Tumorlyse syndroom

Introductie

Het Tumorlysesyndroom (TLS) bestaat uit een aantal (potentieel zeer ernstige) metabole verstoringen, die ontstaan door snelle en massieve lyse van maligne cellen en daardoor vrijkomen van intracelluaire bestanddelen (nucleïnezuren, eiwitten, fosfaat en kalium) in de bloedbaan. Hierdoor ontstaan hyperurikemie, hyperfosfatemie (onder andere resulterende in hypocalciëmie) en hyperkaliëmie wat kan leiden tot nierinsufficiëntie, hartritmestoornissen, epileptische insulten en dientengevolge mogelijk overlijden.

Definities

Lab-technische tumorlyse

Cairo-Bishop definitie:

Klinische tumorlyse

De klinische verschijnselen van tumorlyse ontstaan doorgaans 12-72 uur na oncolytische therapie, vooral indien er sprake is van een grote tumormassa. Het TLS wordt gekarakteriseerd door lab-technische tumorlyse met tekenen van nierfalen, cardiale aritmie en insulten. Klassieke symptomen zijn: misselijkheid, braken, diarree, anorexie, lethargie, oedeem, decompensatio cordis, hartkloppingen, syncope, hematurie, insulten, spierkrampen, tetanie, plotselinge dood.

Gradering van klinische tumorlyse volgens Cairo-Bishop:

NB: bij tumorlyse graad 3-4: overweeg afhankelijk van de ernst van het onderliggende ziektebeeld de cytoreductie (tijdelijk) te staken

Risico-evaluatie

Het risico op tumorlyse wordt bepaald door de onderliggende ziekte, de tumormassa, de nierfunctie, het uitgangsurinezuur en de kracht van de chemotherapie.

Significante onafhankelijke risicofactoren ten aanzien van het ontstaan van TLS zijn:

• Leucocytose > 75×10⁹/l
• Kreatinine > 124 μmol/l
• Urinezuur > 0,47 mmol/L
• LDH > 4xULN

Onderliggende ziekte

* Lymfomen type 1: ATL, grootcellig B-cel NHL, perifeer T-NHL, getransformeerd lymfoom, MCL (blastoide variant), M. Hodgkin bulky

** Lymfomen type 2: Anapl. grootcellig NHL, FL, SLL, MZL, MALT, MCL (niet blastoide variant), cutane T-NHL, M. Hodgkin non-bulky

NB uitzonderingen:

• Bij nierfunctiestoornissen (eGFR < 60 ml/min) en of nierbetrokkenheid neemt het risico op tumorlyse altijd een klasse toe (dus van laag naar intermediair en van intermediair naar hoog)
  Bij hydronefrose door tumorobstructie streef naar drainage middels JJ-plaatsing (of externe nefrodrains)

• Bij spontane tumorlyse gekenmerkt door een verhoogd urinezuur, fosfaat of kalium wordt een intermediair risico een hoog risico

Gekozen therapie

TLS kan bij elke vorm van behandeling optreden! Wel is het risico op TLS met een intensieve behandeling hoger (in het boven weergegeven schema over de ziektes is hiermee rekening gehouden). Voorts is een verhoogd risico beschreven bij een aantal meer doelgerichte behandelingen. Bij deze middelen wordt soms op voorhand met een opbouwschema gewerkt (b.v. venetoclax, BiTe’s).

Diagnostiek/ Monitoren

Bij alle patiënten bij waarbij tumorlyse zou kunnen optreden dienen de volgende parameters bepaald te worden:
Kreatinine, Urinezuur (let op: bij rasburicasegebruik aparte order), Kalium, Calcium, Fosfaat en LDH

Tijdstippen van bepaling:

• voor start van de therapie,
• 4-6 uur na de start van de therapie,
• Bij tumorlyse elke 6-8 uur tot oplossing van de tumorlyse / verbetering van de lab-waarden

Bij tumorlyse met elektrolytstoornissen dient een ECG gemaakt te worden gezien het risico op ritmestoornissen.

Behandeling

De preventieve maatregelen hangen af van de inschatting van het risico op tumorlyse. De behandeling is gericht op het voorkomen van nierschade en problemen die kunnen optreden door elektrolytstoornissen.

Laag risico: over het algemeen zijn geen maatregelen nodig, overweeg monitoren en goede (orale) hydratie en of allopurinol

Intermediair risico: monitoren en hyperhydratie (oraal of intraveneus) met minimaal 1,5 -2 liter per 24 uur en allopurinol.

Hoog risico: monitoren, ruime hyperhydratie (intraveneus) 2-4 liter/24 uur, in principe rasburicase.

