WhatsappEen CMV-infectie (reactivatie)
Na een allogene HSCT kan een CMV-infectie (reactivatie) optreden. Zowel het optreden van een reactivatie als de duur en de hoogte van de reactivatie zijn geassocieerd met mortaliteit (onafhankelijk van het optreden van CMV-ziekte). Het proberen te voorkomen van een reactivatie en bij het optreden de duur van de reactivatie beperken is dus van groot belang.
Diagnostiek
Na een allogene HSCT wordt tot en met dag +100 (minimaal) eenmaal per week (in de kliniek op maandag) bij iedere patiënt de virale load van CMV in het plasma vervolgd middels een qPCR.
Bepaling van de virale load na dag +100 dient plaats te vinden (bij ieder poliklinisch bezoek) bij patiënten met:
- Acute GVHD
- Chronische GVHD
- Die een HSCT hebben ondergaan met cord blood, een mismatched unrelated donor (MMUD) of haploidentieke donor (HAPLO)
- Of bij persisterende immunodeficiëntie
Preëmptieve behandeling: indicatie
Er is een indicatie voor preëmptieve behandeling bij de volgende virale loads:
- tot en met dag +100: ≥ 1,70 log IU/ml
- vanaf dag +100: ≥ 3,00 log IU/ml
NB Na start van de preëmptieve behandeling dient bij klinische patiënten de virale load van CMV in het plasma tweemaal per week (op maandag en donderdag) bepaald te worden middels een qPCR.
Preëmptieve behandeling: therapiekeuze
De keuze van het geneesmiddel voor de preëmptieve behandeling hangt af van de mogelijke toxiciteit van de behandeling en de kenmerken van de patiënt. De eerste keus is (val)ganciclovir, maar vanwege kans op beenmergdepressie is dit minder gewenst tijdens engraftment. De tweede keus is foscarnet, waarbij rekening gehouden moet worden met nefrotoxiciteit en (ernstige) elektrolytstoornissen.
- (Val)ganciclovir
- Belangrijke bijwerking is beenmergdepressie, overweeg tijdens engraftment na een allogene HSCT behandeling met foscarnet i.v. i.p.v. (val)ganciclovir.
- Indien beenmergdepressie optreedt in de vorm van een leuko-/neutropenie of trombopenie, overweeg aanvullende behandeling met respectievelijk G-CSF en/of eltrombopag.
- Bepaal een dalspiegel van ganciclovir i.v. op dag 2 van de behandeling en van valganciclovir p.o. bij het volgende bezoek aan de polikliniek.
- Een behandeling met een standaard lage startdosering valganciclovir (2dd 450 mg) p.o. (bij een normaal gewicht) is onvoldoende onderzocht en kan door lage spiegels zorgen voor onderbehandeling (de duur van een CMV-infectie na een allogene HSCT is geassocieerd met mortaliteit) en ontwikkeling van resistentie.
- Foscarnet iv
- Belangrijke bijwerkingen zijn achteruitgang van de nierfunctie en elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie).
- Draag zorg voor voldoende hydratie en geef standaard suppletie van kalium (bijvoorbeeld 1dd 60 mmol i.v.) en magnesium (bijvoorbeeld 1dd 1500 mg i.v.).
- Vervolg dagelijks het creatinine, kalium, magnesium en het calcium.
- NB De dosering van foscarnet moet al bij een minimale vermindering van de nierfunctie (<100 ml/min) aangepast worden (zie tabel).
NB Als (val)ganciclovir of foscarnet wordt gestart dan kan (val)aciclovir gestaakt worden, aangezien beide effectief zijn tegen HSV en VZV.
| Startdosering ganciclovir i.v | |
| Creatinineklaring (ml/min) | Dosering |
| >50 | 5 mg/kg 2dd |
| 25-49 | eenmalig 5 mg/kg, vervolgens 2,5 mg/kg 2dd |
| 10-24 | eenmalig 5 mg/kg, vervolgens 2,5 mg/kg 1dd |
| <10 | eenmalig 5 mg/kg, vervolgens 1,25 mg/kg 1dd |
| Startdosering valganciclovir p.o. | |
| Creatinineklaring (ml/min) | Dosering |
| >50 | 900 mg 2dd |
| 25-49 | eenmalig 900 mg, vervolgens 450mg 2dd |
| 10-24 | eenmalig 900 mg, vervolgens 450mg 1dd |
| <10 | eenmalig 900 mg, vervolgens 450mg om de dag of drank 250mg 1dd |
| Dosering foscarnet i.v. | |
| Creatinineklaring in ml/min | Dosering |
| >100 | 90 mg/kg 2dd |
| 30-100 | Zie onderstaande tabel |
| ≤30 | Niet aanbevolen |
| Dosering foscarnet i.v. | |
| Creatinineklaring in ml/kg/min | Dosering |
| >1,4 | 90 mg/kg 2dd |
| >1,0 tot ≤1,4 | 70 mg/kg 2dd |
| >0,8 tot ≤1,0 | 50 mg/kg 2dd |
| >0,6 tot ≤0,8 | 80 mg/kg 1dd |
| >0,5 tot ≤0,6 | 60 mg/kg 1dd |
| >0,4 tot ≤0,5 | 50 mg/kg 1dd |
| <0,4 | Niet aanbevolen |
Berekening creatinineklaring in ml/kg/min (of overleg met apotheker)
Bij een niet-stabiele nierfunctieverslechtering bepaal de creatinineklaring in de 24-uurs urine en deel deze door het gewicht van de patiënt (kg).
