Trombocytopenie en ITP

Trombocytopenie bij poliklinische patiënt

Afkortingen

• MAHA: microangiopathische hemolytische anemie
• EBV: Epstein Barr virus
• HIV: human immunodeficiency virus
• DIS: diffuse intravasale stolling
• TTP/HUS: trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch uremisch syndroom
• ITP: idiopatische trombocytopenische purpura
• CLL: chronische lymfatische leukemie
• NHL: non-Hodgkin lymfoom
• SLE: systemic lupus erythematodes
• MDS: myelodysplastisch syndroom
• HELLP: hemolysis elevated liver enzymes low platelets
• VWD: Von Willebrand disease
• HIT: heparin-induced trombocytopenia

Introductie

Primaire ITP is een verworven immuun gemedieerde ziekte die zich kenmerkt door een geïsoleerde trombocytopenie < 100 x 10⁹ /l, zich uitend in een verhoogde bloedingsneiging. Bij secundaire ITP wordt er een onderliggende aandoening gevonden die mede moet worden behandeld waarop in de regel de trombocytopenie reageert. Dit overzicht richt zich op primaire ITP. Primaire ITP heeft een incidentie van 3.3/100.000. Jonge vrouwen zijn relatief frequent aangedaan, vanaf de leeftijd van 65 jaar is dit evenredig verdeeld over mannen en vrouwen.

De onderliggende pathofysiologie van ITP is nog niet volledig opgehelderd. We weten dat er een belangrijke rol is voor auto antistoffen tegen plaatjes-specifieke glycoproteïnen (GP IIb/IIIa, GP Ib/IV en/of GP V) en de TPO-receptor (MPL). Daardoor worden de trombocyten versneld afgebroken in de milt en/of de lever (Fc-gemedieerde pathway) en wordt de aanmaak van trombocyten geremd. Naast de B-cellen, spelen T-helper cellen en cytotoxische T cellen een rol in het proces. Onderzoek laat verder zien dat regulatoire T cellen in aantal en functie verminderd aanwezig zijn, waardoor zelftolerantie afgenomen is. Dit werk auto-immuunziekten in de hand.

Diagnostiek

Anamnese

• Bloedingsneiging: ernst, duur en type (huid, slijmvliezen) van de bloedingen. Nabloedingen na ingrepen?
• Aanwijzingen voor een uitlokkende (virale) infectie voorafgaand aan ontstaan ITP?
• Aanwijzingen voor secundaire trombocytopenie of alternatieve diagnose (zie tabel 1)?
• Informeren naar zwangerschap en zwangerschapswens.
• Co-morbiditeit, WHO performance, levensstijl.
• Medicatie (drug-induced trombocytopenie), alternatieve medicijnen, vitaminen.
• Was er eerder een normaal trombocyten getal (onderscheid met congenitale aandoeningen)?

Lichamelijk onderzoek; WHO/ECOG/Frailty

• Aandacht voor bloedingen, in het bijzonder slijmvliesbloedingen.
• Lever- en milt grootte, lymfadenopathie.
• Op indicatie: neurologisch onderzoek, fundoscopie.

Aanvullend onderzoek

• ABO en Rhesus bloedgroep.
• Bloedbeeld: Hb met indices, reticulocyten, leukocyten en differentiatie, trombocyten, trombocyten in citraat (pseudotrombocytopenie).
• Perifere bloed uitstrijk: microscopische differentiatie, trombocyten-aggregaten (uitsluiten pseudotrombocytopenie, grey platelets, fragmentocyten/schistocyten, hypersegmentatie, leukocyten inclusie lichaampjes (MYH9 gerelateerde ziekte)).
• Routine lab onderzoek met APTT, eiwitspectrum, haptoglobine en bij hemolyse: directe antiglobuline test (DAT).
• HIV en HCV serologie, onafhankelijk van risico profiel of achtergrond.
• Zwangerschapstest, indien relevant.
• Helicobacter Pylori test (ademtest of antigeen test in faeces). Serologie is minder gevoelig.

Op indicatie:

• Auto antistoffen tegen bloedplaatjes: MAIPA en PIFT (Sanquin Amsterdam).

Deze tests worden relatief weinig gebruikt omdat ze slechts een lage sensitiviteit hebben. De positief voorspellende waarde is wel goed (>95%) (1). De vraag is echter hoe relevant dit is aangezien de McMaster ITP registry liet zien de diagnose ITP veel vaker foutief wordt gesteld (12.2%) dan dat deze wordt gemist (3.1%) (2). Foutieve ITP diagnoses kunnen niet worden voorkomen door een test te gebruiken met een matige negatief voorspellende waarde (78-80%) (1). In specifieke gevallen, zoals tijdens de zwangerschap of bij uitblijven van response op behandeling, kunnen de tests wel van toegevoegde waarde zijn.