Hyperhydratie

Hyperhydratie met NaCl 0,9%, 1,5 – 3 liter per 24 uur.
Streven naar ruime diurese, overweeg bij krappe diurese toevoeging van een lisdiureticum maar waak voor hypovolemie en denk aan post-renale obstructie (zie ook 3.1 toevoeging onder tabel).
Bij anurie (ernstige oligurie) kan dialyse noodzakelijk zijn.
Dagelijks wegen en streefgewicht afspreken.
NB: Alkaliseren is achterhaald mede gezien het risico op alkalose met daarbij het risico op calcium-fosfaat-neerslagen.

Allopurinol

Werkingsmechanisme: xanthine-analoog, inhibeert het enzym xantine-oxidase en voorkomt daarmee vorming van urinezuur.

Start het liefst 48-24 uur voor cytoreductieve therapie.

Dosering:

• standaard: 1 dd 300 mg p.o.
• aanpassing bij nierinsufficiëntie met een klaring < 30 ml/min: 1 dd 100 mg
• aanpassing bij gebruik van 6-mercaptopurine en/of azathioprine: allopurinol vervangen of dosering 6-MP / azathioprine verlagen tot 33% resp. 25% van de gewenste dosis
• niet in combinatie geven met bendamustine (ivm kans op Stevens-Johnson syndroom)

N.B.: tevens zijn beschreven interacties met thiazidediuretica, ciclosporine, cyclofosfamide en andere cytostatica (groter risico op myelosuppressie) en amoxicilline (groter risico op rash).

Rasburicase

Werkingsmechanisme: recombinant uraatoxidase, versnelt (katalyseert) de omzetting van urinezuur naar allantoine.

Start vlak voor start cytoreductieve therapie.

Dosering:

• standaard 3 mg i.v. te herhalen/ verhogen bij persisterend hoog urinezuur (> 0.47mmol/L)
• geen dosisaanpassingen bij nier- / leverfunctiestoornissen
• gecontra-indiceerd bij G-6-PD-deficiëntie, zwangerschap en lactatie

N.B. 1: in principe niet tegelijk geven met allopurinol

Allopurinol remt het enzym xanthine oxidase en daarmee de vorming van urinezuur.

Urinezuur is normaal gesproken bij de mens het eindproduct dat door de nieren wordt uitgescheiden. Urinezuur heeft een lage oplosbaarheid.

Rasburicase is een recombinant uraatoxidase, dat urinezuur verder afbreekt naar allantoïne, dat beter oplosbaar is en daarmee makkelijker met de urine kan worden uitgescheiden.

N.B. 2: rasburicase werkt door na bloedafname, derhalve dient het bloedmonster op ijs naar het laboratorium gebracht en snel bepaald te worden (aparte order in EPIC)

Overige

Hyperkaliëmie: voor uitgebreid behandeladvies zie een hyperkaliëmieprotocol (bij voorbeeld van UMCG of NIV), denk aan behandeling met:

• Resonium A
• glucose-insuline infuus
• hemodialyse

Hyperfosfatemie: voor uitgebreid behandeladvies zie een hyperfosfatemieprotocol, denk aan behandeling met:

• fosfaatbinders
• hemodialyse

Hypocalciëmie:

• in principe geen interventie (vergroot risico op calcium-fosfaat-neerslagen)
• bij symptomatische patiënten suppletie

Bij tumorlyse graad 3-4: overweeg afhankelijk van de ernst van het onderliggende ziektebeeld de cytoreductie (tijdelijk) te staken

Bij anurie (ernstige oligurie): overweeg dialyse/ CVVH

Literatuur

1. Mughal TI, et al. An integrated clinical approach for the identification, prevention, and treatment of tumorlysis syndrome. Cancer Treatment Reviews 2010; 36: 164-176.
2. Cairo MS, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010;149(4):578-86.
3. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 2004;127(1):3-11.
4. Coiffier B, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008;26(16):2767-78.
5. Montesinos P, et al. Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica 2008 93(1):67-74.
6. Abu-Alfa AK, Younes A. Tumor lysis syndrome and acute kidney injury: evaluation, prevention and management. Am J Kidney Dis, 2010; 55 (5 suppl 3).
7. Cortes J, et al. Control of Plasma Uric Acid in Adults at Risk for Tumor Lysis Syndrome: Efficacy and Safety of Rasburicase Alone and Rasburicase Followed by Allopurinol Compared With Allopurinol Alone – Results of a Multicenter Phase III Study. J Clin Oncol 2010; 28(27):4207-13.
8. Hochberg J, Cairo MS. Tumor lysis syndrome, current perspective. Haematologica 2008;93(1):9-13.
9. Vadhan-Raj S, et al, A randomized trial of a single-dose rasburicase versus five-daily doses in patients at risk for tumor lysis syndrome. 2012;23(6):1640-5.
10. Liu CY, et al. A single dose of rasburicase is sufficient for the treatment of hyperuricemia in patients receiving chemotherapy. Leuk Res 2005;29(4):463-5.