Graft Failure

Definities

Engraftment: eerste dag (van drie opeenvolgende dagen) waarop het neutrofielenaantal ≥0,5 × 10⁹/L én het trombocytengetal ≥20 × 10⁹/L is in afwezigheid van transfusies in 7 opeenvolgende dagen.

Primaire graft failure: het onvermogen tot het bereiken neutrofielen van 0,5 × 10⁹/L op dag +30.

Secundaire graft failure: is een substantiële en persisterende of progressieve vermindering van donorcellen na aanvankelijke succesvolle engraftment, die transfusies en/of toepassing van groeifactoren noodzakelijk maakt.

Slechte graft functie: afhankelijkheid van frequente transfusies of groeifactoren in de afwezigheid van duidelijke oorzaken als recidief ziekte, myelosuppressieve medicamenten of infecties.

Graft rejection: immunologische rejectie van donorcellen door de cellen van de ontvanger.

Risicofactoren voor graft failure

Graft failure kan het gevolg zijn van onvoldoende aantallen getransplanteerde HSC of falen van adequate aantallen cellen die overleven. De barrières die overbrugd moeten worden voor een succesvolle engraftment zijn immunologische rejectie, geneesmiddeltoxiciteit en een slechte beenmerg microenvironment (bijvoorbeeld door infectie, residuale/recidief ziekte).

Risicofactoren voor graft failure zijn beschreven in de literatuur:

• niet-maligne ziekten, mogelijk gerelateerd aan relatief weinig intensieve (voor)behandelingen,
• splenomegalie,
• beenmergfibrose,
• mismatched donoren en cord blood,
• mannelijke patiënte met een vrouwelijke donor,
• ABO-incompatibiliteit,
• na cryopreservatie,
• jongere leeftijd (<30 jaar; bij myeloablatieve conditionering),
• na T-cel depletie en
• bij NMA/RIST procedures (5-20% versus tot 3% bij myeloablatief).

Graftrejectie kan voorafgegaan worden door incompleet en afnemend donorchimerisme, met als gevolg de mogelijkheid van re-expressie van host T-cel functie. Relatief gunstige factoren (dus minder graft failure) zijn TBI/cyclofosfamide conditionering en tacrolimus profylaxe.

Evaluatie voor graft failure

1. Zijn er aanwijzingen voor recidief ziekte?
2. Is een adequaat aantal hematopoietische stamcellen geïnfundeerd?
3. Was de ontvanger intensief getransfundeerd of eerder blootgesteld aan donorcellen?
4. Had de eerste transplantatie een verhoogd risico op immunologische oorzaken voor graft failure zoals T-cel depletie, HLA-mismatch of NMA/RIST conditionering?
5. Was er een barrière voor engraftment zoals uitgesproken splenomegalie?
6. Was er initieel wel sprake van engraftment?
7. Was adequate GVHD profylaxe gegeven? Heeft patiënt de profylaxe ingenomen?
8. Was er een recente infectie met CMV, HHV-6, HHV-8 of parvovirus?
9. Is er een aanwijzing voor residuale host-immuniteit (T-cel of NK-cel) gericht tegen donorcellen?

Management

• Gebruik groeifactoren (myeloïd en erytroïd), met name bij trage engraftment of secundaire graft failure en partieel donorchimerisme.
• Behandeling van eventuele infecties.
• Bij voorkeur staken van medicatie die de hematopoiese kunnen remmen.
• Immuunsupressie in de juiste therapeutische range.
• Stamcelboost van dezelfde donor (bij 100% donorchimerisme is er geen cytotoxische conditionering nodig, wel i.h.a. extra immuunsuppressie).
• 2^e stamceltransplantatie van andere donor (hoogste celdosis wordt bereikt met G-CSF gemobiliseerde PBSC), vooral bij graft failure bij afwezigheid van donorchimerisme. In dit geval moet er extra aandacht worden gegeven aan extra immuunsuppressie, eventueel extra cytotoxische therapie en een hoge dosis van de stamcellen en minimalisering van kenmerken geassocieerd met graft failure.

Conditioneringsschema

Hieronder alleen wat algemene opmerkingen. De definitieve keuze zal bij iedere patiënt multidisciplinair dienen te worden gemaakt.

• Er worden verschillende schema’s beschreven in de literatuur: o.a. de schema’s op onze website fludara/cyclo/ATG en het meer immuunsuppressieve fludara/treosulfan/ATG met alemtuzumab i.p.v. ATG indien in een eerder stadium al ATG behandeling is gegeven.
• In 2009 is ook een artikel verschenen vanuit Seattle (Gyurkocza) waarbij ook goede resultaten zijn beschreven van Flu/TBI.
• Immuunsuppressie na 2^e Tx: in principe hoog-normale spiegels nastreven van CNIs (tacrolimus, ciclosporine).

Referenties

1. Sureda A, et al. Harmonizing de nitions for hematopoietic recovery, graft rejection, graft failure, poor graft function, and donor chimerism in allogeneic hematopoietic cell transplantation: a report on behalf of the EBMT, ASTCT, CIBMTR, and APBMT. Bone Marrow Transplant 2024;59:832-7. [link]
2. Chewning JH. Fludarabine-based conditioning secures engraftment of second hematopoietic stem cell allografts (HSCT) in the treatment of initial graft failure. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:1313-23.
3. Gyurkocza B, et al. Salvage allogeneic hematopoietic cell transplantation with fludarabine and low-dose total body irradiation after rejection of first allografts. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1314-22.
4. Olsson R. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2013;48:537-43.
5. Olsson R. Primary graft failure after myeloablative allogeneic hemtopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia 2015;29:1754-62.
6. Remberger M et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a treatment for graft failure. Clin Transplant 2011;25:E68-76.
7. Wolff SN. Second hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft failure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29:545-52.