Lymfomen van de huid

Algemeen

Behalve dat non-Hodgkin- en uitzonderlijk zelfs Hodgkinlymfomen, die elders in het lichaam ontstaan, kunnen dissemineren naar de huid, kunnen lymfomen ook primair in de huid tot expressie komen en langdurig tot de huid beperkt blijven. Morfologisch en klinisch verschillen cutane lymfomen sterk van de overige NHL. Al betreft het ziekten die uitgaan van hematopoïetische cellen, de hematoloog wordt er meestal pas mee geconfronteerd in een gevorderd stadium, als systemische therapie nodig is; tot die tijd is de dermatoloog hoofdbehandelaar van deze patiënten.

Indeling

De EORTC verrichtte op dit gebied baanbrekend werk en de EORTC-indeling gold lange tijd als de standaard. De WHO nam deze indeling in grote lijnen over maar verschilde toch op sommige punten, mede omdat de WHO niet overtuigd was van de noodzaak om de meeste typen van cutane lymfomen als aparte entiteiten te zien. De WHO volgde ook niet de indeling in indolent en agressief, gebaseerd op het klinische beloop. In tegenstelling tot de WHO maakte de EORTC bijvoorbeeld wel onderscheid tussen grootcellige CD30⁺– en CD30^–-lymfomen, wat correleerde met klinisch gedrag en prognose.

Beide groepen bereikten een consensus, waarbij bovengenoemde verschilpunten werden opgelost en waarin nieuwere informatie over de biologie van cutane lymfomen werd verwerkt (9). Hierbij werden de EORTC-groep der CD30^– grootcellige cutane T-cellymfomen (CTCL) en de cutane B-cellymfomen (CBCL) opgesplitst in een aantal ‘nieuwe’ entiteiten, die deels al opgenomen waren in de vroegere WHO-indeling. Minder handig voor de clinicus is dat de indeling in indolent en agressief nu definitief verlaten lijkt.

NB In het WHO-standaardwerk voor hematologische tumoren (7) worden de cutane lymfomen vermeld tussen de overige maligniteiten van mature B- en T-celorigine.

Hier volgt de nieuwe indeling.

WHO-EORTC indeling van cutane lymfomen met primair cutane manifestaties

Cutane T (CTCL)- en NK-cellymfomen

Cutane B-cellymfomen (CBCL)

• Primair cutaan marginale zone B-cellymfoom (PC-MZL)
• Primair cutaan follikelcentrumcellymfoom (PC-FCL)
• Primair cutaan diffuus grootcellig B-cellymfoom (PC-LBCL), ‘leg-type’

Toelichting

De incidentie van primair cutane lymfomen wordt geschat op 1:1.000.000 per jaar. Na de gastro-intestinale lymfomen zijn de meest voorkomende extranodale lymfomen. Ongeveer de helft van alle primair cutane lymfomen bestaat uit MF en zijn varianten. Andere relatief veelvoorkomende typen zijn het PC-ALCL, het PC-FCL, de LyP en het PC-MZL. De overige entiteiten, inclusief het prototypische Sézary syndroom, zijn zeldzaam (<5%).

De meeste CTCL zijn opgebouwd uit CD4⁺-cellen met herschikking van TCR-aβ. Vaak treedt er verlies op van bepaalde pan-T-celmerkers, bij MF en SS veelal CD7, bij cutaan ALCL vaak CD2, CD3 en/of CD5. Mogelijk zijn sommige CTCL-gerelateerd met HTLV-1, maar dit is niet bewezen. Zeldzaam zijn de cutane lymfomen opgebouwd uit CD8⁺-cellen, wat prognostisch eerder ongunstig lijkt (1).

Mycosis fungoides (MF)

Mycosis fungoides (MF) begint met schilferige, eczemateuze huidlaesies met predilectie voor huidplooien en niet aan de zon blootgestelde huidzones. In deze fase kan de diagnose meestal nog niet gesteld worden (‘eczeem’). Later ontstaan ‘patches’ en ‘plaques’ die door progressieve toename en infiltratie tumoren gaan vormen. In een verder stadium breidt de ziekte zich uit naar lymfeklieren en ten slotte naar viscerale organen; het beenmerg wordt meestal gespaard.
Kenmerkend is de infiltratie van dermis en epidermis (epidermiotropisme) en vorming van microabcessen van Pautrier, met atypische T-cellen met cerebriforme kern. Voordat er aantoonbare infiltratie is van de lymfeklieren zijn de klieren al opgezet, de zgn. dermatopathische lymfadenopathie.

In de vroege stadia is er een eerder indolent beloop met 10-jaarsoverleving van > 80% als de ziekte zich presenteert in het stadium IA/IB (patches en plaques) maar later, in het tumorstadium, wordt het gedrag agressief en nog moeilijk te beïnvloeden door therapie.