• TPO-level (Sanquin Amsterdam), bij ITP is deze relatief laag omdat het bindt aan de trombocyten en tezamen met de trombocyten wordt afgebroken (3).
• Beenmerg onderzoek kan overwogen worden indien getwijfeld wordt aan de diagnose. Een beenmerg onderzoek is in principe niet altijd nodig voor het stellen van de diagnose ITP.

Risicoclassificatie en Prognose

Er zijn geen prognostisch modellen in klinisch gebruik.

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld
Er is geen absolute trombocyten grens waarbij moet worden gestart met behandeling. Dit hangt onder andere af van de symptomatologie, comorbiditeit, gebruik van antistolling, ingrepen in de nabije toekomst en leeftijd. In de praktijk wordt vaak een grens van 30×10⁹/L of lager aangehouden, al is hiervoor slechts weinig literatuur ter onderbouwing.

Eerste lijn

Tot recent was monotherapie met steroïden de enige eerstelijns behandeling. Daarbij kan een keuze worden gemaakt tussen kortdurend dexamethason of langere tijd prednisolon. In zo’n twee derde van de patiënten wordt een trombocyten respons gezien. Maar met het afbouwen van de behandeling daalde het aantal trombocyten vaak opnieuw (4, 5), waardoor slechts in 30% van de patiënten een langdurige response wordt bereikt (6, 7).

In het algemeen heeft dexamethason de voorkeur boven prednisolon, omdat een initiële complete response vaker en sneller wordt bereikt en de overall response tenminste even goed is. Na 6 maanden lijkt er in beide groepen een vergelijkbare persisterende response en na 12 maanden is er mogelijk toch weer een voordeel voor dexamethason. Wat betreft het voorkomen van bloedingen is er onvoldoende bewijs dat dexamethason superieur is.

Daarnaast valt op dat veel patiënten bijwerkingen ervaren van de steroïden en de behandeling slecht tolereren (8). Dit komt relatief meer voor bij prednisolon dan dexamethason en hangt waarschijnlijk samen met de langere behandelduur (9, 10, 11).

De aanbevelingen op basis van de richtlijn van 2020 zijn (12):

• Overweeg dexamethason 40mg d1-4 als eerstelijns therapie bij nieuw gediagnosticeerde ITP; geef een 2e cyclus na 10 dagen bij uitblijven van een respons of snel recidief.
• Overweeg prednison 1mg/kg d1-21, gevolgd door een langzaam afbouwschema, als eerstelijns therapie bij nieuw gediagnosticeerde ITP in patiënten in wie verwacht wordt intolerant te zijn voor dexamethason.
• Vermijd langdurige blootstelling aan corticosteroïden.

Gezien de relatief lage persisterende response is onderzoek gedaan naar een effectievere eerstelijns behandeling en een belangrijke studie is net na het uitkomen van de richtlijn gepubliceerd (13). Hierin werd in een gerandomiseerde setting toevoeging van MMF aan de behandeling met steroïden onderzocht. MMF i.c.m. steroïden leidde tot een snellere, betere en langere response (waarbij therapiefalen werd gereduceerd van 44% naar 22% na 2 jaar) dan behandeling met steroïden alleen. Infecties kwamen in beide groepen even vaak voor, wel was de kwaliteit van leven lager in de groep met MMF.

Beleid bij ernstige bloedingen (14)

In het geval van een ernstige bloeding (WHO graad III of IV) wordt geadviseerd om de behandeling met steroïden te combineren met intraveneuze immuunglobuline IVIG (1 g/kg iv 1-2 dagen). Hierbij wordt gebruikelijk gekozen voor dexamethason 40mg gedurende 4 dagen of 1000mg methylprednisolon IV, dag 1 t/m 3. Bij een bedreigende bloeding moet tevens een trombocytentransfusie worden gegeven, bij voorkeur nadat de IVIG is gestart. In noodgevallen waarbij dit (steroïden, IVIG en trombocytentransfusie) onvoldoende effect heeft kan het geven van Novoseven overwogen worden. Het effect van IVIG ontstaat binnen 1-3 dagen en houdt ongeveer 2 tot 4 weken aan.

Beleid bij ingrepen

Enkele dagen voorafgaand aan de operatie kan IVIG gegeven worden, waarbij het trombocytengetal voorafgaand aan de operatie moet worden gecontroleerd of het voldoende is gestegen. Bij onvoldoende stijging en een urgente operatie-indicatie kan een trombocytentransfusie worden overwogen, waarbij belangrijk is om nog voor de operatie te controleren of dit tot een persisterende stijging van het trombocytenaantal leidt. Voor de richtlijnen m.b.t. het aantal bloedplaatjes waarbij een ingreep veilig kan worden uitgevoerd, verwijzen we naar de richtlijn Bloedtransfusie (15).

