Hemochromatose en hemosiderose

Terminologie

De term hemochromatose wordt verschillend gebruikt in de medische literatuur. Sommige auteurs gebruiken de term als verzamelnaam voor ijzerstapeling, waarbij onderscheid wordt gemaakt in primaire (hereditaire) en secundaire (verworven) hemochromatose. Anderen beschouwen hemochromatose als een synoniem voor hereditaire hemochromatose (HH), een autosomaal recessieve genetische aandoening die leidt tot ijzerstapeling in organen, vooral in de lever, door verhoogde ijzerresorptie in de tractus digestivus. De verworven vormen van ijzerstapeling worden dan ‘verworven’ of ‘secundaire ijzerstapeling’ of soms nog ‘hemosiderose’ genoemd, hoewel deze laatste benaming in het algemeen als verouderd wordt beschouwd. De term ‘hemochromatose’ (van het Oud-Griekse ‘haīma’= bloed en ‘chrōma’= kleur) is overigens qua betekenis ook onjuist. De term werd in 1889 geïntroduceerd door Von Recklinghausen, omdat hij aannam dat het ijzerpigment dat hij aantrof bij patiënten met ijzerstapeling afkomstig was uit hemoglobine. Inmiddels weten we dat de oorzaak meestal berust op toegenomen intestinale absorptie van ijzer.

Etiologie en pathogenese

In normale omstandigheden bevat het lichaam van een volwassene 3-4 gram ijzer. Hiervan bevindt zich 2-3 gram in de circulerende rode bloedcellen, 0,2-0,4 gram in myoglobine, 0,1-0,2 gram in cytochroomenzymen en 0,2-1,5 gram in het reticulo-endotheliale systeem (RES). De hoeveelheid lichaamsijzer blijft stabiel doordat de intestinale ijzerabsorptie gelijk is aan het ijzerverlies (via zweten en verlies van huid- en darmcellen). De dagelijkse ijzerabsorptie is 1 mg/dag bij mannen en 1,5 mg/dag bij menstruerende vrouwen. Bij personen met hereditaire hemochromatose is deze ijzerabsorptie 2-4 mg/dag, terwijl het ijzerverlies gelijk blijft aan normaal. Hierdoor neemt de hoeveelheid ijzer in het lichaam bij individuen met HH geleidelijk toe; symptomen van ijzerstapeling ontstaan in het algemeen bij een totaal lichaamsijzer van > 20 gram. Bij mannen met HH wordt deze grens bereikt rond het 40^ste jaar, bij menstruerende vrouwen ca. 10 jaar later.

Bij HH stapelt het overmatige ijzer zich primair in parenchymale cellen en pas later in het RES, waarschijnlijk doordat de lage hepcidinespiegel bij HH naast verhoogde ijzeropname vanuit de mucosale darmcellen ook zorgt voor mobilisatie van ijzer uit het RES. Bij ijzerstapeling door secundaire oorzaken zoals transfusie is het andersom: hier vindt de ijzerdepositie primair in het RES plaats en pas later in parenchymale cellen. IJzerstapeling in parenchym leidt tot orgaanschade door een proces waarbij oxidatieve stress en toxische zuurstofradicalen betrokken zijn. De ijzertoxiciteit is in het begin nog (gedeeltelijk) reversibel maar later wordt ze onherstelbaar door fibrosering.

De toxiciteit van ijzer voor de lever neemt toe door aanwezigheid van steatosis hepatis, chronische virale hepatitis en alcoholabusus.

Hereditaire hemochromatose

• HFE-gerelateerde hemochromatose (type 1)
  • C282Y-homozygotie
  • C282Y/H63D-compound heterozygotie
• Non-HFE-gerelateerde HH
  • hemojuveline-mutaties (type 2A)
  • hepcidine-mutaties (type 2B)
  • transferrinereceptor-2-mutaties (type 3)
  • ferroportine-mutaties (type 4A en 4B)
• Overige
  • Hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom (HHCS)
  • Heem-oxygenase tekort
  • Neonatale ijzerstapeling
  • BMP6-mutaties

Hereditaire hemochromatose (HH) wordt veroorzaakt door een verhoogde intestinale opname van ijzer uit de voeding. Het is een autosomaal recessief overervende aandoening die in 85-90% van de gevallen samenhangt met een homozygote C282Y-mutatie in het HFE-gen (HFE staat voor het ‘high Fe²⁺’) op de korte arm van chromosoom 6. Deze vorm van HH wordt HFE-gerelateerde HH (type 1) genoemd.

