Hemofilie A en B

Hemofilie A en B zijn X-gebonden deficiënties van factor VIII resp. IX, leidend tot een bloedingsneiging die zich uit in gewrichts- en spierbloedingen en nabloeden na ingrepen. Recidiverende gewrichtsbloedingen leiden tot ernstige arthropathie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen ernstige (<1% stollingsfactor), matig-ernstige (1-5% stollingsfactor) en milde (>5% stollingsfactor) hemofilie. Er is klinisch geen verschil tussen hemofilie A en B, de behandeling verschilt wel.

Diagnostiek

In de meeste gevallen wordt hemofilie vastgesteld bij jongetjes die worden geboren in families waarin deze aandoening bekend is. Draagsters van hemofilie, of vrouwen die op grond van de familiestamboom draagster kunnen zijn, worden preconceptioneel gezien (zie ‘Zorgpad zwangerschap bij hemofilie draagsters’ en ‘Protocol Beleid bij Hemofiliedraagsters in de zwangerschap’). Vaak wordt al prenataal middels genetisch onderzoek hemofilie aangetoond of uitgesloten, omdat dat consequenties heeft voor het obstetrisch beleid.

Als er op basis van klinische verschijnselen aan hemofilie wordt gedacht, moet een meting van zowel factor VIII als IX worden ingezet. APTT als screening is meestal niet zinvol: de aPTT is vaak verlengd bij hemofilie, maar een normale aPTT sluit een milde hemofilie niet uit. Factor VIII spiegels zijn al bij de geboorte op de definitieve waarde. Factor IX spiegels zijn bij de geboorte gemiddeld op 50% van de volwassen waarde. Dit betekent dat een definitieve diagnose van milde hemofilie B op basis van factor IX spiegel pas op de leeftijd van een jaar kan worden gesteld.

Genetisch onderzoek is meestal niet nodig om de diagnose te bevestigen, maar wel om draagsterschap van vrouwelijke familieleden te bepalen en om prenataal onderzoek mogelijk te maken. Om deze reden streven we ernaar dat in elke familie met hemofilie de mutatie bekend is.

Behandeling

Hemofiliebehandeling is in Nederland voorbehouden aan erkende Hemofilie Behandel Centra (HBCs) zoals dat van het UMCG. Het HBC Groningen voldoet aan de Nederlandse zogenaamde HKZ criteria en is erkend als NFU Expertisecentrum. De vergoeding van stollingsfactorconcentraten is in principe beperkt tot behandeling in of in overleg met hemofiliebehandelcentra. Electieve ingrepen moeten in het centrum worden uitgevoerd. In acute situaties moeten patiënten natuurlijk ook elders gestabiliseerd worden en kan ook buiten het centrum worden gesuppleerd. De dienstdoende stollingsarts, resp. dienstdoende kinderhematoloog is via de telefooncentrale bereikbaar voor overleg.

Profylaxe

Door profylaxe toe te passen wordt van een ernstige hemofilie een matig-ernstige hemofilie gemaakt (met dus een streefdalspiegel van factor VIII of IX van tenminste 1%). Streven is gewrichtsbloedingen en daarmee het ontwikkelen van artropathie te voorkomen. Meestal wordt met profylaxe gestart na de eerste gewrichts- of spierbloeding; de dosering is dan 1 x per week ongeveer 50 E/kg factor VIII of factor IX. Na volgende gewrichts- of spierbloedingen wordt dit geïntensiveerd om uiteindelijk uit te komen op:

• Factor VIII 20-30 E/kg om de dag (product met reguliere halfwaardetijd)
• Factor IX 30-50 E/kg 2 x /week (product met reguliere halfwaardetijd)

De dosering wordt aangepast aan de klinische situatie: in ieder geval als er twee of meer spontane bloedingen per jaar optreden wordt de dosering heroverwogen.

Voor hemofilie worden in het UMCG alleen recombinante producten gebruikt. Voor hemofilie A zijn er geen algemeen toepasbare producten met een relevant-verlengde halfwaardetijd beschikbaar, in specifieke situaties wordt wel gePEGyleerd factor VIII gebruikt.