Folliculotrope MF, voorheen Folliculaire mucinosis

MF van de haarwortels, vooral van hoofd en nek, met mucineuze degeneratie leidend tot alopecia, en opvallend veel last van jeuk. Al is deze vorm bij klinische stadiëring vergelijkbaar met stadium IA/IB van de klassieke MF, de prognose is eerder vergelijkbaar met die van het tumorstadium van MF.

Pagetoïde reticulose

MF beperkt tot gelokaliseerde intra-epidermale laesies, vroeger ziekte van Woringer-Kolopp genoemd (het gedissemineerde type [Ketron-Goodman type] wordt thans ingedeeld bij de verderop genoemde agressieve CD8⁺-CTCL). Kan opgebouwd zijn uit zowel CD8⁺– als CD4⁺-cellen, vaak CD30⁺.

Granulomatous slack skin disease

Atrofische huid vooral in oksels en liezen op basis van granulomateuze infiltratie met atypische T-cellen, macrofagen en meerkernige reuscellen. Extreem zeldzaam maar kan voorkomen als paraneoplastisch fenomeen, m.n. bij M. Hodgkin.

Sézary syndroom (SS)

Wordt beschouwd als een gedissemineerde vorm van MF. Per definitie is er een uitgebreide erythrodermie met geïnfiltreerde huid (evt. ‘facies leonis’), gegeneraliseerde lymfadenopathie en aanwezigheid van circulerende CD4⁺-T-cellen met cerebriforme kern (> 10⁹/l). Verder: jeuk, hyperkeratose van handpalmen en voetzolen, onychodystrofie en alopecia.
Grootste moeilijkheid is in de beginfase de DD met reactieve processen, bijv. geneesmiddelenreacties. De prognose is ongunstig.

Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom

Meestal een solitaire laesie of een beperkt aantal nabijgelegen laesies, vaak met spontane genezingstendens. In tegenstelling tot het primair systemische ALCL is er een indolent beloop, alhoewel vaak met cutane recidieven. Eveneens i.t.t. systemische ALCL: ALK-, geen t(5;12). Goede prognose.

Lymfomatoïde papulose (LyP)

Recidiverende papuleuze laesies met spontane genezingstendens, zich uitend in ulceraties en necrose. Werd vroeger beschouwd als benigne maar thans, op basis van klonale T-celafwijking en soms evolutie naar NHL, toch als maligne. Histologisch drie subtypen (A, B en C) met wisselende infiltratie van atypische CD30^–-T-cellen en grootcellige, op Reed-Sternbergcellen lijkende CD30⁺-cellen. Goede prognose met zeer hoge overleving.

SC panniculitisachtig T-cellymfoom (SPTL)

SC-infiltratie door a/β⁺ CD8⁺-T-cellen, zich uitend als solitaire of multipele nodules en plaques, vooral op de benen. Dermis en epidermis worden gespaard. SPTL kent een chronisch beloop met relatief gunstige prognose, behalve als het geassocieerd is met een hemofagocytair syndroom (zeldzaam).

NB Een γ/δ⁺, CD4^–CD8^–-variant die niet beperkt is tot de subcutis, vaak gepaard gaat met hemofagocytair syndroom en een heel slechte prognose heeft, wordt ingedeeld bij de cutane γ/δ⁺-lymfomen.

Extranodaal NK/T-cellymfoom, nasaal type

Behalve in de nasofarynx kan dit type lymfoom in de huid voorkomen, met of zonder systemische lokalisaties. Allemaal zijn ze EBV⁺ en hebben ze een vergelijkbaar, agressief beloop, al is de prognose van de geïsoleerd cutane vorm iets beter dan de overige vormen. Ulceratie en necrose komen frequent voor (getuige de vroegere benaming ‘lethal midline granuloma’ voor de nasale vorm), met systemische klachten van koorts, malaise en gewichtsverlies, en soms een hemofagocytair syndroom. Het fenotype van de cellen is CD2⁺, CD3^–, CD56⁺, TIA-1⁺, granzyme⁺, perforin⁺.

Primair cutaan perifeer T-cellymfoom

In de vroegere EORTC-indeling werden een aantal van de hier genoemde entiteiten samen geclassificeerd als grootcellige CD30^– CTCLs. De CD4⁺-variant van het primair cutane kleine/middelgrootcellige pleiomorfe T-cellymfoom werd in de EORTC-indeling apart vermeld omdat het een betere prognose heeft dan de andere subtypen. In vergelijking met CD30⁺ CTCL vertonen de meeste primair cutane perifere T-cellymfomen echter een snelle progressie van cutane en systemische afwijkingen, met resistentie voor therapie en slechte prognose.

