Large granular lymphocyte lymfocytose (LGL)

* website aangepast volgens richtlijn van 2018

Introductie

Het grootste deel van de LGL ziekten is klonaal en daarom te beschouwen als (pre-)maligne, i.e. LCL-leukemie. Deze ziekten komen met name voor bij patiënten >60jr en kennen een indolent beloop met een mediane overleving >10 jaar. Er ontstaan eerder problemen door verhoogde infectievatbaarheid en (progressieve) pancytopenie – welke auto-immuun gerelateerd is en geen verdringing – dan door hun maligne karakter. Een deel echter is polyclonaal en daarom waarschijnlijk reactief.
Auto-immuunprocessen zijn frequent (33%), vooral reumatoïde arthritis, vasculitis en granulocytopenie, soms PRCA of trombocytopenie. Is LGL-lymfocytose een reactie op deze auto-immuunziekte of is de chronische stimulering van het immuunsysteem oorzaak van het ontstaan van maligne, clonale ziekte? Ook is LGL geassocieerd met maligniteiten (5-10%) en MDS (3-10%)

Vaak is er een monoclonale T-celpopulatie, chromosomale afwijking (+8, +14) en invasieve groei in lever en milt, suggestief voor maligniteit, d.w.z. ‘LGL-leukemie’. De recente ontdekking van stimulerende mutaties in STAT3 (1) en STAT5b (2) in ongeveer 50% der gevallen bevestigt het intrinsiek maligne karakter van deze ziekte. Waarschijnlijk zijn er echter ook reactieve beelden, ‘LGL lymfocytose’. Omdat de naam leukemie de patiënt een bepaald stigma bezorgt, zou men de term  ‘lymfocytose’ kunnen verliezen maar in het internationaal spraakgebruik wordt ‘leukemie’ vaker gebruikt.

Onderzoek

• A/ B-symptomen, recidiverende (ernstige) infecties, anemie, auto-immuunfenomen (artritis)
• LO/ lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, artritis, huidafwijkingen
• AO/
  – Lab: BB, handdiff (korrelhoudende lymfoide cellen), nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, DAT, hep B, hep C, HIV, RF, ANA, BSE
  – Immunofenotypering: (minimaal CD8+CD16+/-CD57+, zowel TCRαβ+ als TCRγδ+; T-cel LGL is gekernmerkt door negativiteit voor CD56 terwijl NK-cel LGL CD56+ is)
  – Evt T-celreceptor rearrangement
  – Cytogenetica: wordt in richtlijn niet geadviseerd, maar onder ‘toelichtingen’ op website staat dat er soms chromosomale afwijkingen zijn en afwijkingen in STAT3, STAT5b die relevant kunnen zijn
  – Cristabiopt alleen op indicatie (bv als diagnose onvoldoende duidelijk of als je onderscheid wil maken tussen aplastische anemie, MDS)
  – Beeldvorming alleen op indicatie

Differentiaal diagnose

• Subtypen zijn: T-LGL, CD3⁺, en CLPD-NK (chronic lymphoprolifferative disease of NK cells), CD3^–;
  dit laatste type moet onderscheiden worden van NK-LGL, dat een veel agressiever beloop heeft;
• NK- en NK-like T-celmaligniteiten, w.o. nasal T-cellymfoom;
• Andere indolente lymfoïde maligniteiten;
• perifeer T-NHL, m.n. extranodaal, w.o. S.C. panniculitis-like T-cellymfoom en hepatosplenisch T-cellymfoom;
• CTCL, M Sézary.

Behandeling

Behandelindicatie:

• Bij recidiverende infecties, B-symptomen, symptomatische anemie, symptomatische autoimmuunziekte
• Hb <6.2 mmol/L of trombocyten <50 x10E9/L of neutrofiele granulocyten <0.5 x10 E9/L

Doel: verbeteren symptomen en bloedbeeld.

• <50% van de patiënten heeft ooit in zijn leven behandeling voor LGL nodig.
• Prognose is goed, overlijden met name door ernstige infecties (die bij <10% van de patiënten voorkomen)

• MTX 10mg/m2/wk (mn bij RA) gedurende 4 maanden
  • Geen respons = andere therapie. PR = MTX 1 jaar continueren
  • Overweeg 1 maand na bereiken CR de medicatie te staken
• Cyclofosfamide 100mg/dag gedurende 4 maanden
  • Respons = 8-12 maanden continueren
  • Overweeg 1 maand na bereiken CR de medicatie te staken
• Ciclosporine 5-10mg/kg/dag verdeeld over 2 doses, streef dalspiegel 200-350ng/ml

Refractaire ziekte:

• Purine analoga (meeste ervaring met deoxycoformicine (pentostatin) (Mercieca, 1994), alternatieven zijn fludarabine en cladribine)
• Splenectomie

Ondersteunende behandeling:

• Prednisolon 1mg/kg (als monotherapie niet effectief, maar verminderd wel symptomen bv ttv opstarten MTX)
• (peg)filgrastim. G-CSF leidt tot snelle maar voorbijgaande stijging van granulo’s (let op: risico voor verergeren van inflammatoire verschijnselen als reuma); gebruik bij neutropene infectie kan zinvol zijn (Weide, 1994);
• SDD bij recidiverende infecties

Tabel responsbeoordeling LGL leukemie 4 maanden na starten therapie

Follow up: 3-12 maanden

Literatuurlijst

1. Koskela, H.L., Eldfors, S., Ellonen, P., et al. Somatic STAT3 mutations in large granular lymphocyte leukemia. New Engl J Med 2012, 366, 1905-13.
2. Rajala, H.L., Eldfors, S., Kuusanmali, H., et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocyte leukemia. Blood 2013, 121, 4541-50.