Een alternatief voor profylaxe met factor VIII concentraat is gebruik van emicizumab, een bispecifiek antilichaam dat zowel factor IXa als X herkent, en zo als factor VIII analogon werkt. Gemiddeld is het effect van emicizumab even goed als dat van factor VIII concentraat. Het grote voordeel van emicizumab is de subcutane toediening en de lange halfwaardetijd, waardoor de behandeling veel minder belastend is dan de frequente iv toediening van factor VIII concentraat. Er wordt dan ook vaak gekozen om de profylaxe eerder te starten (dus al voor de eerste gewrichtsbloeding).

Voor hemofilie B zijn algemeen toepasbare producten beschikbaar die toediening 1x/week mogelijk maken. De dosering van langer werkende producten wordt getitreerd op een dalspiegel die gelijk is aan de dalspiegel die eerder op een regulier product een goed resultaat gaf.

Behandeling bij bloedingen

Hemofilie A

Bij milde hemofilie A en bij draagsters van hemofilie A kan behandeld worden met DDAVP (Desmopressine) (zoals beschreven in de tekst over de ziekte van Von Willebrand, ook in deze situatie moet een proefdosis worden gegeven). Emicizumab is alleen bruikbaar voor profylaxe, niet voor de behandeling van bloedingen. factor VIII suppletie (het UMCG volgt in de productkeuze de prijsafspraken die binnen Nederland worden gemaakt, vanaf 2021 worden vooral , Advate® en Elocta® gebruikt)
1 E/kg lichaamsgewicht -> gemiddeld 2% stijging plasma factor VIII
gemiddelde T1/2= 12 uur (halfwaardetijd korter bij kinderen dan bij volwassen; gebruik eerdere metingen van opbrengst en T1/2 als die beschikbaar zijn)

Voorbeeld: patiënt met ernstige hemofilie A (factor VIII <1%) komt voor een heftig bloedende grote wond op zijn bovenbeen en er wordt besloten factor VIII te suppleren tot 50%. Bij een lichaamsgewicht van 80 kg is 25 E/kg (dit geeft 25×2% = 50% stijging)=25×80 =2000 E iv voldoende.

Bij ernstige bloedingen wordt toediening herhaald na 12h. Bij bedreigende bloedingen wordt, na een initiele bolus tot 100%, suppletie continu gegeven.

Hemofilie B

• factor IX suppletie (in het UMCG Benefix® of Rixubix®):
  1 E/kg lichaamsgewicht -> 1% stijging plasma factor IX
  gemiddelde T1/2 =24 uur

Voorbeeld: patiënt met matig ernstige hemofilie B (factor IX 5%) komt met een bloeding in de knie na voetballen en er wordt besloten factor IX te suppleren tot 50%. Bij een lichaamsgewicht van 80 kg is 45 E/kg (dit geeft 45×1%=45% stijging) =45×80 = 3600 E iv voldoende. Na 24 uur zal het factor IX gehalte gedaald zijn tot ongeveer 27.5%.

Bij gebruik van langer werkend factor IX concentraat (in het UMCG vanaf 2021 Alprolix®) is er veel meer inter-individuele variatie in opbrengst en T1/2. Raadpleeg in een dergelijk geval het individuele behandelplan van de patiënt. In spoedsituaties wordt vaak gekozen voor eerst een gift regulier factor IX concentraat te geven.

Opmerkingen voor zowel hemofilie A als B

Er zijn verschillende concentraties van factor VIII en IX concentraat verkrijgbaar, in het algemeen 250^E, 500^E, 1000^E of 2000^E per ampul van gelijk volume. Afronden op hele ampullen.

Voor en na incidentele toediening van stollingsfactorpreparaat moet gecontroleerd worden op de aanwezigheid van een remmer.

Als er van patiënten farmacokinetische informatie bekend is, wordt die informatie gebruikt in plaats van de bovenstaande ‘vuistregels’. Zie daarvoor het individuele behandelplan.