In de Westerse bevolking komt de C282Y-mutatie veel voor, circa 10% van de bevolking is heterozygote drager en 0,3-0,5% is homozygoot. Er is echter sprake van een lage genetische penetrantie, waardoor minder dan 20% van de C282Y-homozygoten daadwerkelijk klinisch significante ijzerstapeling ontwikkelt, en ca. 6% levercirrose (bij vrouwen is dit 1%). Heterozygote C282Y-dragers hebben geen verhoogd risico op ijzerstapeling. Daarnaast komt een andere HFE-mutatie frequent voor: de H63D-mutatie; 20% van de Noord-Europese bevolking is heterozygote drager. De rol van de H63D-mutatie in het ontstaan van ijzerstapeling staat nog niet vast. Bij H63D-homozygoten treedt namelijk in het overgrote deel van de aangedane individuen geen ijzerstapeling op. 1-3% van de Noord-Europese bevolking heeft een samengestelde heterozygote C282Y- en H63D-mutatie (zgn. ‘compound’-heterozygoten). Compound-heterozygotie werd vroeger naast C282Y-homozygotie beschouwd als een oorzaak van HH type 1, maar uit recentere onderzoeken blijkt dat dit genotype alleen een teveel aan ijzer veroorzaakt als er additionele risicofactoren, zoals overmatig alcoholgebruik of steatosis hepatis, aanwezig zijn.

In de pathofysiologie van HH blijkt het hormoon hepcidine een centrale rol te spelen. Hepcidine wordt in de lever gemaakt en reguleert het ijzermetabolisme door de werking van ferroportine, een eiwit dat ijzer transporteert vanuit het duodenum en de macrofagen, te remmen. HFE-mutaties resulteren via een nog niet geheel opgehelderd mechanisme in een hepcidinespiegel die continu te laag is in relatie tot de hoeveelheid ijzer in het lichaam. Dit leidt tot in toegenomen intestinale ijzerabsorptie die niet wordt gedownreguleerd door de verhoogde ijzervoorraden in het lichaam. Doordat de hepcidinesynthese ook nog wordt gereguleerd door veel andere factoren, wordt het ijzermetabolisme echter in wisselende mate verstoord bij HH. Dit zou de wisselende penetrantie van C282Y-homozygotie kunnen verklaren.

Bij patiënten met HH die geen HFE-mutatie hebben, kan er een mutatie zijn in de genen die coderen voor andere eiwitten die betrokken zijn bij het ijzermetabolisme zoals ferroportine (HH met normaal serumijzer!), hepcidine hemojuveline, of de transferrinereceptor-2. Deze vormen van HH worden non-HFE-gerelateerde HH (type 2-4) genoemd. Ook een aandoening als hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom (HHCS) wordt beschouwd als een vorm van HH.

Secundaire ijzerstapeling

• Ineffectieve erytropoëse
  • Thalassemie major
  • Sideroblastische anemieën
  • Myelodyplastisch syndroom
  • Congenitale dyserytropoëtische anemieën
• Chronisch toegenomen erytropoëse
  • Chronische hemolytische anemie
• Parenterale ijzertoediening en frequente bloedtransfusies. Een eenheid rodebloedcelconcentraat bevat ca. 200 mg Fe (fysiologische behoeften 1 mg/d); na 50-100 eenheden RBC kunnen er verschijnselen van ijzerstapeling optreden
• Chronische leverziekten
  • Hepatitis B/C
  • Alcoholische leverziekte-/cirrose
  • NAFLD/Non-alcoholische steatohepatitis (NASH)
  • porfyria cutanea tarda
• Mengbeeld
  • Aceruloplasminemie
  • Congenitale atransferrinemie of hypotransferrinemie
  • Dimetal transporter 1 (DMT1)-mutaties

Kliniek

De klinische verschijnselen van de primaire en secundaire vormen van ijzerstapeling kunnen erg op elkaar lijken.

