Transplantatie geassocieerde trombotische microangiopathie (TG-TMA)

Bij TG-TMA ontstaat een cascade aan verschijnselen secundair aan schade aan het endotheel. Een 3 hit model wordt gebruikt in de pathofysiologie

1. bij patienten is er of een onderliggende predispositie voor complementactivatie of reeds pre-existente endotheel schade
2. de conditionering geeft extra endotheelschade
3. aanvullende schadelijke prikkels voor het endotheel zoals medicatie (bijvoorbeeld calcineurineremmers), alloreactiviteit (meer kans op dit syndroom bij aanwezigheid van GVHD), infecties en/of antistoffen

De geactiveerde endotheliale cellen veroorzaken een procoagulante status, leidend tot activatie van antigeen presenterende cellen, lymfocyten, het alternatieve en klassieke complement systeem.

Kenmerken

Hypertensie en proteinurie (vroege symptomen), verhoogd kreatinine, trombocytopenie, en de hemolyseparameters (dalend Hb, fragmentocyten, verhoogd LDH, verlaagd haptoglobine) en een afwijkende complement screening (dit laatste niet altijd het geval).

Differentiaal diagnose

TTP (ADAMTS 13 hierbij <10%), atypische HUS, VOD, DIS

Therapie

Staken calcineurineremmer (en ook sirolimus)

Plasmaferese

Het effect van plasmaferese is bij TG-TMA minder goed dan bij TTP. Na aanvankelijk terughoudend bij TG-TMA worden er in meer recente artikelen meer respons gezien hierbij op deze behandeling, vooral wanneer vroeg wordt gestart. Daarnaast spelen andere factoren een rol zoals concomitant GVHD, aanwezigheid van antilichamen zoals anti factor H en donor specifieke antstoffen. Starten 1 keer bloedvolume dagelijks met plasma als substitutievloeistof tot resolutie en daarna om de dag 2 weken, 2 keer per week gedurende 1 week en daarna stop. Indien eculizumab kan worden voorgeschreven heeft dat de voorkeur.

Rituximab

Au et al heeft 5 patiënten beschreven met TG-TMA waarbij 80% respondeerde. Andere auteurs laten ook responsen zien bij individuele casusbeschrijvingen. Er wordt gespeculeerd dat rituximab zou kunnen werken door antilichaam productie (bijvoorbeeld tegen complement regulatoren) te verminderen. Gebruikte dosering bij studie van Au et al was 375 mg/m2/week x4.

Eculizumab

Dit middel is niet geregistreerd voor deze indicatie. Bij TG-TMA is er vooral sprake van complement activatie via het alternatieve pad. Eculizumab blokkeert C5 en daarmee de ontwikkeling van de formatie van het mebrane attack complex. Succesvolle behandeling met eculizumab is echter ook beschreven bij normale niveau’s van complement parameters. Er wordt gestart met 900 mg per week gedurende 4 weken en een onderhouds fase (1200 mg in de eerste week, dan 1200 mg elke 2 weken). Klinische en laboratorium parameters kunnen gebruikt worden voor respons en ter bepaling voor het staken van de therapie. Hierbij moet worden opgemerkt dat nierschade niet altijd reversibel is. Profylaxe voor meningococcen infectie is aanbevolen.

Literatuurlijst

1. Au WY et al. Successful treatment of thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation with rituximab. Br J Haematol 2007;137: 475-8.
2. Dhakal P et al. Eculizumab in transplant-associated thrombotic microangiopathy. Clin and Appl Thrombosis/Hemostasis 2017;23:175-180
3. Dvorak CC. TA-TMA: State of the Art for Diagnosis and Treatment. Blood Advances 2020
4. Jodele S et al. Does early initiation of therapeutic plasma exchange improve outcome in pediatric stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy? Transfusion 2013; 53: 661–667.
5. Kim et al. Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy: review of pharmacologic treatment options. Transfusion 2015;55:452-458.
6. Pagliuca et al. Allogeneic reactivity-mediated endothelial cell complications after HSCT: a plea for consensual definitions. Blood Advances 2019;3:2424-2435