Specifieke bloedingen

Niet-ernstige bloeding (bv neusbloeding, kleine snee)

Stijging naar 30% stollingsfactor.
Vaak is eenmalige dosis voldoende, eventueel combineren met tranexaminezuur (zoals beschreven in de tekst over de ziekte van Von Willebrand).

Hematurie

In eerste instantie alleen ruim drinken. Bij kolieken of aanhoudende hematurie suppletie naar 30%. Geen tranexaminezuur.

Gewrichtsbloeding

Stollingsfactorconcentraat doseren op een stijging naar 50%. Op geleide van de kliniek is het vaak nodig 1 of 2 maal te herhalen. Dan wordt de halve initiële dosering gegeven, bij hemofilie A met een interval van 12 uur, bij hemofilie B met een interval van 24 uur.

Ernstige bloeding (retroperitoneale bloeding, grote spierbloeding)

Stijging naar 80-100% als bolus, daarna bij volwassenen 3E/kg/uur en bij kinderen 4-5 E/kg/uur continue via pomp om op 80-100% te blijven; Als de bloeding minder ernstig is kan hij ook met herhaaldelijke bolussen worden behandeld.

Duur van de behandeling hangt af van de omstandigheden. Spiegelcontrole na bolus, bij continue infusie tenminste eenmaal per etmaal. Op grond van factor VIII/IX waarden infusie aanpassen.

Levensbedreigende bloeding (schedeltrauma, tractus digestivus bloeding, stomp buiktrauma, operatie)

Eerst volledig suppleren, pas daarna diagnostiek!

Stijging naar 80-100% met bolus, daarna 3E/kg/uur en bij kinderen 4-5 E/kg/uur continu via pomp om op 80-100% te blijven. Spiegelcontrole na bolus, bij continue infusie tenminste eenmaal per etmaal.

Duur van de behandeling hangt af van de omstandigheden. Spiegelcontrole na bolus, bij continue infusie tenminste eenmaal per etmaal. Op grond van factor VIII/IX waarden infusie aanpassen.

Specifieke problemen

Veneuze toegang

Toediening van stollingsfactorconcentraat bij jonge kinderen vindt plaats in (shared care) ziekenhuis of door thuiszorg. Ook ouders en, vanaf omstreeks 12 jaar, de patiënten zelf, kunnen leren thuis factor VIII of IX toe te dienen.

Bij jonge kinderen kan het vinden van een veneuze toegang voor toediening van stollingspreparaten een groot probleem zijn. Soms lukt het met een zogenaamde vein viewer waarbij gebruik gemaakt wordt van infrarode straling, om de bloedvaten beter zichtbaar te maken en toch een veneuze toegang te verkrijgen. Wanneer ook dat niet lukt kan door de chirurg in een operatie een onderhuids implanteerbare toedieningspoort geplaatst worden (ook wel VAP of PAC genoemd). Voor profylaxe bij hemofilie A wordt bij toedieningsproblemen meestal gekozen voor emicizumab.

Bij oudere patiënten kan zelf aanprikken ook weer een probleem worden. Ook dan gaat bij hemofilie A de voorkeur uit naar emicizumab, tenzij er daarvoor contraindicaties zijn (met name voorgeschiedenis van arterieel vaatlijden). Soms is het nodig gespecialiseerde thuiszorg in te schakelen

Ingrepen

1. Tandheelkundige zorg: tandsteenverwijdering behoeft geen suppletie, evenmin als lokale infiltratie-anaesthesie. Regionale blokanaesthesie: suppletie naar 30-50%. Kiesextractie: bij 1-3 elementen zonder dat technische problemen worden verwacht 25-30%, bij gecompliceerdere extracties 50%. Bij tandheelkundige ingrepen altijd combineren met tranexaminezuur 50 mg/kg/dg in 3-4 giften, maximaal 3 dd 1.5 g (eerste gift voor de ingreep, door tot 3 dagen nadien).
2. Operaties: zie werkdocument ‘Perioperatieve zorg bij hemostasestoornissen’