Klachten zijn in het begin aspecifiek: moeheid, algemene malaise en gewrichtsklachten. Later kunnen ontstaan, afhankelijk van de door de ijzerstapeling aangetaste organen:

• Hepatomegalie met leverfibrose en -cirrose en (minder frequent) splenomegalie, o.a. leidend tot ascites, oedeem, gynaecomastie en verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom. De lever is meestal het eerst en meest aangedane orgaan;
• hartritmestoornissen en hartfalen;
• diabetes mellitus, hypothyreoïdie, hypoparathyreoïdie en hypogonadisme met impotentie en amenorrhoe (endocriene organen en hypofyse);
• huidpigmentatie (met voorgaande leidt dit tot ‘bronzen diabetes’), haaruitval;
• artralgie, m.n. van metacarpofalangeale gewrichten, en artropathie met het beeld van chondrocalcinosis in polsen en knieën;
• osteoporose;
• vitamine C-deficiëntie;
• infectievatbaarheid, met name ook voor Yersinia en Listeria (door toxische effecten van ijzer op de macrofagen).

Onbehandeld leidt ijzerstapeling tot een duidelijke verkorting van de overleving.

Diagnostiek

Voor diagnostische beslisboom/stroomschema: zie bijv. richtlijn hereditaire hemochromatose (Startpagina – Hereditaire Hemochromatose (HH) – Richtlijn – Richtlijnendatabase).

Indicaties

• klinische symptomen verdacht voor HH/ijzerstapeling:
  • bij combinatie van symptomen/ziektebeelden die passen bij HH/ijzerstapeling (zie kliniek)
  • bij > 6 maanden bestaande onverklaarde vermoeidheid, malaise, artralgieën, buikklachten
• Bij toeval gevonden laboratoriumuitslagen die kunnen wijzen op HH
• familiescreening

IJzerstapeling

IJzerparameters

• Bepaal ijzer, transferrine, transferrinesaturatie (TSAT) en ferritine in serum
• Serumijzer en TSAT stijgen als eerste, daarna ferritine
• Verhoogde TSAT (> 0,45) is meest sensitieve parameter voor detectie van HH
• Ferritine is minder sensitief voor vaststellen HH, maar correleert sterk met mate ijzerstapeling
• Bij ferritine < 1000 µg/l bij HH is kans op ernstige leverschade < 1%
• Ferritine > 1000 µg/l is geassocieerd met cirrose en met symptomatische HH bij C282Y-homozygoten
• Valkuilen:
  • Ferritine is acute fase eiwit, verhoogd bij ontstekingen, maligniteit, leverschade, alcoholisme.
  • Bij sikkelcelziekte is het ferritine als gevolg van vaatafsluitingen/crisis nog weken verhoogd.
  • Ferritine is verlaagd bij vitamine C-tekort.
  • Bij thalassemie is de Fe-stapeling ernstiger dan het ferritine doet vermoeden.
• Combinatie TSAT > 0,45 en hyperferritinemie is verdacht voor parenchymale ijzerstapeling en een indicatie voor vervolgonderzoek naar HFE-gerelateerde HH
• Betekenis van TSAT > 0,45 met normaal serumferritine is onduidelijk
• Combinatie TSAT < 0,45 en hyperferritinemie past bij ijzerstapeling vnl. in RES en wijst op andere oorzaak dan HH of evt. bepaalde vormen non-HFE-gerelateerde HH (type 4A)

MRI

• Bij persisterend verhoogde ferritine of TSAT > 0,45 zonder verklaring kan MRI worden overwogen ter beoordeling van evt. ijzerstapeling.
• Fibrose en cirrose van leverparenchym kunnen niet met MRI worden vastgesteld.
• Met MRI kan ook ijzerstapeling in andere organen worden gemeten (bijv. hart en milt).
• Beperking MRI is dat hiermee niet alleen ijzer in de hepatocyt maar ook in de Kupffercellen wordt gemeten. Dit laatste is niet indicatief voor HH.
• MRI ter beoordeling van ijzerstatus heeft toegevoegde waarde bij het screenen en monitoren van ijzerstapeling bij patiënten met transfusie-afhankelijke en -onafhankelijke erfelijke anemieën.

Leverbiopsie

• Vrijwel nooit nodig voor bevestiging van de diagnose HH.
• Is geschikt om de mate van leverschade (fibrose/cirrose) en van ijzerstapeling vast te stellen.
• Vooral betekenis voor prognose.
• Gezien minimale kans op cirrose bij ferritine < 1000 μg/l alleen bij waarde daarboven relevant voor stadiëring van de leverziekte.
• Mate van ijzerstapeling wordt bepaald met semi-kwantitatieve histochemische kleuring.
• Drooggewicht ijzer is nog steeds de gouden standaard, maar naaldbiopt is hiervoor onvoldoende.
• Ernst van leverenzymstoornissen speelt geen rol bij de indicatie voor een leverbiopt.

