Ziekte van Von Willebrand

Inleiding

Von Willebrandfactor (vWF) functioneert als kleefeiwit voor de adhesie van bloedplaatjes en als dragereiwit voor factor VIII. Bij de ziekte van Von Willebrand (VWD) is sprake van een verlaagde (type 1) of abnormaal functionerende (type 2) of afwezige (type 3) Von Willebrandfactor. Klinisch gedraagt een type 1 of 2 van de ziekte van Von Willebrand zich net als een trombopathie: er zijn slijmvliesbloedingen en directe nabloedingen na operaties. Bij type 3 wordt de kliniek ook bepaald door een tekort aan factor VIII (ontbreken van vWF als dragereiwit van factor VIII geeft een sterk verkorte overleving van factor VIII), er kunnen dan ook gewrichtsbloedingen optreden.

Diagnose

De diagnose wordt gesteld op basis van kliniek en laboratoriumonderzoek: bloedgroep, aPTT, FVIII:C, vWF:Ag, FVIII:C, vWF:RCF, vWF:CBA en op indicatie RIPA (bij verdenking type 2b) en vWF multimerenpatroon. vWF is een acutefase-eiwit en stijgt dus bij ontstekingen en zwangerschap. Tenslotte kunnen de laboratoriumwaarden sterk wisselen in de tijd. Door al deze storende factoren is de diagnose M. Von Willebrand niet altijd goed te maken op basis van alleen laboratoriumuitslagen. De anamnese van bloedingsneiging is het belangrijkst in het maken van het onderscheid tussen normaal en milde type 1 Von Willebrandziekte. De ISTH BAT is een goed hulpmiddel om de bloedingsneiging reproduceerbaar en uniform vast te leggen.

Genetisch onderzoek kan gebruikt worden om de diagnose te bevestigen, of om onderzoek van familieleden te vergemakkelijken (eventueel prenataal, als dat het beleid rondom de geboorte verandert, zie protocol ‘Ziekte van Von Willebrand (VWD) en zwangerschap en bevalling‘). Omdat er vaak bij milde type 1 geen mutaties worden gevonden, helpt genetisch onderzoek niet als er twijfel is tussen ‘normaal’ en ‘milde type 1’.

VWD-subtypen

Kenmerken van typen van de ziekte van Von Willebrand

Congenitale M. Von Willebrand

• Type 1: 80% van de patiënten. Er is een kwantitatief defect. FVIII:C, vWF:Ag en vWF:RCF/CBA zijn gelijkelijk verlaagd. Er zijn inmiddels vele gendefecten beschreven, in onder andere synthese en release van vWF. Bij type 1 wordt vaak geen gendefect gevonden, of correleert het gevonden gendefect niet met de aanwezigheid van een verhoogde bloedingsneiging. Zoals boven beschreven is het onderscheid tussen normaal en type 1 ziekte van Von Willebrand vaak lastig.
• Type 2: wordt gekenmerkt door een kwalitatief defect in vWF. Vaak is het genetisch defect aantoonbaar.
  • Type 2a: vermindering van de grotere multimeren in plasma
  • Type 2b: als bij type 2a, maar nu door verhoogde affiniteit van abnormaal vWF (grotere multimeren) voor de GPIb receptor op de trombocyt. Dit heeft tot gevolg dat de risto-aggregatie normaal of toegenomen is en er vaak een trombocytopenie bestaat
  • Platelet-type vWD: als type 2b, met tevens abnormale plaatjes (GPIb receptor) met verhoogde affiniteit voor de vWF, die bij deze patiënten normaal is. Strikt genomen zou dit dus moeten worden geclassificeerd als trombopathie en niet als de ziekte van von Willebrand. Haemate P of DDAVP zijn hier niet effectief. Behandelen met trombocytentransfusie
  • Type 2M: normaal multimerenpatroon, disproportioneel laag FVIII:RCF; er is een verminderde affiniteit voor de GPIb receptor op trombocyten
  • Type 2N: verminderde affiniteit van vWF voor VIII:C. vWF:Ag en vWF:RCF zijn normaal evenals het multimerenpatroon. Hierdoor ontstaat dus het klinische beeld van hemofilie A met autosomaal dominante overerving.
• Type 3: FVIII:C en vWF:Ag vrijwel afwezig. Onderscheid tussen type 3 en ernstige type 1 kan soms gemaakt worden door bepaling van propeptide (wordt bepaald bij Sanquin; <5 IU/dl=laag/afwezig passend bij type 3, >5=aanwezig passend bij ernstige type 1 met versnelde klaring).

