Profylaxe bij CAR T-celtherapie

Serologisch onderzoek bij overweging behandeling met CAR T-celtherapie

• HIV
• Hepatitis B-virus (HBV-screening)
• Hepatitis C-virus (HCV)
• Herpes-simplexvirus (HSV)
• Varicellazostervirus (VZV)
• Cytomegalovirus (CMV)
• HTLV-1
• Treponema pallidum (syphilis)
• Toxoplasma gondii

Bij eerder verblijf in (sub)tropische gebieden of contact met patiënt met tuberculose, altijd overleg met infectioloog over aanvullende diagnostiek (en behandeling):

• Mycobacterium tuberculosis (overleg met infectioloog over onderzoek of empirische behandeling)
• Strongyloides stercoralis (overleg met infectioloog over serologisch onderzoek of empirische behandeling)

Bij positieve serologie, anders dan voor HSV, VZV en CMV, overleg met infectioloog over (profylactische) behandeling.

Profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii

Na CAR T-celtherapie is er door een combinatie van factoren een verhoogd risico op PCP, namelijk t.g.v. de lymfocytopenie (veroorzaakt door de conditionering bestaande uit fludarabine en cyclofosfamide), de eerdere behandelingen en de corticosteroïden die gegeven worden bij het optreden van neurotoxiciteit (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

• Eerste keus: co-trimoxazol
  • Gedurende 2 weken voor de conditionering: 2dd 960 mg (doel: reductie van kolonisatie)
  • Start na regeneratie (in ieder geval op dag +28): in het weekeinde op zaterdag en zondag 2dd 960 mg
  • Duur: 12 maanden
• Alternatief bij intolerantie of allergie:
  • pentamidine vernevelingen eenmaal per maand 300 mg (Cave bronchospasmen bij astma/COPD)
  • atovaquon 1dd 1500 mg (drank, inname met (vet) voedsel!)

Profylaxe tegen het herpes-simplexvirus en het Varicellazostervirus

Na CAR T-celtherapie is er t.g.v. de lymfocytopenie (veroorzaakt door de conditionering bestaande uit fludarabine en cyclofosfamide) een verhoogd risico op een reactivatie van HSV en VZV.

• Eerste keus: valaciclovir 2dd 500mg  (bij eGFR < 30 ml/min 1dd 500 mg)
  • Duur: 12 maanden
• Alternatief bij bijwerkingen: famciclovir 2dd 500 mg (bij eGFR 20-40 ml/min 1dd 500 mg; bij eGFR < 20 ml/min 1dd 250 mg)

Profylaxe tijdens opname

Hoewel ernstige infecties zeldzaam zijn in de behandeling met CAR T-celtherapie voor grootcellige B-cellymfomen, komen deze vaker voor bij behandeling voor andere indicaties zoals CLL, ALL en mantelcellymfomen. Hierbij treedt er tot in 40% van de patiënten de eerste twee weken een bacteriemie op (1-4). Invasieve schimmel-/Candida–infecties treden in 5-10% van de patiënten op, waarbij aangetekend dat in de meeste studies gistprofylaxe werd toegediend (1, 5). Wat tijdige diagnose van infecties bemoeilijkt is dat patiënten veelal tocilizumab en/of hoge dosis corticosteroïden hebben gekregen. Het hebben doorgemaakt van een cytokine release syndroom (CRS) is dan ook de grootste risicofactor op een ernstige infectie (1, 3).
Derhalve wordt de patiënt tijdens opname dagelijks ingedeeld in hoog of laag risico op ernstige infecties (6). Bij alle patiënten zullen iedere week inventarisatiekweken worden afgenomen.

Beoordeel dagelijks of de patiënt een hoog of laag risico heeft op ernstige infecties en vermeld in de status.

Hoog-risicopatiënten: aanwezigheid van een van de volgende kenmerken:

• Diagnose anders dan het grootcellig B-cellymfoom (dus bijv. ALL, mantelcellymfoom, CLL, multipel myeloom)
• Noodzaak tot > 1 gift tocilizumab
• Meer dan in totaal 3 dagen ≥ 10 mg dexamethason binnen een week
• Eén of meerdere giften methylprednison gehad met een dagdosering van ≥ 1 gram
• Noodzaak tot tweedelijnsbehandeling voor CRS of ICANS (bijv. anakinra)
• Anti-BCMA^*

*Over infecties bij anti-BCMA gerichte CAR T-celtherapie is er nog beperkte literatuur. Gezien de huidige (studie)indicaties worden reeds uitgebreid behandelde patiënten met daarbij steroïden beschouwd als hoog-risicopatiënten totdat er uitgebreidere informatie beschikbaar is. Dit is conform de adviezen in de Cartitude-studies waarbij aangegeven wordt om profylaxe te overwegen.

Laag-risicopatiënten: geen van bovenstaande kenmerken

Filgrastim

Er is weinig data bekend betreffende het gebruik van G-CSF kort na CAR T-celinfusie. Er zijn bij ons weten slechts twee kleine, retrospectieve studies gepresenteerd (7, 8). Beiden tonen geen toegenomen ICANS, wel lijkt de ernst van de CRS toe te nemen wanneer filgrastim toegediend wordt op dag 5. Derhalve is het advies om filgrastim pas toe te passen na dag 10 en indien er geen cyto meer aanwezig is.

Intraveneus immuunglobuline (IVIG)

Bepaal de Immuunglobulinen op dag 28, 56, 90, 180 en 360.
Indien IgG < 4 g/l: overweeg maandelijkse suppletie
Indien IgG 4,0-6,0 g/l: indien regelmatige (bacteriële) infecties overweeg suppletie
Indien IgG > 6,0 g/l: in principe geen indicatie tot suppletie

Literatuurlijst

1. Park JH, Romero FA, Taur Y, Sadelain M, Brentjens RJ, Hohl TM, et al. Cytokine Release Syndrome Grade as a Predictive Marker for Infections in Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Chimeric Antigen Receptor T Cells. Clin Infect Dis 2018 August 01;67(4):533-540.
2. Vora, AB, Waghmare A, Englund JA, Hill JA, Gardner R. Infectious complications following CD19 CAR T Cell immunotherapy for children and young adults with refractory ALL. 2019(S290-S442).
3. Hill JA, Li D, Hay K eenmaal per week (op maandag) A, Green ML, Cherian S, Chen X, et al. Infectious complications eenmaal per week (op maandag) of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy. Blood 2018 January 04;131(1):121-130.
4. Wang M, Munoz J, Goy A, Locke FL, Jacobson CA, Hill BT, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2020 April 02;382(14):1331-1342.
5. Haidar G, Dorritie K, Farah R, Bogdanovich T, Nguyen MH, Samanta P. Invasive Mold Infections After Chimeric Antigen Receptor-Modified T-Cell Therapy: A Case Series, Review of the Literature, and Implications for Prophylaxis. Clin Infect Dis 2020 July 27;71(3):672-676.
6. Hill JA, Seo SK. How I prevent infections in patients receiving CD19-targeted chimeric antigen receptor T cells for B-cell malignancies. Blood 2020 August 20;136(8):925-935.