Genetisch onderzoek

• Bij TSAT > 0,45 en verhoogd ferritine (d.w.z. boven normaalwaarden laboratorium)
• C282Y-homozygotie bevestigt diagnose HFE-gerelateerde HH
• Compound C282Y/H63D-heterozygotie: geeft i.h.a. geen klinisch relevante ijzerstapeling
• Overige HFE-genotypes: geen HFE-gerelateerde HH
• Patiënten met porfyria cutanea tarda dienen te worden gescreend op HFE-mutaties
• Non-HFE-genmutaties: overweeg te onderzoeken bij onverklaarde hyperferritinemie en ijzerstapeling bij MRI of leverbiopsie, in Nederland worden deze mutaties alleen in Nijmegen (Radboudumc expertisecentrum zeldzame aandoeningen van de ijzerstofwisseling) bepaald

Onderzoek secundaire oorzaken

• gericht onderzoek naar bovengenoemde secundaire oorzaken
• meeste hematologische oorzaken gaan gepaard met anemie
• vastleggen aantal transfusies, met name het aantal bloedeenheden
• NASH/metabool syndroom: lipiden, HbA1c, glucose, echo lever

Vaststellen orgaanschade

• Leverenzymen, albumine, PT/INR
• Ferritine, indien > 1000 μg/l verhoogde kans leverschade (zie boven)
• Echo lever: (cirrose? ook gericht op evt. HCC)
• leverbiopsie: zie boven
• Fibroscan: goede non-invasieve manier om leverschade vast te stellen, maar niet gevalideerd bij HH
• Cardiaal: NT-pro-BNP, ECG, echocardiografie; MRI-hart (tevens bepalen ijzerstapeling)
• Artralgie/artritis: X-hand (chondrocalcinose?), evt. MRI
• Endocriene organen: glucose, HbA1c, TSH, LH, FSH, testosteron, oestradiol, cortisol, prolactine, calcium, fosfaat; evt. stimulatietesten, evt. MRI-hypofyse

Behandeling van Fe-stapeling

Het doel van de chelatietherapie (‘ontijzering’) is het bereiken van een veilige ijzerconcentratie in de weefsels en het onschadelijk maken van vrije Fe-radicalen zodat orgaanschade wordt verminderd, vertraagd of vermeden en de prognose wordt verbeterd.

Hereditaire hemochromatose

Aderlating

Eerste keuze bij patiënten met voldoende bloedaanmaak, zoals bij hereditaire hemochromatose.

Start met aderlaten bij patiënten met genetisch vastgestelde HH in combinatie met een serum ferritineconcentratie boven de bovengrens van de referentiewaarden van het lokale laboratorium.

Depletiefase

Frequentie flebotomie (500 ml per keer) tijdens depletiefase is afhankelijk van hoogte ferritine voor starten en evt. tekenen van orgaanschade: in ernstige situaties 1 ×/week indien dit hemodynamisch wordt getolereerd en Hb niet te ver daalt (globale grens die wordt aangegeven: ca. 6,5 mmol/l).

Bij de juiste frequentie van flebotomieën daalt het ferritine tijdens de depletiefase progressief als weerspiegeling van de geleidelijke afname van de overmatige ijzervoorraden in het lichaam. De TSAT blijft verhoogd tot de ijzervoorraden zijn verdwenen.

Depletiefase kan bij ernstige ijzerstapeling geruime tijd duren. 500 ml bloed bevat 200-250 mg ijzer. Bij ernstige ijzerstapeling (> 20 gram lichaamsijzer) kan 1-2 jaar wekelijkse flebotomie nodig zijn om patiënt adequaat te ontijzeren.

Adequaat onttrekken van ijzer leidt tot afname van evt. aanwezige orgaanschade (geldt meestal niet voor diabetes, hypogonadisme en artropathie) en een significant betere overleving.

Onderhoudsfase

Na het bereiken van de streefwaarde van het ferritine (zie onder), wordt overgegaan op de onderhoudsfase. Meestal is een frequentie van 1×/3 maanden dan voldoende.

Bij een fors dalend Hb tijdens de initiële flebotomieën denk dan aan foliumzuurdeficiëntie of heroverweeg diagnose HH.

