Verworven aplastische anemie

Introductie

Verworven aplastische anemie (AA) is een zeldzame, levensbedreigende, immuungemedieerde vorm van beenmergfalen. De incidentie ligt rond de 2/1.000.000 personen per jaar waarbij een bifasische leeftijdsverdeling wordt gezien met een piek tussen de 15-25 jaar en boven het 60^e levensjaar.

Definitie en classificatie en differentiële diagnoses

Definitie

Aplastische anemie kan worden ingedeeld in drie categorieën.

Niet-ernstige aplastische anemie:

Hypocellulair beenmerg met perifere bloedwaarden die niet voldoen aan de criteria voor ernstige aplastische anemie of zeer ernstige aplastische anemie. Met minimaal twee van de volgende criteria:

• granulocyten 0,5 – 1,5 × 10⁹/l
• trombocyten 20 – 50 × 10⁹/l
• anemie < 6,2 mmol/l (maar reticulocyten > 20 × 10⁹/l)

Ernstige aplastische anemie (SAA: severe aplastic anemia):

Beenmergcellulariteit van < 25% (of 25-50% indien < 30% van het beenmerg bestaat uit hematopoëtische cellen) en ten minste twee van de volgende drie criteria:

• granulocyten < 0,5 × 10⁹/l
• trombocyten < 20 × 10⁹/l
• reticulocyten < 20 × 10⁹/l (of < 1% voor Hb gecorrigeerd)

Zeer ernstige aplastische anemie:

Zelfde criteria als SAA, maar granulocyten < 0,2 × 10⁹/l.

Classificatie

Idiopathisch (70-80%)

Erfelijke vormen

• Fanconi Anemie (mutaties in genen voor DNA-repair)
• Dyskeratosis congenita (mutaties in genen voor telomeeronderhoud/herstel)
• Shwachman‒Diamond syndroom (mutaties in SBDS)
• Congenitale amegakaryocytische trombocytopenie (mutaties in MPL)
• GATA2-deficiëntie

Secundair

• Voorafgaande bestraling en/of chemotherapie
• Expositie aan bestrijdingsmiddelen zoals benzeen
• Geneesmiddelen
• Viraal: CMV, EBV, HIV, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis A, B, C, D, E, G; tevens seronegatieve hepatitis
• Met AA geassocieerde ziektes: Thymoom, eosinofiele fasciitis, SLE

Differentiële diagnoses

Andere oorzaken van pancytopenie en een hypocellulair beenmerg

• Hypoplastische MDS/AML
• Geassocieerd met PNH
• Maligne lymfoom
• Primaire myelofibrose
• (Mycobacteriële) infecties
• Anorexia nervosa
• ITP (in de beginfase kan trombopenie de enige cytopenie zijn)
• GATA2-deficiëntie

Diagnostiek

Anamnese

In de anamnese dient speciale aandacht te worden besteed aan:

• Voorgeschiedenis (hepatitis, SLE, eosinofiele fasciitis, thymoom, zwangerschap, maligniteiten met al of niet chemo- en/of radiotherapie gebruik, long-/levercirrose);
• Medicatiegebruik en/of toxische stoffen;
• Familieanamnese (met name gericht op telomeerziekten: idiopathische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML en MDS of ziektebeelden voorkomend bij Fanconi anemie: gynaecologische of hoofd-/hals-maligniteiten op jongvolwassen leeftijd, beenmergfalen en/of hematologische maligniteiten of ongewone/heftige toxiciteit van chemo- en/of radiotherapie);
• Symptomen en verschijnselen passend bij cytopenie.

Lichamelijk onderzoek

Naast algemeen internistisch/hematologisch lichamelijk onderzoek wordt aandacht besteed aan afwijkingen passend bij de congenitale afwijkingen:

• Fanconi anemie (dysplasie duimen, onderontwikkelde radius, café-au-laitvlekken, hyperpigmentatie van de huid, klein hoofd/ogen, kort gestalte, driehoekig gezicht)
• Dyskeratosis congenita (nagelafwijkingen, abnormale huidpigmentatie, leukoplakie, (vroeg) grijs haar)