Zwangerschap en bevalling
Bij een trombopenie tijdens de zwangerschap breidt de differentiaaldiagnose zich uit met pre-eclampsie, HELLP-syndroom en zwangerschapstrombocytopenie. Ook hier geldt dezelfde definitie van ITP en hoeft bij gezonde vrouwen zonder symptomen met trombocyten > 100 x 10⁹ /L dus geen verdere diagnostiek te worden verricht.

Aanbevelingen tijdens zwangerschap

• Bij lage trombocytenaantallen maar trombocytopenie ≥20 x 10⁹/L en geen bloedingen: corticosteroïden
• Bij trombocytopenie <20 x 10⁹/L en geen bloedingen of trombocytopenie <30 x 10⁹/L met bloedingen: corticosteroiden en IVIG

Aanbevelingen rondom bevalling

• Ten behoeve van moeder: Advies is om te streven naar een trombocytengetal > 50 x 10⁹/L, dit kan worden bereikt door IVIG te geven. De manier van bevallen (vaginale bevalling/ sectio caesarea) wordt met name bepaald door obstetrische factoren. Epidurale analgesie moet zo veel mogelijk vermeden worden.
• Ten behoeve van de foetus: 1 op de 8 neonaten van moeders met ITP heeft een trombopenie. De kans hierop is niet te voorspellen op basis van het trombocytenaantal van de moeder. Derhalve bestaat er een contra-indicatie voor een kunstverlossing. Daarnaast betekent het dat het trombocytengetal van de pasgeborene direct na de geboorte (in navelstrengbloed) en tot 7 dagen postpartum dagelijks gecontroleerd moet worden (nadir op dag 4).

Voor verdere informatie over ITP tijdens de zwangerschap verwijzen we naar de richtlijn van Nederlandse vereniging voor obstetrie & gynaecologie.

Tweedelijnsbehandeling

Wat betreft de overall (complete en partiele response) en early response (in korter dan 2 weken response) lijken de TPO-RA’s superieur aan rituximab. Rituximab en TPO-RA’s hebben beiden een mild bijwerkingenpatroon, waarbij bij rituximab het immunosuppressieve effect op de voorgrond staat en bij TPO-RA’s het ontstaan van milde reticuline fibrose.

Wel wordt de behandeling met TPO-RA’s door het chronische karakter als meer belastend ervaren en zijn de kosten die gepaard gaan met de behandeling beduidend hoger.

Rituximab

De standaarddosering voor rituximab is wekelijks 375 mg/m2 , gedurende 4 weken. Het effect ontstaat na 1-8 weken (mediaan: 3.5 weken) (16) . Bij een goede en snelle response na 2 giften, valt te overwegen om de resterende 2 giften uit te stellen en indien complete response ontstaat in de tussenliggende 6 weken de derde en vierde gift niet meer te geven. Wat dit op de lange termijn doet op de remissieduur is onbekend. Het responspercentage van monotherapie is op de korte termijn ongeveer 60% en op de lange termijn (> 5 jaar) slechts 20% (17). Combinatie met dexamethason geeft na 6 maanden follow-up een betere response dan rituximab monotherapie (63 v 36% , respectievelijk), na ruim 5 jaar is ook de duurzame response bij combinatietherapie ongeveer 2 keer zo hoog (44%) (18).

TPO-recepter agonisten

TPO-recepter agonisten worden over het algemeen goed verdragen (19, 20) en hebben bovendien een goede effectiviteit: ongeveer 70 – 95% van de patiënten heeft een initiële respons en 40 – 60% heeft een duurzame respons op een TPO-RA (20, 21). Nadeel is dat na staken slechts 10-35% van de patiënten in remissie blijft. Hierdoor moeten deze middelen vaak langdurig gebruikt worden. In ongeveer 10% van de patiënten leidt dit tot milde reticuline fibrose, maar aangezien dit reversibel is gebleken is het niet nodig om vooraf een beenmergpunctie te verrichten. Ook is er in verschillende studies verdenking op een verhoogd trombose-risico ontstaan, maar in geen van deze studies was dit risico statistisch significant.

In Nederland zijn Eltrombopag, Romiplostin en Avatrombopag beschikbaar. Deze middelen zijn nooit direct met elkaar vergeleken, maar lijken een vergelijkbare effectiviteit te hebben.

Overweeg bij het falen van een TPO-RA te switchen naar een andere TPO-RA. In kleine cases series wordt een respons gezien van meer dan 50%, de bewijskracht hiervan is laag.