Streefwaarde ferritine en TSAT

Internationale richtlijnen:

• Depletiefase: < 50 µg/l
• Onderhoudsfase: 50-100 µg/l

Nederlandse richtlijn HH (2018)

• Depletiefase:
• < 50 µg/l bij TSAT > 70%
• 50-100 µg/l bij TSAT < 70%
• Onderhoudsfase:
• 50-100 µg/l bij TSAT > 70%
• 100 µg/l tot bovengrens normaal (lokaal lab) bij TSAT < 70%
• Advies om bij ferritine < 50 µg/l flebotomie-frequentie te verminderen i.v.m. risico op anemie en onnodige hoge frequentie

Controleer Hb, MCV, ferritine en TSAT bij iedere aderlating.

Erytrocytenaferese

Erytrocytenaferese (vaak via Sanquin), een techniek waarbij selectief erytrocyten uit het bloed worden verwijderd met behulp van een aferese-apparaat, is een goed alternatief voor aderlaten. Plasma, trombocyten en leukocyten worden teruggegeven tijdens de procedure. Per procedure worden 400-800 ml erytrocyten (320-640 mg ijzer) onttrokken (per aderlating 200-250 mg ijzer).

Overige behandelingsmogelijkheden/-adviezen

IJzerbindende chelatoren

Worden zelden gebruikt bij HH, zie onder bij secundaire ijzerstapeling.

Stoppen/matigen alcoholgebruik

Alcoholgebruik verhoogt risico op cirrose bij HH aanzienlijk.

Evt. dieetmaatregelen ter vermindering ijzerabsorptie

• Vermijd eten van veel rood vlees
• Geen vitamine C-rijke vruchten of dranken tijdens de maaltijd
• Kan leiden tot lichte afname van frequentie van aderlaten

Overweeg toevoegen protonpompremmer (PPI)

• PPI-gebruik leidt tot afname van ijzerabsorptie bij patiënten met HH en niet bij gezonde proefpersonen. Het kan de noodzaak van aderlaten bij C282Y-homozygote patiënten aanzienlijk verminderen. Langetermijneffecten zijn echter nog onbekend. Wordt daarom nog niet standaard geadviseerd.

Evt. orgaanschade:

• Geen specifieke behandelingen, behandeling gelijk aan gebruikelijke therapie voor deze aandoeningen
• Zie desbetreffende richtlijnen
• Screening op hepatocellulair carcinoom indien er sprake is van levercirrose o.b.v. HH
  • echo lever als 1 ×/6 maanden conform internationale richtlijnen (van AASLD en EASL)
  • geen plaats meer voor standaardbepaling alfafoetoproteïne

Secundaire ijzerstapeling

Dit betreft vooral patiënten met thalassemieën en andere ijzerstapelende anemieën, patiënten met ijzerstapeling door bloedtransfusies en met porfyria cutanea tarda.

Het streven is een ferritine < 1000 µg/l EN het normaliseren van het MRI-patroon van de lever. Daartoe moet per dag minimaal 20-50 mg ijzer onttrokken worden (= 0,5 – 1,5 g per maand), waarvan minstens de helft via de urine.

PM1: Niet alle hematologische patiënten behoeven therapie voor ijzerstapeling: velen ontwikkelen nooit symptomen omdat hun overleving te kort is door de aard van hun ziekte (bijv. acute leukemie).
PM2: Met de nieuwere orale ontijzeringsproducten is er nog relatief weinig onderzoek en weinig ervaring over langere tijd. Enige voorzichtigheid is geboden, temeer daar gevallen van agranulocytose zijn beschreven en voor het nieuwste middel, deferasirox, ook ernstige nierfunctiestoornissen. Daarenboven zijn de orale middelen erg duur. Formeel dient desferoxamine nog beschouwd te worden als eerste keus.

Aderlating

Bij hematologische patiënten met anemie is aderlating vaak niet haalbaar, al kan een poging zelfs bij sideroblastaire anemie zinvol zijn, omdat ijzerreductie het blok in de bloedaanmaak kan tegengaan.

Aderlating is wel effectief bij porfyria cutanea tarda.

