geprecipiteerd Hb bevat. Ook Heinz bodies worden gevormd.

De aanvallen zijn zelflimiterend door productie van reticulocyten, die vers G-6-PG bevatten. Dit betekent ook dat de diagnose in de acute fase gemist kan worden en dat G-6-PD altijd pas enige tijd na een crisis bepaald moet worden. De ernst van de symptomen is afhankelijk van de halfwaardetijd van het enzym. Het (oorspronkelijke) verspreidingsgebied komt overeen met de verspreiding van malaria, m.a.w. G-6-PD-deficiëntie biedt bescherming tegen malaria.

De volgende tabel bevat een selectie van geneesmiddelen en aanverwante stoffen die wel of niet problematisch kunnen zijn bij patiënten met G-6-PD-deficiëntie. Een aantal beruchte medicijnen, w.o. enkele oudere analgetica, is ondertussen vervangen door veiligere middelen. Als van een bepaalde stof gebleken is dat zij onveilig is voor deze patiëntengroep, wil dit niet zeggen dat andere chemisch verwante producten automatisch ook risicovol zijn. Een voorbeeld zijn sulfapreparaten, waarvan met name sulfamethoxazol, onderdeel van co-trimoxazol, te vermijden is maar waarvan sulfadiazine – meestal gebruikt in combinatie met het eveneens (redelijk) veilige pyrimethamine – wel kan worden toegepast. Antimalariamiddelen vormen hiervan een ander voorbeeld.

Deficiëntie pyruvaatkinase

Chronische hemolyse door aantasting van proteïnen t.g.v. ATP-tekort. De anemie veroorzaakt minder klachten dan verwacht op basis van de Hb-waarde doordat de O₂-dissociatiecurve is verschoven o.i.v. 2,3-DPG.

Splenomegalie is aanwezig en regelmatig ook ijzerstapeling, zelfs zonder bloedtransfusies. Splenectomie verbetert de verschijnselen maar leidt (i.t.t. sferocytose) niet tot volledige correctie.

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

Definitie

Verworven aandoening door afwijking in het PIG-A-gen (fosfatidylinositol-glycaan complementatiegroep A), resulterend in een verstoorde productie van GPI (glycosylfosfatidylinositol), noodzakelijk voor verankering van vele eiwitten in het celmembraan, zgn. ‘ankereiwitten’.

Dit leidt vooral tot de afbraak van RBC, wat de ziekte haar naam gaf, maar ook tot afname en gestoorde functie van leukocyten en trombocyten.

Pathogenese

• PIG-A-deficiënte beenmergcellen lijken een proliferatievoordeel te hebben t.o.v. PIG-A+ cellen in situaties van immunologische en andere schade, o.a. door verminderde vatbaarheid voor apoptose.
• Er is een relatie met aplastische anemie mogelijk door genoemd proliferatievoordeel tijdens immunologische suppressie van (de overige beenmergelementen).
• RBC missen CD55 (decay accelarator factor DAF) die vorming van C3a inhibeert en vooral CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis MIRL) die het lytische complementcomplex C5-9 remt.
• De oorzaak van de leuko- en trombocytopenie is niet duidelijk; de verminderde granulocytenfunctie kan (deels) te maken hebben met verlies van FcγRIIIb (CD16), de tromboseneiging met verlies van urokinasereceptor (CD87).

Klinisch beeld

• klassiek is de nachtelijke hemoglobinurie door nachtelijke hemolyse t.g.v. pH-daling tijdens de slaap; de meeste patiënten hebben echter een chronische persisterende hemolyse met exacerbaties bij infecties en vaccinaties, zwangerschap, operatieve ingrepen en zelfs bij ijzersubstitutie
• tijdens hemolytische crises: koorts, malaise, hoofdpijn, hevige of koliekachtige abdominale pijn, rugpijn
• in +/- 25% wordt PNH voorafgegaan door een aplastische fase; aanwijzingen voor hemolyse bij aplastische patiënten (bijv. verhoogd LDH) moet doen denken aan de mogelijkheid van PNH
• in een deel der patiënten leidt PNH tot ernstige cytopenie
• veneuze trombose, vooral abdominaal (Budd Chiari, mesenteriaaltrombose) en cerebraal
• arteriële vaatproblemen, bijv. angina pectoris en myocardinfarct
• verhoogde infectievatbaarheid
• renaal verlies tijdens intravasculaire hemolyse kan leiden tot ijzergebrek; dit mechanisme biedt ook bescherming tegen ijzerstapeling door bloedtransfusies

