Large granular lymphocyte lymfocytose (LGL)

* website aangepast volgens richtlijn van 2018

Introductie

Het grootste deel van de Large granular lymphocyte (LGL)-ziekten is klonaal en daarom te beschouwen als (pre)maligne, i.e. LCL-leukemie. Deze ziekten komen met name voor bij patiënten > 60 jr en kennen een indolent beloop met een mediane overleving > 10 jaar. Er ontstaan eerder problemen door verhoogde infectievatbaarheid en (progressieve) pancytopenie – welke auto-immuungerelateerd is en geen verdringing – dan door hun maligne karakter. Een deel echter is polyklonaal en daarom waarschijnlijk reactief.
Auto-immuunprocessen zijn frequent (33%), vooral reumatoïde artritis, vasculitis en granulocytopenie, soms PRCA of trombocytopenie. Is LGL-lymfocytose een reactie op deze auto-immuunziekte of is de chronische stimulering van het immuunsysteem oorzaak van het ontstaan van maligne, klonale ziekte? Ook is LGL geassocieerd met maligniteiten (5-10%) en MDS (3-10%).

Vaak is er een monoclonale T-celpopulatie, chromosomale afwijking (+8, +14) en invasieve groei in lever en milt, suggestief voor maligniteit, d.w.z. ‘LGL-leukemie’. De recente ontdekking van stimulerende mutaties in STAT3 (1) en STAT5b (2) in ongeveer 50% der gevallen bevestigt het intrinsiek maligne karakter van deze ziekte. Waarschijnlijk zijn er echter ook reactieve beelden, ‘LGL-lymfocytose’. Omdat de naam leukemie de patiënt een bepaald stigma bezorgt, zou men de term ‘lymfocytose’ kunnen verkiezen, maar in het internationaal spraakgebruik wordt ‘leukemie’ vaker gebruikt.

Onderzoek

• A/B-symptomen, recidiverende (ernstige) infecties, anemie, auto-immuunfenomenen (artritis)
• LO: lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, artritis, huidafwijkingen
• AO:
  – Lab: BB, handdiff (korrelhoudende lymfoïde cellen), nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, DAT, hep B, hep C, HIV, RF, ANA, BSE
  – Immunofenotypering: (minimaal CD8+CD16+/-CD57+, zowel TCRαβ+ als TCRγδ+; T-cel LGL is gekenmerkt door negativiteit voor CD56 terwijl NK-cel LGL CD56+ is)
  – Evt. T-celreceptor rearrangement
  – Cytogenetica: wordt in richtlijn niet geadviseerd, maar onder ‘toelichtingen’ op website staat dat er soms chromosomale afwijkingen zijn en afwijkingen in STAT3, STAT5b die relevant kunnen zijn
  – Cristabiopt alleen op indicatie (bijv. als diagnose onvoldoende duidelijk is of als je onderscheid wil maken tussen aplastische anemie, MDS)
  – Beeldvorming alleen op indicatie

Differentiaal diagnose

• subtypen zijn: T-LGL, CD3⁺, en CLPD-NK (chronic lymphoprolifferative disease of NK cells), CD3^–;
  dit laatste type moet onderscheiden worden van NK-LGL, dat een veel agressiever beloop heeft;
• NK- en NK-like T-celmaligniteiten, w.o. nasal T-cellymfoom;
• andere indolente lymfoïde maligniteiten;
• perifeer T-NHL, m.n. extranodaal, w.o. S.C. panniculitis-like T-cellymfoom en hepatosplenisch T-cellymfoom;
• CTCL, M Sézary.

Behandeling

Behandelindicatie:

• Bij recidiverende infecties, B-symptomen, symptomatische anemie, symptomatische auto-immuunziekte
• Hb < 6,2 mmol/l of trombocyten < 50 × 10⁹/l of neutrofiele granulocyten <0,5 × 10⁹/l

Doel: verbeteren symptomen en bloedbeeld.

• < 50% van de patiënten heeft ooit in zijn leven behandeling voor LGL nodig.
• Prognose is goed, overlijden met name door ernstige infecties (die bij < 10% van de patiënten voorkomen).

• MTX 10 mg/m²/wk (m.n. bij RA) gedurende 4 maanden
  • Geen respons = andere therapie. PR = MTX 1 jaar continueren
  • Overweeg 1 maand na bereiken CR de medicatie te staken
• Cyclofosfamide 100 mg/dag gedurende 4 maanden
  • Respons = 8-12 maanden continueren
  • Overweeg 1 maand na bereiken CR de medicatie te staken
• Ciclosporine 5-10 mg/kg/dag verdeeld over 2 doses, streef dalspiegel 200-350 ng/ml

Refractaire ziekte:

• Purine-analoga (meeste ervaring met deoxycoformicine (pentostatin) (Mercieca, 1994), alternatieven zijn fludarabine en cladribine)
• Splenectomie

Ondersteunende behandeling:

• Prednisolon 1 mg/kg (als monotherapie niet effectief, maar vermindert wel symptomen bijv. t.t.v. opstarten MTX);
• (peg)filgrastim. G-CSF leidt tot snelle maar voorbijgaande stijging van granulo’s (let op: risico voor verergeren van inflammatoire verschijnselen als reuma); gebruik bij neutropene infectie kan zinvol zijn (Weide, 1994);
• SDD bij recidiverende infecties.

Follow-up: 3-12 maanden

Literatuurlijst

1. Koskela, H.L., Eldfors, S., Ellonen, P., et al. Somatic STAT3 mutations in large granular lymphocyte leukemia. New Engl J Med 2012, 366, 1905-13.
2. Rajala, H.L., Eldfors, S., Kuusanmali, H., et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocyte leukemia. Blood 2013, 121, 4541-50.