IJzerbindende chelatoren

Deferoxamine (DFO = Desferal, 500 mg/flacon)

DFO vormt met driewaardig ijzer een chelaat, ferrioxamine, dat wordt uitgescheiden via de urine (roodbruine kleur) en via de gal. DFO is een poeder dat wordt opgelost in aqua dest (500 mg per 5 ml, evt. verder te verdunnen met NaCl 0,9%) voor parenteraal gebruik, vroeger meestal in de vorm van een langlopend subcutaan infuus middels een pomp, bijv. elastomeerpomp (EasyPump). Dit is redelijk belastend voor de patiënt en voor het behandelteam, temeer daar de behandeling soms lang moet worden voortgezet. Het blijkt echter ook als subcutane bolus gegeven te kunnen worden en ondanks de redelijk grote volumes (1 gr in 10 ml) goed verdragen te worden. Dit vereenvoudigt de behandeling aanzienlijk.

Indicaties

• behandeling van secundaire hemochromatose bij thalassemieën en andere ijzerstapelende anemieën
• bij patiënten met HH waarbij flebotomie wegens anemie of cardiovasculaire redenen onwenselijk is (dan eerst erytrocytaferese overwegen)

Uitvoering

Start 500 mg dd subcutaan (bolus of per spuitpomp) of 1000 mg dd i.v. als 8-12 uur lopend infuus gedurende 5 tot 7 dagen per week. Bij onvoldoende effect, i.e. niet bereiken van negatieve ijzerbalans of persisterend hoog blijven van ferritine, de dosis verdubbelen tot een maximum van 2000 mg dd subcutaan; de i.v. dosis kan desnoods tot 6 gr dd gaan. Per eenheid bloed 2000 mg ‘extra’.

Vit C, max 500 mg dd oraal, kan worden toegevoegd omdat het de ijzermobilisatie verhoogt maar mag pas na 4 weken starten wegens een initieel verhoogd risico op cardiale toxiciteit i.v.m. een eveneens verhoogde resorptie van ijzer.

Bijwerkingen DFO

• lokale huidreacties (irritatie, ontsteking, verharding): in dat geval verder verdunnen, evt. 10 mg hydrocortison toevoegen
• gehoorbeschadiging
• retinabeschadiging, cataract, neuritis optica
  • het risico op audiovisuele afwijkingen is het hoogst als er ijzerdepletie en daarmee samenhangend depletie van andere mineralen optreedt
• verhoogde infectievatbaarheid, m.n. voor salmonella, yersinia, pneumocystis en mucormycosis
• zelden koorts, spierpijn, artralgie, anafylaxie
• lever- en nierfunctiestoornissen
• beenkrampen, convulsies
• bij bolus i.v.: misselijkheid, braken, hypotensie, acute collaps, afasie.

Contra-indicaties (relatief)

• patiënten die aderlatingen kunnen ondergaan
• patiënten met actieve of ernstige infecties
• onwillige patiënten, bijv. bij onvoldoende ziekte-inzicht of emotionele afweer
• patiënten met op basis van onderliggend lijden beperkte levensverwachting
• gebruik van fenothiazines
• ernstige nierfunctiestoornissen
• gelijktijdige bloedtransfusie

Monitoring

Vóór de start van de behandeling:

• oogonderzoek (gezichtsvelden)
• audiometrie
• uitsluiten actieve infectie

Tijdens de behandeling:

• 24-uurs ijzerexcretie (ijzervrije containers): de eerste week dagelijks, daarna nog incidenteel
  PM: een hoeveelheid ijzer gaat verloren via de feces maar wordt niet gekwantificeerd
• ferritine en andere ijzerparameters (3- tot 6-maandelijks)
• hart: 1×/jr ECG, echo
• bot/osteoporose: 1×/jr botdichtheidsmeting
• schildklier: 2×/jr TSH, T4
• bijschildklier: 4×/jr calcium en fosfaat
• gonaden: 1×/jr FSH, LH, estradiol, testosteron
• pancreas: bij elk polibezoek glucose
• gezichtsveldbepaling en audiogram na 6 mnd, daana 1×/jr
• MRI: op indicatie, als naar verwachting voldoende ijzer onttrokken is of juist als er aanwijzingen zijn dat er onvoldoende effect is, max. 1× per jaar

Deferiprone (Ferriprox; 500 mg tab)

Dosis

Kan gebruikt worden als monotherapie of in combinatie met DFO bij onvoldoende effect van een van beide middelen alleen, gezien het synergisme. Het ijzer-ferriproxcomplex wordt renaal verwijderd.