Laboratoriumonderzoek

• Volledig bloedbeeld inclusief reticulocyten en microscopische leukocytendifferentatie
• Haptoglobine, directe antiglobulinetest
• Leverchemie en nierfunctie
• Vitamine B12, foliumzuur, ijzerstatus
• Virale diagnostiek: CMV, EBV, HIV, parvovirus B19, HHV-6, HBV en HCV. Indien aanwijzingen voor recent doorgemaakte hepatitis tevens diagnostiek naar HAV, HDV, HEV, HGV
• PNH diagnostiek (zie richtlijn PNH)
• Immuunfenotypering van lymfocyten, o.a. ter uitsluiting van T-LGL
• Antinucleaire antistoffen (ANA), anti-dsDNA (SLE-diagnostiek)
• Op indicatie analyse naar erfelijke AA
  • Fanconi anemie: altijd bij kinderen en jongvolwassenen < 40 jaar en/of patiënten met opvallende tumoren/afwijkingen bij LO
  • Telomeerziekte bijv. dyskeratosis congenita (bv. TERT, TERC, TINF2, RTEL1, dyskerin, NOP10, NHP2, USB1, CTC1, TCAB1 genmutaties, te overleggen met de klinisch chemicus van de speciele hematologie)
• PM: HLA-, ABO-typering patiënt en broers/zusters

NB HLA-typering kan nuttig zijn bij het voorspellen van een respons op immuunsuppressieve therapie (HLA-DRB1*1501 en 1502 zijn geassocieerd met een goede respons op de immuunsuppressieve therapie)

Aanvullend onderzoek

Beenmergonderzoek:

• Cytomorfologie
• Flowcytometrie/immunofenotypering
• Cytogenetica
• Moleculaire diagnostiek (ter differentiatie bij hypoplastische MDS en familiaire AA en beoordeling van mogelijke klonale hematopoëse)
• Botbiopt crista

Beeldvorming:

• X-thorax (of CT-thorax) ter uitsluiting thymoom
• Evt. echo (of CT-abdomen) ter beoordeling lymfomen/milt en afwijkende orgaanligging/formatie en of maligniteit (bij Fanconi, DC)

Behandeling

Bij niet-ernstige AA bestaat in principe alleen een indicatie tot behandeling met volledige IST (ATG en ciclosporine) als de patiënt transfusie-afhankelijk is. Anders is ondersteunende behandeling met ciclosprorine en of androgenen te overwegen (zie 4.1.).

Bij patiënten met een (zeer) ernstige AA bestaat onder inachtneming van de adviezen onder 4.1. een behandelindicatie zoals onder 4.2 en 4.3. beschreven.

Bij jonge patiënten met een (zeer) ernstige AA wordt direct gestart met een search voor een (verwante) stamceldonor. Ondertussen wordt gestart met ciclosporine en eventueel androgenen. Indien er in de tijd tot aan een mogelijke transplantatie respons optreedt, wordt de SCT uitgesteld.

Bij een AA op basis van een thymoom of thymuscarcinoom is thymectomie de primaire behandeling.

Ondersteunende behandelingen (supportive care)

Transfusies:

• Patiënten, die ATG en/of een allogene stamceltransplantatie hebben gehad, krijgen bestraalde bloedproducten.
• Bij regelmatige erytrocyten (RBC) transfusie dient ijzerchelatie (middels deferasirox of aderlating na allo-SCT) overwogen te worden (NB Zeker in combinatie met ciclosporine nierfunctie goed monitoren).
• Wees terughoudend met RBC-transfusies bij een mogelijk aanstaande allogene SCT (ter voorkoming van allo-immunisatie).
• Geef profylactische trombocytentransfusies (TC-transfusies) bij trombocyten < 10 × 10⁹/l.
• Tijdens toediening van ATG wordt een minimale trombocytenwaarde van 20 × 10⁹/l aangehouden.

Beleid ten aanzien van trombocyten(transfusies) rondom behandeling met ATG:

Ciclosporine

• Startdosering niet ernstige AA: 2 dd 2,5 mg/kg
• Streefspiegel 200-300 µg/L
• Dosisverlaging van 25-50% bij creatininestijging van > 30%
• Alternatieven bij ciclosporine-intolerantie: tacrolimus en sirolimus

Androgenen

• Eventueel toe te voegen aan ciclosporine (NB Androgenen vertragen de omzetting van ciclosporine en geven dus hogere ciclosporinespiegels).
• Danazol 2 dd 200-400 mg.

Groeifactoren

• Eltrombopag (nuchter gebruiken) is geïndiceerd na het falen van intensieve IST indien geen allo-SCT gegeven kan worden of ter overbrugging naar allo-SCT.
• G-CSF: er is geen rol voor groeifactoren buiten studieverband.

Infectiepreventie

• Bij een (langdurige) zeer ernstige AA (N < 0,2) wordt PJP-, herpes- en schimmelprofylaxe geadviseerd.
• Voor profylaxe na ATG of een allogene SCT zie adviezen onder het kopje profylaxe tegen HSV en VZV, PCP (tot CD4 > 200 × 10⁶/l) en schimmels.