Verworven M. von Willebrand

Verworven M. von Willebrand is meestal niet immunologisch, maar ontstaat doordat Von Willebrand factor afgebroken of weggevangen wordt. Er is altijd een onderliggende oorzaak, meest voorkomend myeloproliferatieve aandoeningen en aortastenose, maar ook B-cel NHL, hypothyreoïdie, Ehlers-Danlossyndroom, congenitale hartafwijkingen, mitralisklepprolaps, SLE, sclerodermie, Wilms-tumor, angiodysplasie, reuzenhemangioom en teleangiëctasia. Een VWD-achtig beeld kan ook ontstaan als gevolg van een remmer van FVIII:C. De ernst van het klinische beeld hangt af van de spiegel van vWF, respectievelijk FVIII:C die nog in het plasma aanwezig is.

Therapie

Medicamenteuze mogelijkheden

1. DDAVP (synthetisch analoog van vasopressine = desmopressine, merknaam Minrin voor s.c. en i.v., en Octostim voor intranasaal gebruik)
   • Stimuleert het vrijkomen van vWF en factor VIII uit endotheelcellen alwaar het opgeslagen ligt en verhoogt zo de plasmaspiegel;
   • 0,3 microgram/kg s.c. of  i.v. (dan in 100 ml NaCl 0,9% in 1/2 uur). Dit kan elke 12 tot 24 uur (werkingsduur 4-12 uur) worden herhaald tot een maximum van 2 dagen, omdat het effect uitdooft bij herhaalde giften;
   • Alternatief is neusspray (Octostim nasaal); tot 20-40 kg 1 puff in 1 neusgat en > 40 kg in beide neusgaten 1 puff (150 microgram per puff). Pas op dat de juiste sterkte wordt uitgegeven: een minder hoog gedoseerde neusspray wordt gebruikt bij bedplassen;
   • Onvoorspelbaar effect, maar wel consistent in de tijd bij dezelfde persoon. Er moet dus een proefdosis worden gegeven. Dit geldt niet voor de milde vormen van type 1 (waarden boven de 30-40%): hierbij is de kans op respons zo groot dat volstaan kan worden met een meting na de eerste therapeutische toediening;
   • Geeft gemiddeld een stijging van factor VIII:C en vWF van 2 à 3 maal;
   • Bijwerkingen: flushes, hypotensie, waterintoxicatie met hyponatriëmie, hoofdpijn, misselijkheid, nasale congestie, rhinitis. Vooral bij jonge kinderen is voorzichtigheid nodig i.v.m. antidiuretisch effect en risico op waterintoxicatie, ook volwassenen moeten geïnstrueerd worden niet extra te drinken in de 24h na DDAVP-gebruik. Ten gevolge van de vasoconstrictieve eigenschappen kan angina pectoris, acuut coronair syndroom, TIA of CVA optreden bij patiënten met arterieel vaatlijden;
   • Contra-indicaties: arterieel vaatlijden, VWD type 2b, eerdere ernstige hyponatriëmie;
   • DDAVP is niet teratogeen. Er zijn ongecompliceerde zwangerschappen na gebruik van het middel beschreven. Theoretisch bestaat het risico op vasoconstrictie met verminderde doorbloeding van de placenta. Het gebruik in de zwangerschap dient dan ook, indien mogelijk, te worden vermeden. Er komt een kleine hoeveelheid in de moedermelk en het is onbekend of dit schadelijk is voor het kind;
   • Combineren met tranexaminezuur (zie onder, 50 mg/kg/dg in 3-4 dd, max. 1,5 gram per gift). Dit is gecontra-indiceerd bij bloedingen van de hogere urinewegen, in verband met het risico op stolselvorming in de ureteren;
   • Bij voorkeur bij kleine (kaak)chirurgische ingrepen waarbij slechts kort een correctie van de stolling vereist is, of bijvoorbeeld eenmalig na een ongecompliceerde bevalling;
   • DDAVP kan gecombineerd worden met stollingsfactorconcentraat, bij ingrepen waarvoor DDAVP alleen niet voldoende of niet voldoende lang stijging geeft.
2. Uit humaan plasma gezuiverd vWF/factor VIII (merknaam Haemate P)
   • Bevat vWF en FVIII:C in verhouding 2,5:1;
   • De hoeveelheid stijging van FVIII is langdurig en hoger dan voorspeld op basis van de hoeveelheid die geïnfundeerd is omdat de mee-geïnfundeerde vWF het endogene FVIII stabiliseert. Hierdoor kan gedoseerd worden op het aantal eenheden vWF. 1E vWF/kg geeft een stijging van 1,5% van de oorspronkelijke serumspiegel;
   • Indicaties: vWF < 40%, bij grote ingrepen waarbij langdurige controle op de hemostase is aangewezen (dan eventueel in combinatie met DDAVP), bij gedocumenteerde non-respons op DDAVP of bij contra-indicaties tegen DDAVP;
   • Bijwerkingen: overgevoeligheidsreactie, temperatuursverhoging, antilichaamvorming tegen factor VIII of vWF;
   • Zwangerschap en lactatie: er zijn aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek dat het middel veilig is;
   • Dosering:
     • Uitrekenen op basis van uitgangswaarde, streefwaarde en gegeven dat 1E vWF/kg een stijging geeft van 1,5% vWF. De laagste waarde van vWF:RAg en vWF:RCF geldt als uitgangswaarde.
     • Bij patiënten die ook een lage waarde van FVIII:C hebben, narekenen of met de dosis op basis van vWF het FVIII wel voldoende stijgt: zo nodig meer Haemate P geven.
     • Streefwaarde voor ernstige slijmvliesbloeding: 50%, in principe eenmalig.
     • Streefwaarde voor spontane bloeding of posttraumatische bloeding eenmalig naar 50%.
     • Kiesextractie: vWF:RAG en vWF:RCF > 30 % gedurende 6 uur.
     • Kleine operaties: streefwaarde 80-100%, daarna o.g.v. spiegels; vWF:RAG en vWF:RCF > 40% tot wond geheeld (5-7 dagen, zo nodig continu infuus).
     • Bevalling: zie protocol ‘Suppletieplan rondom partus, hemofilie en Von Willebrand’.
     • Grote operaties: streefwaarde 100%, daarna op grond van spiegels; vWF:RAG en vWF:RCF > 50% tot wond geheeld (7 dagen, continu infuus).
     • Men kan volstaan met het monitoren van de waarde die het meest afwijkend is (vWF:RAG of vWF:RCF). Overleg altijd met het Stollingslaboratorium wat voor hen handig/haalbaar is.
3. Uit humaan plasma gezuiverd vWF zonder factor VIII (merknaam Wilfactin) of recombinant vWF zonder factor VIII (merknaam Veyvondi)
   • Deze preparaten worden gebruikt voor patiënten die van zichzelf voldoende factor VIII hebben, en dan vooral bij diegenen bij wie verdere stijging van factor VIII ongewenst is (hoge leeftijd, verhoogd risico op hart- en vaatziekten). Berekeningen en adviezen zoals bij Haemate P, zie hierboven.
4. Tranexaminezuur (merknaam Cyklokapron)
   • Antifibrinolyticum;
   • Toegepast bij slijmvliesbloedingen, kiesextracties en tonsillectomie;
   • Gecontra-indiceerd bij bloedingen in urinewegen in verband met het risico op het ontstaan van een stolsel in de ureteren;
   • Bijwerkingen: overgevoeligheid, maagdarmklachten, duizeligheid, veranderingen in het zien;
   • Zwangerschap: er zijn onvoldoende gegevens bekend om gebruik in de zwangerschap aan te raden;
   • Lactatie: er komt een kleine hoeveelheid in de moedermelk; het is onbekend of dit schadelijk is voor het kind;
   • Te starten de avond voor ingreep, 50 mg/kg/dg in 3-4 giften, maximale dosis per gift 1,5 gram (= 3 tabletten à 500 mg), dus afhankelijk van aard van ingreep (7-14 dagen). Zo nodig kan dezelfde dosering ook i.v. worden gegeven. Bij nierfunctiestoornis (vanaf een serumcreatinine van 120 µm/L) moet de doseringsfrequentie worden aangepast, zie Farmacotherapeutisch Kompas;
   • Bij mondheelkundige ingrepen kan ook lokaal gespoeld worden met een tranexaminezuuroplossing (tranexaminezuur mondspoeling 5% FNA). Bij neusbloeding/bloeding gehoorgang/bloeding anaal uit fissuur of andere slijmvliesbeschadiging kunnen gazen gedrenkt in de oplossing voor i.v. toediening worden gebruikt (100 mg/ml).