Primair cutane B-cellymfomen

Indolent beloop, zelfs bij de grootcellige variant en bij relatief uitgebreide cutane lokalisatie. Uitzonderingen hierop zijn het PC-LBCL, leg type, dat een eerder ongunstige prognose heeft, m.n. wanneer het niet solitair voorkomt, en het zeer zeldzame intravasculaire LBCL. Mede omdat de prognose en behandeling kan verschillen, is het belangrijk primair cutane lymfomen te onderscheiden van cutane disseminatie van systemische B-cellymfomen. Behulpzaam hierbij is dat de primair cutane vormen in een aantal karakteristieken verschillen van hun systemische tegenhanger. Zo is er i.t.t. systemische vormen voor PC-MZL een associatie aangetoond met Borrelia burgdorferi en is PC-FCL bijna altijd negatief voor bcl-2 en t(14;18).

Een bijzonder type is het PC-DLBC, leg type, dat voornamelijk – maar niet alleen – op de benen gelokaliseerd is en dat vooral bij oudere vrouwen voorkomt. Het is opgebouwd uit confluerende velden van grote centroblasten en immunoblasten, sterk positief voor bcl-2 maar negatief voor t(14;18). In principe dient dit lymfoom agressief behandeld te worden, zelfs bij presentatie als solitaire laesie.

CD4⁺/CD56⁺ hematodermale neoplasma

Een aantal cutane laesies die vroeger wel eens beschouwd werden als huidlokalisaties van AML of als NK-celtumoren (op basis van CD56-posiviteit) blijken uit te gaan van voorlopercellen van plasmacytoïde dendritische cellen. Ze kunnen solitair of multipel zijn en wel of niet geassocieerd met extracutane lokalisaties. Ze hebben een slechte prognose, zelfs bij lage tumorload.

Onderzoek

Als de hematoloog bij de behandeling betrokken wordt, is de diagnose meestal reeds gesteld aan de hand van huidbiopten. Vraag is dan of en in welke mate er systemische uitbreiding is en hoever het disseminatie-onderzoek moet gaan.

Steeds is beeldvorming nodig (behalve bij LyP) om extracutane aantasting op te sporen; indicatie voor cristabiopsie hangt af van de klinische presentatie. Nodig zijn (zie ook ESMO guidelines (8)):

• Lichamelijk onderzoek
• Perifeer bloed met differentiatie van WBC (vooral bij SS, evt. bij CBCL)
• Routinematig lever- en nierfunctie, glucose
• Te overwegen: EM op bloed bij erytrodermie en klieren
• Immunofenotypering bij lymfocytose en erytrodermie
• X-thorax
• CT-abdomen (behalve bij vroege stadia van MF)
• Evt. klierbiopsie
• Cristabiopsie bij erytrodermie en tumoren, niet nodig bij vroege stadia van MF, PC-ALCL, PC-MZL

Klinische stadiëring: TNM-classificatie

TNM-classificatie voor MF en SS (4, 6)

Gereviseerde klinische stadiëring voor MF en SS

Behandeling

Algemeen

Lokale behandeling

In de indolente stadia, zolang de laesies een beperkte omvang hebben, zowel wat betreft dikte als uitgebreidheid, wordt de behandeling ingesteld door de dermatoloog:

• PUVA, al dan niet in combinatie met retinoïden (Neotigason®, bexarotene, Targretin®);
• corticosteroïdzalf;
• lokale radiotherapie;
• chirurgisch verwijderen;
• total skin electronenbestraling (verwijzing naar Leiden UMC).

Cytostatica

Bij progressie of systemische uitbreiding komt de patiënt in aanmerking voor chemotherapie onder coördinatie van de hematoloog. Algemene principes van behandeling als gebruikelijk bij indolente, resp. agressieve lymfomen zijn hier ook van toepassing. De meeste cutane lymfomen gedragen zich als indolent NHL en moeten als zodanig behandeld worden, met pas in gevorderde stadia of aantoonbaar agressief gedrag intensieve (chemo-)therapie.

Bijzondere aandacht, o.a. voor rescue-therapie, verdienen:

• interferon alfa;
• purine analoga;
• bij voorkeur geen cyclosporine (zou dedifferentiatie kunnen induceren).

Potentieel nieuwere modaliteiten, die echter in Europa weinig toegepast worden, zijn:

• Denileukin diftitox, combinatiepreparaat van aan IL-2 gebonden difterietoxine;
• Histone deacetylase (HDAC)-remmers: vorinostat, romidepsin;
• Extracorporele fotoferese.

