Langerhanscelhistiocytose (LCH)

Inleiding

Histiocytaire aandoeningen zijn zeer zeldzaam (incidentie bij volwassenen minder dan 5 per miljoen) en hematologen worden er maar incidenteel mee geconfronteerd. Hieronder volgen enkele globale adviezen voor diagnostiek en therapie, waarbij de tekst beperkt is in de zorg voor volwassenen. Voor details wordt verwezen naar specifieke websites, met name van de Histiocyte Society met hun jarenlange trial-ervaring, en reviews zoals in Up-to-Date.

Langerhanscelhistiocytose

Infiltraten van klonaal prolifererende Langerhanscellen met lymfocyten, eosinofielen en normale histiocyten, welke op elke leeftijd kunnen voorkomen, het meest op de kinderleeftijd. In 56% van de patiënten is de BRAF^V600E-mutatie aanwezig.

Synoniemen: Histiocytosis X, eosinofiel granuloom (als solitair), Hand-Schüller-Christian disease (als multipel), Letterer-Siwe disease (als gedissimineerd of in inwendige organen).

Meest voorkomende solitaire lokalisaties zijn: bot met omgevende weke delen (vooral schedel, maar ook femur, wervels, bekken, ribben), en minder vaak lymfeklieren, huid of long. Bij schedel- en aangezichtsbotbetrokkenheid moet men bedacht zijn op diabetes insipidus door infiltratie van de hypothalamus-hypofyse-as.

Meest voorkomende multifocale lokalisaties zijn: botten met omgevende weke delen.

Bij gedissemineerde ziekte is er betrokkenheid van huid, bot, lever, milt en beenmerg.

Stadiëring en diagnostiek Langerhanscelhistiocytose

De Langerhanscel Society (zie http://www.histiocytesociety.org) maakt van meet af onderscheid tussen

1. ‘single system’ ziekte (één type orgaan: huid, bot, skelet)
2. ‘multisystem’ ziekte, al dan niet met betrokkenheid van risico-organen (lever, milt, long, beenmerg)
3. geïsoleerde longziekte

Definitie orgaanbetrokkenheid (zie Komp et al, Cancer 1981)

Diagnostiek

• Pathologie: biopt aangedane lesie(s) met gerichte immunohistochemie (CD1a, S100 eiwit, anti-BRAF^V600E)
• X-skelet en skeletscan (evt. PET-scan)
• X-thorax
• bloedbeeld, lever- en nierfunctie, stolling, urine osmol. gericht op diabetes insipidus (bij schedellok.)
• op indicatie:
  1. longfunctie, HR-CT en BAL (afw X-thorax, klachten)
  2. beenmergbiopt (cytopenie)
  3. dunnedarmfoto’s en biopten (diarree, malabsorptie)
  4. leverbiopt (leverfunctiestoornissen)
  5. MRI hersenen (hormonale, visuele of neurologische afwijkingen)
  6. KNO + audiogram (gehoorproblemen, afscheiding)
  7. X-gebit, consult kaakchirurgie (orale lesies)
  8. gynaecologisch onderzoek (vaginale afwijkingen, afscheiding)

Therapie Langerhanscelhistiocytose

Single system-ziekte

Huid (gegevens verkregen uit Up-to-Date en Handboek Hematologie): observeren, lokaal steroïde zalf, of lokaal tacrolimus. Bij volwassenen evt. oraal methotrexaat 20 mg/m² week, zo nodig in combinatie met mercaptopurine 50 mg/m² per dag. Thalidomide schijnt ook effectief te kunnen zijn. Evt. bij zeer refractaire laesies topical mechloretamine (stikstofmosterd overwegen). Als de huidleasies zeer uitgebreid en problematisch zijn eventueel systemisch cladribine of oraal etoposide. NB Geen chirurgie en radiotherapie lijkt voor de huid weinig effect te hebben.

Overige lokalisaties: vaak geen therapie nodig, zeker niet als het om een geïsoleerde bothaard gaat in een niet-dragend deel van het skelet.

Er is wél therapie nodig bij:

1. Multifocale bothaarden
2. Wervelleasies met weke delen betrokkenheid die wervelkanaalcompressie kunnen geven
3. CNS-risico: betrokkenheid van aangezichtsbotten, voorste en middelste fossa met doorgroei intracranieel.

Inductietherapie

• Prednisolon: 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg), 4 weken achtereen, gevolgd door 2 weken tapering
• Vinblastine 6 mg/m² (maximaal 10 mg), bolus i.v., dag 1, 8, 15, 22, 29 en 36

Maintenancetherapie

Start op dag 43. Totale duur 6 maanden.

• 6-mercaptopurine: 30 mg/m² (maximaal 50 mg), dagelijks tot einde behandeling
• Prednisolon: 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg), dag 1-5, elke 3 weken tot einde behandeling
• Vinblastine: 6 mg/m² (maximaal 10 mg), bolus i.v. dag 1, elke 3 weken tot einde behandeling. Mag pas starten 3 weken ná laatste vinblastine-injectie van de inductietherapie.

Multisystem-ziekte – LOW RISK

(geen betrokkenheid risico-organen, zoals lever, milt, beenmerg, long)

Zelfde schema als Single system-ziekte:

Inductietherapie

• Prednisolon: 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg), 4 weken achtereen, gevolgd door 2 weken tapering
• Vinblastine 6 mg/m² (maximaal 10 mg), bolus i.v., dag 1, 8, 15, 22, 29 en 36

Indien respons na 6 weken^#, continueren met:

Maintenance therapie

Start op dag 43. Totale duur 6 maanden.