Specifieke problemen

1. Zwangerschap en bevalling: zie protocol ‘Ziekte van Von Willebrand (VWD) en zwangerschap en bevalling‘.
2. Menstruaties. Bij overmatig bloedverlies orale anticonceptiepil of hormonaal IUD. Indien zwangerschapswens bestaat tranexaminezuur of intranasale DDAVP gedurende 3 dagen.
3. Behandeling van verworven M. von Willebrand: bij bloedingen kan DDAVP of Haemate P soms adequate stijgingen geven. Vaak is wel de halfwaardetijd kort, dus frequent controleren. Bij verworven Von Willebrandziekte in kader van MGUS wordt vaak goed resultaat gezien van IVIG (1 g/kg op twee opeenvolgende dagen), dat van 1-2 weken tot zelfs enkele maanden kan aanhouden. Zie voor verdere adviezen de recente Nederlandse richtlijn (Richtlijn Verworven Stollingsstoornissen).

Literatuurlijst

1. Sadler, J.E. et al. Working Party on von Willebrand Disease Classification. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2103-2114.
2. Mauser-Bunschoten, E.P., Smit, C., De Knecht-van Eekelen, A. (eds). Aging with haemophilia, medical and psychosocial impact. Van Creveldkliniek-Haematology UMC Utrecht, 2007.
3. 

   Richtlijn Ziekte van Von Willebrand (module zwangerschap)
4. http://www.werkboekkinderhematologie.nl/
5. Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand’s Disease. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2067-2080.
6. Nederlandse Richtlijn Verworven Stollingsstoornissen, 2023