Burkitt lymfoom

Inleiding

Burkitt lymfoom is een agressieve vorm van B-cel non-Hodgkin lymfoom. Karakteristiek is een translocatie en dysregulatie in het proto-oncogen MYC. De WHO erkent 3 verschillende subtypes, de endemische, sporadische en immuundeficiëntie geassocieerde variant¹ . In Nederland komt vooral de sporadische variant voor. De sporadische vorm is verantwoordelijk voor ongeveer 1% van alle nieuwe NHL diagnoses, vaker bij mannen dan bij vrouwen. Deze vorm is niet altijd EBV-geassocieerd. Lokalisatie is vaak extranodaal, met mogelijk CZS betrokkenheid (dan vaak leptomeningeaal). Immuundeficiëntie geassocieerd Burkitt lymfoom wordt vooral gezien bij HIV-patiënten.

Diagnose

Naast histologie en immunohistochemie is een FISH (MYC-translocatie) noodzakelijk. Per definitie is er een breuk in het MYC-gen op chromoosom 8. De Hallmark translocatie is t(8;14), maar ook t(2;8) en t(8;22) komen voor. Histologisch worden een monotoon beeld met middelgrote cellen gezien, met een Ki-67 index die typisch vrijwel 100% is. Immunohistochemisch zijn de cellen typisch positief voor CD20, CD10, BCL6, CD79a, HLD-DR en CD45, daarnaast negatief voor CD5, BCL2, TdT en CD23. Negatieve CD30, BCL-2 en CD5 kunnen meehelpen in het maken van onderscheid met DLBCL² . Oudere patiënten met een getransformeerd folliculair lymfoom (double-hit lymfoom) kunnen een pitfall zijn.

Work-up

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Lab: bloedbeeld, nierfunctie, leverfunctie, tumor lysis parameters, HBV, HCV, HIV, (EBV, CMV)

Histologisch onderzoek en classificatie volgens de WHO

FDG-PET met diagnostische CT ter stadiëring (volgens Lugano criteria) en risicoclassificatie

MRI-cerebrum (en/of wervelkolom) bij verdenking op CZS betrokkenheid.

Liquor analyse met celtelling, cytomorfologie en flowcytometrie (19% betrokkenheid bij sporadische variant)²

Beenmergonderzoek alleen indien lokalisatie de risico-classificatie beïnvloedt

Verwijzing fertiliteit

Prognose

De meest onderscheidende risico-classificatie op dit moment is de BL-IPI score³ . Deze is ontwikkeld op basis van retrospectieve data, maar is gevalideerd in een onafhankelijk cohort.

BL-IPI risicofactoren zijn: leeftijd>40, PS >1, LDH >3 ULN, CZS lokalisatie.

Laag-risico: 0 factoren – 3y PFS 92% (OS 96%)

Intermediair-risico: 1 factor – 3y PFS 72% (OS 76%)

Hoog-risico: 2 of meer factoren – 3y PFS 53% (OS 59%)

Eerstelijnsbehandeling

Laag-risico (10-20% van de gevallen).

Er zijn actueel geen studies. Buiten studie-verband zijn er 2 opties. Afhankelijk van kliniek, maar ook logistiek kan er een voorkeur zijn voor een van onderstaande schema’s. De duur van R-CODOX-M is in principe maximaal 9 weken, bij DA-EPOCH-R is dat maximaal 18 weken. Bij aanwezigheid van een relevante 3^e ruimte of bij nierfunctiestoornis is er mogelijk een voorkeur voor DA-EPOCH-R vanwege dat hier geen hoge dosis MTX IV wordt toegediend. Bij laag risico patiënten werden goede uitkomsten gezien met 3 cycli DA-EPOCH-R zonder IT profylaxe⁴, echter vanwege inclusie van slechts 15 patiënten wordt toch geadviseerd wel IT profylaxe toe te voegen.

Optie 1:

DA-EPOCH-R met IT profylaxe met responsbeoordeling na 2 cycli

Bij CR na 2 cycli: 3 cycli in totaal met IT profylaxe

Bij PR na 2 cycli: 6 cycli in totaal met IT profylaxe

Optie 2:

R-CODOX-M, met IT profylaxe, 3 cycli

Hoog-risico ZONDER CNS lokalisatie (zie prognose).

Er zijn actueel geen studies.  Zonder CZS betrokkenheid is er een lichte voorkeur voor DA-EPOCH-R boven R-CODOX-M/R-IVAC volgens HOVON 127 vanwege minder toxiciteit en minder behoefte aan supportive care⁶. DA-EPOCH-R liet hier geen PFS-winst zien. In beide schema’s wordt intrathecale profylaxe gegeven. Bij snel progressieve ziekte en nog geen definitieve diagnose kan besloten worden de behandeling te starten met een 1^e kuur R-CHOP, hier is echter geen evidence voor.

Optie 1 (indien geen CZS lokalisatie):

6 cycli DA-EPOC-R met IT profylaxe

Optie 2:

R-CODOX-M/R-IVAC met intrathecale profylaxe, 4 cycli)

Hoog-risico MET CNS lokalisatie (zie prognose).