Dosering: 25-100 mg/kg/d in 3 doses, geleidelijk ophogen, bv. 1 tab op dag 1, 2 tab op dag 2, 4 tab op dag 3, 6 tab op dag 4 en daarna gewenste dosis in 3 doses. Indien DFO niet dagelijks verdragen wordt, bijvoorbeeld 4 dagen Ferriprox en 2 dagen DFO.

Bijwerkingen

• granulocytopenie, in 1% agranulocytose, mogelijk vooral bij onderliggende immuunstoornis (bv. SLE)
• artralgie, rugpijn
• leverfunctiestoornissen
• misselijkheid, braken en andere GI-klachten
• zinkdeficiëntie, zich uitend in droge huid, dermatitis, superinfectie, keratose, jeuk, haaruitval,
  R/ Zinksulfaat Drank FNA 3 dd 15 ml (= 200 mg) na de maaltijd
• deficiëntie van alumium en andere driewaardige ionen
• in proefdieren teratogeniciteit

Contra-indicatie

Agranulocytose en neutropenie.

Voorzorgen

• voorzichtigheid bij lever- en nierfunctiestoornissen
• anticonceptie in vruchtbare leeftijd
• frequente controle granulocyten
• niet combineren met aluminiumhoudende antacida

Deferasirox (Exjade; tab 125, 250 en 500 mg)

Dosis

20 mg/kg, tabletten innemen samen met drankje, 30 min. vóór ontbijt. Er zijn geen gegevens over combinatie met DFO.

Bijwerkingen

• granulocytopenie, gaande tot agranulocytose
• creatinine, proteïnurie
  PM: acute nierinsufficiëntie is waargenomen
• leverfunctiestoornissen, gaande tot hepatitis
• GI-klachten, w.o. gastritis
• huiduitslag, jeuk
• hoofdpijn
• duizeligheid, slapeloosheid, angst

Voorzorgen

• niet gebruiken tijdens zwangerschap en lactatie
• mogelijke interactie met hepatische cytochroomoxidasen
• frequente controle creatinine
• niet combineren met aluminiumhoudende antacida

Literatuur

• Brissot P., de Bels F. Current approach to the management of hemochromatosis. Hematology (ASH Education program Book) 2006; 36-1.
• Cohen A. New advances in iron chelation therapy. Hematology (ASH Education program Book) 2006; 42-47.
• Franchini M., Gandini G. , Gironcoli M. et al. Safety and efficacy of subcutaneous bolus injections of desferoxamin in adult patients with iron load. Blood 2000; 95: 2776-2779.
• Kreeftenberg Jr. H.G., Mooyaart E.L., Huizinga J.R., Sluiter W.J., Kreeftenberg H.G. Quantification of liver iron concentration with magnetic resonance imaging by combining T1-, T2-weighted spin echo sequences and a gradient echo sequens. The Netherl J Med 2000; 56: 133-137.
• Kushner J.P., Porter J.P., Olivieri N.F. Secondary iron load. ASH 2001, p. 47-61.
• Ponka P., Rare causes of hereditary iron overload. Semin Hematol 2002; 39: 249-262.
• Porter J.B. Practical management of iron load. Review. Brit J Haematol 2001; 115: 239-252.
• Vichinsky E., Onyekwere O., Porter L. et al. A randomised comparison of desferasirox versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Brit J Haematol 2007; 136: 501-508.
• Richtlijn hereditaire hemochromatose 2018 Startpagina – Hereditaire Hemochromatose (HH) – Richtlijn – Richtlijnendatabase
• Powell L.W. Hemochromatosis. In: Jameson, J.L. (ed) Harrison’s Principles of Internal Medicine, Twentieth Edition, McGraw-Hill Education, 2018, p. 2977-2982
• M.C.H. Janssen, D.W. Swinkels. Hereditary haemochromatosis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 23 (2009) 171–183
• Vanclooster A, van Deursen C, Jaspers R, Cassiman D, Koek G. Proton pump inhibitors decrease phlebotomy need in HFE hemochromatosis: double-blind randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 153: 678–680, 2017
• Wenke Moris, Pauline L.M. Verhaegh, Jef Verbeek, Dorine W. Swinkels, Coby M. Laarakkers, Adrian A.M. Masclee, Ger H. Koek and Cees Th.B.M.van Deursen. Absorption of nonheme iron during gastric acid suppression in patients with hereditary hemochromatosis and healthy controls. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2021, 320, G1105-1110
• www.hemochromatose.nl