• 6-mercaptopurine: 30 mg/m² (maximaal 50 mg), dagelijks tot einde behandeling
• Prednisolon: 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg), dag 1-5, elke 3 weken tot einde behandeling
• Vinblastine: 6 mg/m² (maximaal 10 mg), bolus i.v. dag 1, elke 3 weken tot einde behandeling. Mag pas starten 3 weken ná laatste vinblastine-injectie van de inductietherapie.

Multisystem-ziekte – HIGH RISK

(wel betrokkenheid risico-organen, zoals lever, milt, beenmerg, long)

NB onderstaand schema is gebaseerd op studies bij kinderen (zie Gadner et al, Blood 2008), welke suggereren dat toevoegen van etoposide de responsen en overleving verbeteren. Trialdata bij volwassenen zijn er nog niet.

Inductietherapie

• Prednisolon: 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg), 4 weken achtereen, gevolgd door 2 weken tapering
• Vinblastine 6 mg/m² (maximaal 10 mg), bolus i.v., dag 1, 8, 15, 22, 29 en 36.
• Etoposide 150 mg/m², i.v. in 1-uurs infuus, dag 1, 8, 15, 22, 29 en 36.

Indien respons na 6 weken^#, continueren met:

Maintenancetherapie

Start op dag 43. Totale duur 6* maanden.

• 6-mercaptopurine: 30 mg/m² (maximaal 50 mg), dagelijks tot einde behandeling
• Prednisolon: 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg), dag 1-5, elke 3 weken tot einde behandeling
• Vinblastine: 6 mg/m² (maximaal 10 mg), bolus i.v. dag 1, elke 3 weken tot einde behandeling. Mag pas starten 3 weken ná laatste vinblastine-injectie van de inductietherapie.
• Etoposide 150 mg/m², i.v. in 1-uurs infuus, elke 3 weken tot einde behandeling. Mag pas starten 3 weken ná laatste etoposide-injectie van de inductietherapie.

* Onduidelijk is of 12 maanden maintenance beter is.
# Indien geen respons na 6 weken inductie: overweeg salvage-therapie (cladribine/cytarabine; reduced intensity allogene stamceltransplantatie) (6)

Geïsoleerde long-histiocytose

Komt vrijwel alleen bij (ex)rokers voor. Stoppen met roken is essentieel en induceert bij velen een spontane remissie. Standaard is om te wachten tot maximaal 6 maanden, tenzij al eerder progressie. Monotherapie met prednison gedurende 6 maanden is dan de volgende stap, met het volgende schema:

• 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg) gedurende maand 1
• 0,5 mg/kg/dag gedurende maand 2
• 0,25 mg/kg/dag gedurende maand 3 en 4
• 0,125 mg/kg/dag gedurende maand 5 en 6

CNS-lokalisaties

Kunnen zich manifesteren als haarden in de witte of grijze stof, als endocriene uitval door hypofyse-betrokkenheid of als neurodegeneratief syndroom. Zowel cladribine als cytarabine zijn effectief. Een paar case reports suggereren dat imatinib ook effectief is (10, 11).

Recidieven of refractaire ziekte

Een recidief van low-risk LHC > 12 maanden na behandeling reageert vaak (85%) goed op re-inductie met vinblastine en prednisolon, bij voorkeur in combinatie met oraal MTX en 6-mercaptopurine.

Recidief < 12 maanden na behandeling: Cladribine, 0.14 mg/kg in 2-uurs infuus, dag 1 tot 5, elke 4 (tot 6) weken, in totaal 6 kuren. Zie Saven et al. Onbekend is of cladribine subcutaan even effectief is als i.v. Patiënten die refractair op cladribine zijn zouden goed kunnen reageren op clofarabine (zie Up-to-Date voor referenties).

Voor patiënten met de BRAF-mutatie zou therapie met vemurafenib overwogen kunnen worden (13).

Gegevens over allogene stamceltransplantatie bij volwassenen zijn er nauwelijks. Bij kinderen (zeer kleine series) is dit soms effectief, maar zeer toxisch, reden waarom een RIST-procedure wordt geadviseerd.

Literatuurlijst

1. http://www.histiocytesociety.org
2. Jaffe R, Weiss LM, Facchetti F: Tumours derived from Langerhans cells. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008, pp. 358-360.
3. Komp DM, Herson J, Starling KA, Vietti TJ, Hvizdala E. A staging system for histiocytosis X: a Southwest Oncology Group Study. Cancer 1981; 47:798-800.
4. Arico M. Langerhans cell histiocytosis in adults: more questions than answers? Eur J Cancer 2004; 40:1467-1473.
5. Arico M, Clementi R, Caselli D, Danesino C. Histiocytic disorders. Hematol J 2003; 4:171-179.
6. Gadner H, Grois N, Potschger U et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 2008; 111:2556-2562.
7. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, Decker PA, Limper AH. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 2002; 346:484-490.
8. Saven A, Burian C. Cladribine activity in adult langerhans-cell histiocytosis. Blood 1999; 93:4125-4130.
9. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010;116(11):1919-1923.
10. Dhall G, Finlay JL, Dunkel IJ et al. Analysis of outcome for patients with mass lesions of the central nervous system due to Langerhans cell histiocytosis treated with 2-chlorodeoxyadenosine. Pediatr Blood Cancer 2008;50(1):72-79.
11. Allen CE, Flores R, Rauch R et al. Neurodegenerative central nervous system Langerhans cell histiocytosis and coincident hydrocephalus treated with vincristine/cytosine arabinoside. Pediatr Blood Cancer 2010;54(3):416-423.
12. Janku F, Amin HM, Yang D, Garrido-Laguna I, Trent JC, Kurzrock R. Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol 2010;28(31):e633-e636.
13. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF et al. Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 2013;121(9):1495-1500.