Praktisch informatie t.a.v. doseringen TPO-RA

TPO-RA doseer schema:

• Romiplostim (bijsluiter tekst): start met 1 μg/kg/week, te verhogen met 1 μg/kg/week tot trombocyten ≥ 50 × 10⁹/l

Praktijk:

• Start 3μg/kg/week routinematig
• Start 5μg/kg/week bij diepe trombopenie (< 10 x 10⁹/l)
• Start 10μg/kg/week bij diepe trombopenie en ernstige bloedingen
• Stop NIET bij trombocyten > 400 x 10⁹/l: maar 1/3 of 2/3 dosis reductie!

• Eltrombopag
• Start 50 mg/dag, bij Aziaten 25 mg/dag
• Maximale dosering 75 mg/dag
• Overweeg “Alternative Intermittent (AI)” dosering:
  • 1 – 5 maal per week (halfwaardetijd: 26 – 35h).

Derdelijnsbehandeling

De 5-jaars success rate van splenectomie is hoog met 60-70% (22, 23). Om vooraf een betere inschatting te kunnen maken van de effectiviteit in de individuele patiënt wordt een ITP-lever/miltscan geadviseerd om zo het sequestratie patroon van de gelabelde autologe trombocyten in kaart te kunnen brengen.

Complicaties bestaan grotendeels uit veneuze trombose en sepsis. Het risico om een veneuze trombose te ontwikkelen na een splenectomie is ongeveer 2 – 4 maal verhoogd t.o.v. patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan. Infectierisico’s (met onder andere gekapselde bacteriën zijn na een splenectomie ook verhoogd. Vaccinaties en antibiotica profylaxe wordt daarom altijd aanbevolen. Splenectomie wordt alleen nog in uitzonderlijke gevallen toegepast.

Literatuurlijst

1. Vrbensky JR, Moore JE, Arnold DM, Smith JW, Kelton JG, Nazy I. The sensitivity and specificity of platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis of a diagnostic test. J Thromb Haemost. 2019;17(5):787-794.
2. Arnold DM, Nazy I, Clare R, et al. Misdiagnosis of primary immune thrombocytopenia and frequency of bleeding: lessons from the McMaster ITP Registry. Blood Adv. 2017;1(25):2414-2420.
3. Porcelijn L, Folman CC, Bossers B, et al. The diagnostic value of thrombopoietin level measurements in thrombocytopenia. Thromb Haemost. 1998;79(6):1101-1105
4. Mithoowani S, Gregory-Miller K, Goy J, et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol 2016;3(10):e489-e496.
5. Godeau B. High-dose dexamethasone or oral prednisone for immune thrombocytopenia? Lancet Haematol 2016;3(10):e453-e454.
6. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88(1):3-40.
7. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346(13):995-1008.
8. Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 2005;106(7):2244-51.
9. Arai Y, Jo T, Matsui H, et al. Comparison of up-front treatments for newly diagnosed immune thrombocytopenia – a systematic review and network meta-analysis. Haematologica 2018;103(1):163-171.
10. Mithoowani S, Gregory-Miller K, Goy J, et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol 2016;3(10):e489-e496.
11. Matschke J, Müller-Beissenhirtz H, Novotny J, et al. A Randomized Trial of Daily Prednisone versus Pulsed Dexamethasone in Treatment-Naïve Adult Patients with Immune Thrombocytopenia: EIS 2002 Study. Acta Haematol 2016;136(2):101-7.
12. Richtlijn ITP, werkgroep ITP, , Nederlandse vereniging voor hematologie, 2020
13. Bradbury, CA, Pell J. Mycophenolate mofetil for first-line treatment of immune thrombocytopenia, N Engl J Med, 2021
14. Provan et al, Updated International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia, Blood, 2019, 3:22; 3780- 3817
15. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/bloedtransfusiebeleid/trombocytentransfusies.html
16. Cooper et al., The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura, Br J. Haematol, 2004; 125:232-239
17. Patel VL, Mahévas M, Lee SY, et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood. 2012;119(25):5989‐5995.
18. Zaja, F., et al. (2010). “Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia.” Blood 115(14): 2755-2762.
19. Yang R, Li J, Jin J, Huang M, Yu Z, Xu X, et al. Multicentre, randomised phase III study of the efficacy and safety of eltrombopag in Chinese patients with chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2017;176(1):101-10.
20. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:395–403.
21. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011;377(9763):393-402.
22. Thai LH, Mahevas M, Roudot-Thoraval F, Limal N, Languille L, Dumas G, et al. Long-term complications of splenectomy in adult immune thrombocytopenia. Medicine (Baltimore). 2016;95(48):e5098
23. Chater C, Terriou L, Duhamel A, Launay D, Chambon JP, Pruvot FR, et al. Reemergence of Splenectomy for ITP Second-line Treatment? Ann Surg. 2016;264(5):772-7.