In geval van CNS betrokkenheid gaat de voorkeur uit naar behandeling met R-CODOX-M/R-IVAC met intrathecale behandeling.

Niet fitte patiënt:

Bij niet fitte patiënten (of leeftijd >75j) kan nog steeds een in opzet curatieve behandeling gestart worden. Per patiënt dient een aparte afweging gemaakt te worden welke behandeling haalbaar is. De outcome is voor deze populatie duidelijk slechter, ook als zij met intensieve therapie behandeld worden. Er is echter wel een plateau in overleving, wat suggereert dat een subgroep profiteert van een in opzet curatieve behandeling^{7, 8}.

Optie 1 (in op zet curatief):

DA-EPOCH-R

Optie 2 (in opzet curatief):

2 cycli dmR-CODOX-M/R-IVAC

Optie 3 (in opzet niet curatief):

R-(mini)-CHOP of radiotherapie

Tweedelijnsbehandeling

Zo mogelijk behandeling in studieverband. De prognose van een refractair/recidief Burkitt lymfoom is zeer slecht, vooral indien binnen 6 maanden een recidief optreedt.

Opties voor tweedelijnsbehandeling⁹:

• Indien primair R-CODOX/M/R-IVAC, valt een behandeling met R-GDP of HD-araC te overwegen.
• Indien primair DA-EPOCH-R, heeft R-DHAP afgewisseld met HD-MTX of R-ICE de voorkeur.
• Op dit moment is in Nederland geen toegang tot CAR-T bij Burkitt lymfoom
• Consolidatie na salvage chemotherapie met autologe stamceltransplantatie¹⁰.
• Allogene stamceltransplantatie¹⁰.

Ondersteunende behandeling

• Centraal veneuze lijn plaatsing voor R-CODOX-M/R-IVAC en voor DA-EPOCH-R
• Tumorlysis profylaxe cfr lokaal protocol. (hyper)hydratie en allopurinol zo mogelijk, laagdrempelig rasburicase
• SDD profylaxe bij neutropenie. PJP profylaxe; cave interactie cotrimoxazol met MTX
• Anticonceptie bij vrouwen voor menopauze

Respons en follow-up

Responsbeoordeling middels FDG-PET en diagnostische CT tijdens en na de behandeling.

Optioneel beenmergonderzoek herhalen indien deze bij start positief was.

Follow-up dient bij voorkeur 2 jaar plaats te vinden, het eerste jaar 3-maandelijks, het tweede  jaar 6-maandelijks.

Literatuurlijst

1. Loghavi S et al; WHO 5th Edition Classification Project. Fifth Edition of the World Health Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissue: Myeloid Neoplasms. Mod Pathol. 2024 Feb;37(2):100397. doi: 10.1016/j.modpat.2023.100397. Epub 2023 Dec 1. PMID: 38043791.
2. Crombie J, LaCasce A. The treatment of Burkitt lymphoma in adults. Blood. 2021 Feb 11;137(6):743-750. doi: 10.1182/blood.2019004099. PMID: 33171490.
3. Olszewski AJ et al. Burkitt Lymphoma International Prognostic Index. J Clin Oncol. 2021 Apr 1;39(10):1129-1138. doi: 10.1200/JCO.20.03288. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33502927; PMCID: PMC9851706.
4. Roschewski M et al. Multicenter Study of Risk-Adapted Therapy With Dose-Adjusted EPOCH-R in Adults With Untreated Burkitt Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Aug 1;38(22):2519-2529. doi: 10.1200/JCO.20.00303. Epub 2020 May 26. PMID: 32453640; PMCID: PMC7392744.
5. NVVH richtlijn Burkitt lymfoom = 11-01-2023
6. Chamuleau MED et al. Lancet Haematol. 2023 Dec;10(12):e966-e975. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00279-X. Epub 2023 Oct 31. PMID: 37922925.
7. Roschewski M et al. Multicenter Study of Risk-Adapted Therapy With Dose-Adjusted EPOCH-R in Adults With Untreated Burkitt Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Aug 1;38(22):2519-2529. doi: 10.1200/JCO.20.00303. Epub 2020 May 26. PMID: 32453640; PMCID: PMC7392744.
8. Oosten LEM et al. Treatment of sporadic Burkitt lymphoma in adults, a retrospective comparison of four treatment regimens. Ann Hematol. 2018 Feb;97(2):255-266. doi: 10.1007/s00277-017-3167-7. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29209924; PMCID: PMC5754407.
9. Short NJ et al. Outcomes of adults with relapsed or refractory Burkitt and high-grade B-cell leukemia/lymphoma. Am J Hematol. 2017 Jun;92(6):E114-E117. doi: 10.1002/ajh.24720. Epub 2017 Apr 18. PMID: 28295472; PMCID: PMC5828013.
10. Maramattom LV et al. Autologous and allogeneic transplantation for burkitt lymphoma outcomes and changes in utilization: a report from the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Feb;19(2):173-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.11.016. Epub 2012 Nov 27. PMID: 23200705; PMCID: PMC3553321.