Preëmptieve behandeling: duur behandeling
De duur van een preëmptieve behandeling is tenminste twee weken waarbij de virale load in het plasma tweemaal onmeetbaar laag moet zijn (CMV DNA PCR plasma negatief) met een tussenpauze van een week.
Resistentie
Resistentie voor een geneesmiddel moet worden vermoed bij de patiënten, die ondanks adequate antivirale therapie (dus goede spiegels) gedurende meer dan 2 weken:
- een toenemende kwantitatieve virale load hebben (minimaal een log stijging).
- een niet-dalende virale load hebben van ≥4.0 log IU/ml.
Overleg in deze gevallen met de infectioloog of viroloog voor een resistentiebepaling.
Mutaties in het virale kinasegen (UL97) kunnen leiden tot resistentie tegen ganciclovir. Mutaties in het virale polymerasegen (UL54) kunnen leiden tot (kruis)resistentie tegen ganciclovir, foscarnet en cidofovir.
Bij ongeveer een derde van de patiënten treedt een stijging van de virale load op na start van de antivirale therapie, wat wordt veroorzaakt door de onderliggende immunosuppressie (klinische resistentie) en niet door een echte geneesmiddelenresistentie veroorzaakt door mutaties in de betreffende doelgenen. Veranderen van therapie is in dat geval niet zinvol.
Profylaxe
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie (NEJM 2017) met patiënten na een allogene HSCT, verlaagde profylaxe met letermovir gedurende 12 weken significant het aantal CMV-infecties (reactivaties) en de mortaliteit op week 24, terwijl de mortaliteit op week 48 niet significant verschillend was. De incidentie van CMV-ziekte was erg laag en niet significant verschillend. In een post-hoc analyse werd aangetoond dat de mortaliteit op week 48 tussen patiënten met of zonder CMV-infectie (reactivatie) significant verschillend was in de placebogroep, terwijl deze in de letermovirgroep niet significant verschilde.
Profylaxe: indicatie
Een profylactische behandeling met letermovir kost ongeveer 10.000 euro per maand per patiënt. Daarom beperken we de profylactische behandeling tot patiënten waarbij een CMV-infectie (reactivatie) mogelijk leidt tot een verhoogde mortaliteit of waarbij een pre-emptieve behandeling vaak gepaard gaat met complicaties.
Risicogroepen na allogene HSCT met indicatie voor profylactische behandeling met letermovir:
- Transplantatie met navelstrengbloed (cord blood)
- In vitro T-cel depletie
- Behandeling met ATG of alemtuzumab
- Haploidentieke donor (HAPLO)
- Niet-HLA-indentieke ongerelateerde donor (MMUD)
- Hoge dosis steroïden bij GVHD (≥ 0.5 mg/kg)
NB Als zowel de donor als de patiënt beide seronegatief zijn voor CMV dan is er geen indicatie voor letermovir.
Profylaxe: dosering
Letermovir 480 mg 1dd1 vanaf dag +1 tot en met dag +100.
NB bij gebruik van ciclosporine is de dosering 240 mg 1dd1.
NB Letermovir mag niet voorgeschreven worden als het CMV aantoonbaar is in het plasma, vanwege de hoge kans op snelle ontwikkeling van resistentie!
NB Naast letermovir dient wel (val)aciclovir voorgeschreven te worden als profylaxe tegen HSV/VZV, aangezien letermovir alleen gericht is tegen CMV.
Profylaxe: interacties
Letermovir kan de serumconcentratie van voriconazol verlagen: monitor de spiegels.
Letermovir kan de serumconcentratie van tacrolimus en sirolimus verhogen: monitor de spiegels.
CMV-ziekte
Er is sprake van CMV-ziekte als er naast de (lokale) reactivatie ook viscerale (orgaan)betrokkenheid is, zoals bij een enterocolitis, hepatitis, retinitis, pneumonitis, hemorragische cystitis of betrokkenheid van het CZS.
Bij verdenking op CMV-ziekte wordt er naast een bepaling van de virale load in het plasma ook een qPCR verricht op materiaal afgenomen bij de bronchoalveolaire lavage (bij een pneumonitis) of het darmbiopt (bij een enterocolitis).
De behandeling is van CMV-ziekte is hetzelfde als bij de preëmptieve behandeling alleen is de duur minimaal drie weken, waarbij de virale load in het plasma tweemaal onmeetbaar laag moet zijn (CMV DNA PCR plasma negatief). Bij een pneumonitis kan overwogen worden om de behandeling uit te breiden met CMV-specifiek immunoglubuline (Megalotect).
Alemtuzumab
Voor patiënten die CMV-seropositief zijn wordt regelmatige controle van de CMV virale load aanbevolen tijdens de periode van maximale immunosuppressie.
Idelalisib
Voor patiënten die CMV-seropositief zijn kan controle van de CMV virale load worden overwogen.
Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the European conference on infections in leukaemia (ECIL 7)