Diagnose

• vroeger: acid Hamtest
• thans flowcytometrisch aantonen van afwezigheid van CD14, CD16, CD59, CD64 en/of andere op granulocyten en monocyten

PM: niet kort na bloedtransfusie om storing door donorcellen te voorkomen

Prognose

• mediane overleving 10-15 jaar maar soms treedt spontaan herstel op
• overlijden vooral door bloedingen, trombosen en infecties
• kleine kans op evolutie naar MDS en acute leukemie

Behandeling

• bloedtransfusie op indicatie
  let op: vermijden van toedienen van complement, al lijkt er bij gecontroleerd onderzoek weinig reden tot gebruik van extra wasstappen
• bij trombose: heparine gevolgd door orale coumarines, bij voorkeur levenslang
  bij levensbedreigende tromboses: trombolyse
  bij zwangerschap en rondom operaties: profylactische anticoagulatie
• extra foliumzuur
• bij uitgesproken hemolyse: prednison, maar hoge doses zijn nodig, met bijbehorende toxiciteit
• bij hypo- of aplasie: danazol, kan echter hemolyse versterken
  overweeg ciclosporine of ATG (met bijhorende risico’s)
• bij ijzergebrek: ijzersubstitutie, kan echter hemolyse versterken
• allogene SCT, evt. niet-myeloablatief, m.n. bij jonge patiënten met slechte prognose o.b.v. ernstige trombose, progressieve cytopenie of verdenking evolutie naar MDS/acute leukemie
• nieuw: eculizumab, monoklonale complementinhibitor

Immuungemedieerde hemolyse

Hemolyse door allo-antistoffen

Ontstaat door transfusie van niet-compatibel bloed of door zwangerschap.

• Antistoffen tegen ABO- of Rhesussysteem kunnen acute transfusiereacties veroorzaken met shock en nierinsufficiëntie. Ook uitgestelde, minder bedreigende transfusiereacties kunnen optreden na 2-3 weken.
• HLA-antistoffen zijn vaak oorzaak van slechte recovery van trombocyten, o.a. bij intensieve behandeling van hematologische maligniteiten.

Behandeling:

• vermijden incompatibele bloedtransfusie
  gematchte trombocytentransfusies
• indien bij vergissing toch incompatibel bloed wordt toegediend met acute hemolytische transfusiereactie tot gevolg: goede supportive care met veel vocht o.v.v. fysiologische zoutoplossingen en op peil houden van bloeddruk

Hemolyse door auto-antistoffen: AIHA

Twee soorten antistoffen op basis van bindingstemperatuur:

• warme antistoffen
  • IgG
  • oligoclonaal
  • gericht tegen membraanproteïne, bijv. Rhesusfactor
  • afbraak door binding aan macrofagen via Fc-receptoren of door complementactivatie
• koude antistoffen
  • meestal IgM
  • polyclonaal of monoclonaal
  • gericht tegen polysaccharide: meestal anti-I of anti-i
  • afbraak door complementactivatie
  • ’thermale amplitude’, i.e. hoogste temperatuur waarbij hemolyse optreedt, bepaalt klinisch beeld
• apart zijn de koude agglutinines bij paroxismale koude hemoglobinurie, de zgn. Donath-Landsteiner antistoffen gericht tegen het P-antigen op de RBC, sterk actieve antistoffen die i.t.t. de overige koude antistoffen tot de IgG-klasse behoren

PM:

• bij IgM geen hemolyse zonder complement (C’) maar wel agglutinatie van RBC leidend tot acrocyanose en perifere circulatiestoornissen;
• stijging van C’ door transfusie (!) of infectie kan hemolyse uitlokken of verergeren.

Oorzaken

• medicamenteus: vooral antibiotica, cytostatica, NSAID, methyldopa
  • penicilline-type, i.e. medicament als hapteen
  • methyldopa-type met antistoffen gericht tegen door het medicament veranderd membraaneiwit
• virusinfectie door kruisreactie tussen RBC en virus, bijv. EBV
• auto-immuunziekte
• maligniteit, meestal CLL of indolent lymfoom
  • leidend tot ontregeld immuunsysteem met ontstaan van auto-antistoffen
  • vrijzetten van tumorspecifieke, clonale antistoffen, meestal IgM, die kruisreageren met RBC; de hoogte van de antistoftiter komt overeen met de tumor load, i.e. de auto-antistof doet dienst als tumormarker
• vaak idiopathisch