Ernstige aplastische anemie

Bij jonge patiënten (< 40 jaar) met een ernstige AA wordt direct gestart met een search voor een stamceldonor. Ondertussen wordt gestart met ciclosporine en eventueel androgenen of met intensieve immunosuppressieve therapie (IST: intensieve immunosuppressieve therapie met ATG en ciclosporine). Afhankelijk van de beschikbaarheid van een eventuele donor kan ook allogene transplantatie in eerste lijn overwogen worden.

Indien er in de tijd tot aan een mogelijke transplantatie respons optreedt, wordt de SCT uitgesteld.

Bij patiënten > 40 jaar met een ernstige AA wordt primair met immunosuppressieve therapie (IST: intensieve immunosuppressieve therapie met ATG en ciclosporine) gestart. Indien dit niet het beoogde effect heeft of niet wordt verdragen, dient het beleid van zeer ernstige AA gevolgd te worden.

Zeer ernstige aplastische anemie

Indien een patiënt na 3 maanden, bij voorkeur 6 maanden niet voldoet aan de responscriteria (zie alinea 5: Follow-up en responscriteria) kan een volgende behandellijn overwogen worden. Bij de beslissing om naar een volgende behandeling over te gaan dienen transfusiebehoefte en de ernst van de neutropenie mee genomen te worden in de beslissing.

Immuunsuppressieve therapie (IST)

Immuunsuppressieve therapie bestaat doorgaans uit ATG en ciclosporine. Voor een eerste behandeling wordt o.b.v. de resultaten van een gerandomiseerde studie waarin ATG van paarden wordt vergeleken met dat van konijnen (Scheinberg) gekozen voor paarden ATG (6 maanden responsrate 68% versus 37%). Indien respons uitblijft, wordt pas bij de tweede IST-behandeling voor konijnen-ATG gekozen, waarbij de kans op remissie dan alsnog ca. 30% is.

* Clemastine 2 mg als premedicatie (voor iedere gift), NB Zie ook onder supportive care 4.1. voor transfusie- en infectiepreventierichtlijnen rond ATG
** Ter voorkoming van serumziekte (treedt m.n. op tussen dag 7-14, met als symptomen: rash, koorts, poly-arthralgie/-artritis)
*** Aanpassen aan nier- en leverfunctie (stijging van de klaring > 30% dosis verminderen met 25-50%)

NB Circa 15% van de patiënten die met ATG behandeld werden ontwikkelen op de lange termijn (follow-up > 10 jaar) een MDS of AML door klonale evolutie.

Ca. 10% (3-26%) ontwikkelt cytogenetische afwijkingen, vooral monosomie 7 of deletie 7q en trisomie 8, maar ook del13q, trisomie 6, 15 en 21 (Olson).

Uiteindelijk ontstaan bij de meerderheid van de AA-patiënten klonale veranderingen. De ontwikkeling van PNH-klonen is het meest beschreven (tot 50%), gevolgd door 6p CN-LOH (copy neutral loss of heterozygosity) en inactiverende mutaties in HLA klasse I (ca. 17%) (Yoshizato, Babushok).

Bij NGS-analyses worden in een derde van de patiënten mutaties gevonden in ASXL1, BCOR/BCORL1 en DNMT3A (Kulasekararaj en v.Zeventer).

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)

Bij diagnose van een ernstige of zeer ernstige aplastische anemie moet meteen ook de HLA-typering ingezet worden. Vervolgens kan worden geïnventariseerd welke donoropties er zijn en hoe snel een transplantatie kan plaatsvinden.

Voorheen was de mortaliteit bij stamceltransplantaties met een HLA-identieke broer of zus (sibling) aanzienlijk lager dan met een gematchte onverwante donor (matched unrelated donor, MUD). Sinds de toepassing van andere transplantatieschema’s met o.a. posttransplantatie cyclofosfamide is de behandeling gerelateerde sterfte (treatment-related mortality) bij verwante en onverwante donoren dichter bij elkaar komen te liggen. Om die reden kan ook overwogen worden om al in eerste lijn over te gaan tot transplantatie als een volledig gematchte onverwante donor beschikbaar is.

De voorkeur gaat uit naar beenmerg als stamcelbron, aangezien dit leidt tot minder graft versus host ziekte (GvHD) (Eapen, Bacigalupo).

Het bij AA toegepaste conditioneringsschema in het UMCG bevat fludarabine, totale lichaamsbestraling (TBI) en posttransplantatie cyclofosfamide. Aangezien deze patiëntengroep geen baat heeft bij enige vorm van graft-versus-host-ziekte, is het van belang om de immuunsuppressie zeer geleidelijk af te bouwen.

Follow-up en responscriteria

De controlefrequentie is afhankelijk van de ernst, de behandeling en de follow-upduur.