Specifiek

Mycosis fungoides

• Stadia IA en IB: gelokaliseerde ziekte eventueel nog te cureren met lokale radiotherapie; meestal is stadium van curatie al voorbij, dan topische behandeling met steroïden, retinoïden als bexarotene en PUVA;
• stadium IIB en hoger: adjuvante lokale radiotherapie, evt. total skin electronenbestraling (UMC Leiden);
• systemische corticosteroïden;
• stadium II-IV: monotherapie met cytostatica (chloorambucil, MTX) en/of IFNα, meestal in combinatie met lokale therapie:
• in progressieve en refractaire patiënten: CHOP-combinatietherapie in standaarddosis of gemcitabine 1000-1200 mg/m² wekelijks × 2-3 in cycli van 3-4 weken (5);
• jonge patiënten komen in aanmerking voor allo-SCT, m.n. RIST wegens goed graft-versus-lymphoma-effect (2).

Granulomatous slack skin

Radiotherapie.

Sézary syndroom

• Therapie als bij MF, van begin af rekening houdende met het systemische karakter van de ziekte;
• PUVA in combinatie met systemische cytostatica, beginnend met chloorambucil 4-6 mg dd, al dan niet samen met prednison;
• alternatieven: IFNα, retinoïden;
• bij progressie of onvoldoende effect: MTX 15-30 mg p.o. 1 × per week, indien niet (meer) effectief intensieve chemotherapie, vaak met slechts kortdurend effect;
• alemtuzumab;
• jonge patiënten komen in aanmerking voor allo-SCT, m.n. RIST; wegens goed graft-versus-lymphoma-effect is CR vóór SCT niet per se nodig.

CTCL, CD30⁺

• Bij beperkte uitgebreidheid (één laesie of enkele aangrenzende laesies) excisie of lokale radiotherapie;
• bij multipele laesies: palliatieve radiotherapie in lage dosis; IFNα; retinoïden;
• slechts bij snelle lokale progressie of disseminatie: CHOP-kuren;
• te overwegen: brentuximab vedotin (kosten!).

Lymfomatoïde papulose

• Geen therapie;
• PUVA of korte kuren met systemische corticosteroïden of lage dosis MTX.

Extranodaal NK/T-cellymfoom, cutane presentatie

• Lokale radiotherapie (met relatief hoge stralingsdosis);
• systemische chemotherapie geeft matig resultaat; er zijn aanwijzingen voor goede respons op combinatietherapie met asparaginase (10).

CTCL, CD30^–, thans primair cutane perifere T-cellymfomen

• Het primair cutane CD4⁺ klein-/middelgrootcellige pleiomorf T-cellymfoom wordt behandeld als een indolent systemisch NHL;
• gelokaliseerde afwijkingen van de overige subtypen reageren goed op radiotherapie maar meestal is intensieve chemotherapie aangewezen, evenwel met bedroevende resultaten;
• overweeg allo-SCT voor jongere patiënten met respons op chemotherapie.

Cutane B-cellymfomen

• Gelokaliseerd: radiotherapie;
• gedissemineerde of voor radiotherapie refractaire laesies: chemotherapie als bij indolente NHL;
• multifocaal PC-LBCL, leg type: agressieve chemotherapie (indien de conditie van de veelal oudere patiënten het toelaat);
• indien er aanwijzingen zijn voor infectie met Borrelia burgdorferi moet het effect van antibiotische behandeling worden afgewacht.

CD4⁺/CD56⁺ hematodermale neoplasma / blastaire NK-cellymfoom

Initieel is er vaak een respons op intensieve chemotherapie, maar meestal treedt er snel een therapieresistent recidief op.

Literatuurlijst

• Berti, E., Tomasini, D., Vermeer, M.H. et al. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behaviour. Am Ppathol 1999, 155, 483-92.
• Duarte, R.F., Schmitz, N., Servitje, O., Sureda, A. Haematopoietic stem cell transplantation for patients with primary cutaneous T-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008, 41, 597-604.
• Hsi ED. A pathologist’s perspective on primary cutaneous non-Hodgkin’s lymphoma with an emphasis on cutaneous B-cell lymphomas. In: American Society of Hematology education program book, Philadelphia, Pennsylvania, December 6-10, 2002, 263-71.
• Kim, Y.H., Willemze, R., Pimpinelli, N., et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007, 110, 479-84.
• Marchi, E., Alinari, L., Tani, M., et al. Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer 2005, 104, 2437-41.
• Olsen, E.A., Vonderheid, E., Pimpinelli, N., et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007, 110, 1713-22.
• Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L., et al;. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th Edition. IARC, Lyon, 2008.
• Willemze, R., Dreyling, M., ESMO guidelines Working Group. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010, 21 suppl 5, v177-80.
• Willemze, R., Jaffe, E.S., Burg, G., et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-85.
• Yamaguchi, M., Kwong, Y.-L., Kim, W.S., et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 2011, 29, 4410-6.