Specificiteit van koude auto-antistoffen: twee hoofdtypen

• anti-I, reageert met volwassen RBC
  • infectie met Mycoplasma pneumoniae, zelflimiterend
  • NHL, indolent subtype, persisterend
  • idiopatisch ‘chronisch koude-agglutinatiesyndroom‘ dat vaak evolueert naar een NHL
• anti-i, reageert met foetale RBC
  • mononucleosis infectiosa
  • NHL, vaak agressief subtype, met specifieke chromosomale afwijkingen [+3, +12 en vaak ook t(8;22)]

Behandeling AIHA: algemeen

Gericht op reductie van de antistoftiter en het afremmen van de bloedafbraak.
Bij ernstige of levensbedreigende hemolyse:

• O₂ en vocht om vitale functies te ondersteunen
• bloedtransfusie, ondanks mogelijke problemen bij het kruisen!!
  toelichting: auto-antistoffen leiden zelden tot ernstige transfusiereacties, al is voorzichtigheid bij de transfusie geboden; wel moet worden gecontroleerd of er niet gelijktijdig allo-antistoffen aanwezig zijn en het te transfunderen bloed moet bloedgroep-compatibel zijn

Behandeling warme auto-antistoffen

1. waar mogelijk oorzaak (bijv. medicament) wegnemen
2. predniso(lo)n 1 mg/kg/d moet effect sorteren binnen 3 weken dan snel dosis halveren, daarna traag verder afbouwen over 2-3 maanden
3. bij onvoldoende effect of recidief: keuze tussen
   1. splenectomie
   2. anti-CD20 375 mg/m²/wk × 4
4. verdere opties na falen 3a. en/of 3b.:
   1. azathioprine 100-150 mg dd
   2. cyclofosfamide 100 mg dd p.o. is mogelijk wat effectiever dan a. maar geeft ook meer bijwerkingen
   3. ciclosporine
   4. danazol 3-4× 200 mg dd zou na +/- 3 maanden effectief zijn als prednisonspaarder

Behandeling koude auto-antistoffen

1. lichaams- en vooral ook huidtemperatuur op peil houden met warme kleding, warme dranken, verwarmde infusen, …
2. in acute situaties: plasmaferese (warmtewisselaar nodig)
3. anti-CD20
4. cytostatica om het maligne proces en de daarmee samenhangende monoclonale antistoftiter te reduceren

PM: prednison meestal weinig zinvol, behalve als antilymfoomtherapie; ook splenectomie weinig effectief

Paroxismale koude hemoglobinurie

Aanvallen van koorts, rugpijn met uitstraling in de benen en hemoglobinurie na blootstelling aan koude, veroorzaakt door IgG koude agglutininen van het Donath-Landsteinertype.

Etiologie

• acute, voorbijgaande vorm: virale en bacteriële infecties (mazelen, bof, EBV, CMV, Mycoplasma pneumoniae, e.a.) bij kinderen
• chronische, recidiverende vorm: syfilis, thans zeer zeldzaam; idiopathische vorm, zeer zeldzaam

Behandeling

• acute vorm: symptomatisch met vermijden van koude en in ernstige gevallen bloedtransfusie of plasmaferese
• chronische vorm: behandeling van (latente) syfilis en vermijden van koude

Literatuurlijst

1. Borthakur G, O’Brien S, Wierda WG, et al. Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab – incidence and predictors. Br J Haematol 2007, 136: 800
2. Brodsky RA. New insight into paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. ASH Educational Program 2006: 24
3. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. AM J Hematol 2002, 69: 258
4. Hendrick AM. Auto-immune haemolytic anaemia – a high-risk disorder for thromboembolism? Hematology 2003, 8: 53
5. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. NEJM 2006, 355: 1233
6. Katkhouda N, Hurwitz MB, Rivera RT, et al. Laparoscopic splenectomy: Outcome and efficacy in 103 consecutive patients. Ann Surg 1998, 228: 568
7. Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica 2005, 90: 1273
8. Roos D, Verweij SL. Geneesmiddelen en andere stoffen die bij personen met glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie kunne leiden tot versterkte hemolyse. Ned Tijdschr Geneeskd 1984, 128: 244
9. Sallah S, Sigounas G Vos P, et al. Autoimmune hemolytic anemia in patients with non-Hodgkin’s lymphoma: characteristics and significance. Ann Oncol 2000, 11: 1571
10. Schollkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, et al. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk Lymphoma 2006, 47: 253
11. Ulvestad E, Berentsen S, Bo K, Shammas FV. Clinical immunology of chronic cold agglutinin disease. Eur J Haematol 1999, 63: 259