Hemofilie en hepatitis

• Veel hemofiliepatiënten die in de jaren 80 behandeld werden met plasmapreparaten zijn besmet geraakt met hepatitis C.
• Voor alle patiënten met chronische hepatitis C wordt de hepatoloog geconsulteerd. Criteria voor en aard van behandeling is niet anders dan in andere patiëntengroepen. Leverbiopsie wordt gedaan als er klinische consequenties zijn, dan natuurlijk suppletie. Gebruik van alcohol en hepatotoxische medicatie wordt afraden.
• ‘Nieuwe’ hemofiliepatiënt vaccineren tegen hepatitis B, tegenwoordig zit dit in het rijksvaccinatieprogramma.

Draagsters van hemofilie

Zie ook ‘Zorgpad zwangerschap bij hemofilie draagsters’ en ‘Protocol Beleid bij Hemofiliedraagsters in de zwangerschap’

• Dochters van hemofiliepatiënten zijn obligaat draagster. Een definitieve uitspraak over draagsterschap bij vrouwen met een anderszins positieve familieanamnese kan alleen gedaan worden op basis van DNA-onderzoek: een normale spiegel van factor VIII of IX sluit draagsterschap zeker niet uit!
• Er kan een verlaagde stollingsfactor zijn, dus altijd uitgangswaarde meten. Indien < 50%, dient het beleid hetzelfde te zijn als bij hemofiliepatiënt.
• Factor VIII stijgt tijdens de zwangerschap, factor IX nauwelijks. Factorspiegel meten in laatste trimester van zwangerschap. Afhankelijk hiervan wordt afgesproken of en hoe gesuppleerd moet worden bij vaginale partus, complicaties en sectio.
• Alle draagsters moeten in principe bevallen in een hemofilie-behandelcentrum, dat geldt zeker als de neonaat (mogelijk) aangedaan is. Meestal is de diagnose prenataal al gesteld, anders kan direct na de geboorte bloed worden afgenomen om het factorgehalte van het kind vast te stellen. Bij het interpreteren van een factor IX spiegel moet rekening gehouden worden met een normaalwaarde bij de gezonde neonaat van 50% van de volwassen waarde.

Remmers/antistoffen tegen factor VIII (of IX)

Remmers bij patiënten met aangeboren hemofiliekomen met name bij ernstige hemofilie A voor, ten gevolge van substitutietherapie en dan vooral in de eerste 50 expositiedagen (ED). Het risico op remmers wordt bepaald door het onderliggend gendefect, het voorkomen bij remmers in de familie en de noodzaak intensief te moeten behandelen rondom operatie of trauma voordat 50 ED zijn bereikt.

Bij patiënten met niet-ernstige hemofilie A is het risico op remmerontwikkeling kleiner, maar blijft die gedurende het hele leven – dus ook voorbij de 50 ED- bestaan. Als DDAVP een behandeloptie is, verdient dat dus de voorkeur boven suppletie met factor VIII. Bij hemofilie B is het risico op remmerontwikkeling klein.

Indien een remmer is opgetreden die persisteert wordt bij ernstige hemofilie behandeld met immuun tolerantietherapie (ITI). Als ITI succesvol is, wordt tolerantie bereikt. Bij milde hemofilie verdwijnt de remmer meestal als er geen exogeen factor VIII meer wordt gegeven. Er is dan geen tolerantie: toekomstige suppletie kan alleen met DDAVP (desmopressine) of bypassing agents (zoals rFVIIa).

Bij patiënten met ernstige hemofilie A en een remmer wordt emicizumab gebruikt als profylaxe. Bij patiënten met niet-ernstige hemofilie en een remmer die frequent bloedingen hebben, wordt ook emicizumab gebruikt.

Literatuurlijst

1. Mauser-Bunschoten, E.P., Smit, C., De Knecht-Van Eekelen, A. (eds). Aging with haemophilia, medical and psychosocial impact. Van Creveldkliniek-Haematology UMC Utrecht, 2007.
2. Richtlijn Diagnostiek en Behandeling van Hemofilie 2020
3. http://www.werkboekkinderhematologie.nl/