• Bloedbeeld met reticulocyten en leuko-diff (of minimaal neutrofielen) minimaal à 3 maanden gedurende eerste jaar. Nadien indien stabiel interval eventueel verlengen naar à 6 maanden
• Nier- en leverfuncties en haptoglobine m.n. bij ciclosporinegebruik monitoren (frequentie afhankelijk van beloop en dosisaanpassingen)
• PNH kloon indien aanwezig à 3 maanden (indien stabiel en klein à 6 maanden), indien niet aanwezig à 6-12 maanden
• Beenmergonderzoek bij verslechtering van het bloedbeeld en ter beoordeling van het therapie effect na ca. 6 maanden
• Cyclosporinespiegel afhankelijk van stabiliteit van de waarde (afbouwen bij voorkeur pas bij complete respons met 25 mg per 2 maanden; bij verlies van respons zijn er twee opties: teruggaan naar therapeutische spiegels of de laatste werkzame dosis)
• Lymfocytensubsets na T-celdepletie vanaf dag 100 tot aan herstel

Responscriteria:

• Complete respons (CR): normalisatie van het bloedbeeld (bij voorkeur bevestigd middels een beenmergonderzoek met een voldoende celrijk beenmerg)
• Partiële respons (PR): transfusie onafhankelijk en neutrofielen > 0,5 × 10⁹/l

Zwangerschap

Vrouwen dienen te worden voorgelicht over de kans op een recidief aplastische anemie tijdens de zwangerschap en frequent te worden gecontroleerd in geval van zwangerschap.

Tijdens de zwangerschap heeft ondersteunende behandeling middels transfusies de voorkeur.

In individuele gevallen kan worden gekozen voor behandeling met ciclosporine tijdens de zwangerschap.

Literatuurlijst

1. Babushok DV, et al. Somatic HLA mutations expose the role of class I-mediated auto-immunity in aplastic anemia and its clonal complications. Blood Adv. 2017 (okt) volume 1 (22): 1900-1910
2. Bacigalupo A et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone, and granulocytevcolony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients. 2000;95:1931-1934
3. Bacigalupo A et al. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups. Haematologica 2012;97:1142-1148.
4. Bacigalupo A et al. Fludarabine, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA Working Party. BMT 2005;36;947-950
5. Deeg HJ et al. Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy. Blood 2006;108:1485-91.
6. Desmond R et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. 2014; 123(12): 1818-1825
7. Eapen M et al. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood 2011;118:2618-2621.
8. Georges et al: Severe aplastic anemia: allogeneic bone marrow transplantation as first-line treatment. Blood Advances 2018;2:2020-2028.
9. Huisman C et al. Richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van verworve[…] ‘. Ned Tijdschr Hematol 2013;10:201-213.
10. Islam MS et al. Implications of CD34+ cell dose on clinical and haematological outcome of allo-SCT for acquired aplastic anaemia. Bone Marrow Transplant 2010;45:886-894.
11. Jamai-Perez JC. Danazol as first line treatment voor aplastic anemia. Ann Hematol 2011;90:953-957.
12. Jol-van der Zijde CM et al. IgG antibodies to ATG early after pediatric hematopoietic SCT increase the risk of acute GVHD. Bone Marrow Transplant 2012;47:360-368.
13. Kahl C et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol 2005; 130: 747-751.
14. Killick SB, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. BJH 2015. 2016; 172: 187-207
15. Kulasekararay AG et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. 2014;124(17):2698-2704
16. Locasciulli A et al. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Hematologica 2007;92:11-18.
17. Marsh JCW et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147:43-70.
18. Maury S et al. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning regimen. Haematologica 2009;94:1312-1315.
19. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. 2016;128(3):337-347
20. Peslak SA et al. Diagnosis and treatment of aplastic anemia. Curr Treat Options Oncol. ; 2018(12): 70
21. Sangiolo D et al. Outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation from HLA-identical siblings for severe aplastic anemia in patients over 40 years of age. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:1411-8.
22. Scheinberg P. et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med 2011;365:430-438.
23. Townsley M et al. Bone marrow failure and the telomeropathies. 2014; 124:2775-2783.
24. Townsley M et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression fora plastic anemia. NEJM 2017;376:1540-50
25. Townsley M. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med 2017;376:1540-50.
26. Yoshizato T et al. Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia. NEJM 2015;373:35-47
27. Young NS. Aplastic anemia. N Engl J Med 2018;379:1643-56.
28. Zeventer IA et al. Efficacy of antithymocyte globulin as first-line treatment for aplastic anemia – single-cel experience. Annals of Hematology (2018) 97:727–730