Eerste lijn therapie
Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeldB-ALL en T-ALL
Binnen protocol
Indien studie geopend is heeft het de uitdrukkelijke voorkeur patiënt te behandelen binnen de klinische studie.
B-ALL: eerste lijn: H146 (blinatumomab + chemotherapie) volgt.
Buiten protocol
Patiënten ≥ 18 jaar die fit worden bevonden voor intensieve chemotherapie: behandeling volgens controle-arm van de H100. De leeftijdsindelingen zoals gedefinieerd in het H100-protocol (i.e. ≤ 40 jaar en > 40 jaar) worden hierbij gehandhaafd.
Indien positief voor het Philadelphia chromosoom (Phi+), dan: dasatinib 1 dd 100 mg toevoegen. Dasatinib heeft voorkeur vanwege vermogen door te dringen in CNS. Bij intolerantie, andere TKI.
NB: gedurende de hele behandeling, TKI toevoegen, behalve tijdens asparaginase behandeling.
Patiënten met standaard risico: geen allo-HCT in eerste lijn.
Patiënten met hoog risico: allo-HCT in eerste lijn.
Patiënten ≥ 18 jaar die niet fit worden bevonden voor intensieve chemotherapie, kunnen meestal langdurig (jaren) in remissie worden gehouden met pre-inductie volgens Groninger schema gevolgd door onderhoudsbehandeling volgens het Groninger schema.
Als Phi+ B-ALL: dasatinib 1 dd 100 mg toevoegen.
Patiënten met hyperleukocytose (> 100 × 109/l) bij presentatie:
Geen hyperviscositeit: pre-inductie volgens het Groninger protocol gevolgd door behandeling volgens H100 (hoog risico). Als patiënten geen pre-inductie kunnen krijgen, prednison 1 dd 60 mg oraal × 7 dagen.
Lymfoblastair lymfoom met mediastinale massa en/of lymfadenopathie elders
Patiënten met lymfoblastair lymfoom (LBL) worden behandeld als ALL; indien mogelijk in het vigerende protocol, anders volgens de gedefinieerde standaardbehandeling.
Responsevaluatie LBL:
Wanneer radiotherapie (RT)?
- patiënten die geen allogene SCT krijgen: RT voor de maintenance.
- patiënten die een allogene SCT krijgen met gereduceerde conditionering: RT voor de conditionering.
- patiënten die een allogene SCT krijgen met myeloablative conditionering met TBI (12 Gy): TBI van de conditionering is voldoende.
Schema folinezuur en HD MTX
Tijd na einde MTX | MTX-spiegel (ug/l) | Folinezuur dosering |
---|---|---|
12 h (dag 2, 36h na start) | < 4.500 | 30 mg elke 6h IV na 2× gevolgd door p.o. |
4.500-45.000 | 100 mg/m2 elke 6h IV | |
> 45.000* | 1000 mg/m2 elke 6h IV | |
24 h (dag 3, 48h na start) | < 100 | 30 mg elke 6h p.o.** tot spiegel < 15 ug/l |
100-450 | 30 mg elke 6h IV | |
450-900 | 100 mg/m2 elke 6h IV | |
900-4.500 | 200 mg/m2 elke 6h IV | |
> 4.500* | 200 mg/m2 elke 3h IV | |
48 h (dag 4, 72h na start) | < 15 | folinezuur stop |
15-45 | 15 mg elke 6h p.o.** tot spiegel < 15 ug/l | |
45-100 | 30 mg elke 6h p.o.** tot spiegel < 15 ug/l | |
100-450 | 200 mg/m2 elke 6h IV | |
450-4.500 | 200 mg/m2 elke 3h IV | |
> 4.500* | 500 mg/m2 elke 3h IV | |
72 h (en verder) | > 45 | Continueren folinezuur tot < 15 ug/l en eventueel overleg apotheek |
* Bij zeer hoge MTX-spiegels, vertraagde MTX-klaring, ernstige toxiciteit en/of creatininestijging kan glucarpidase overwogen worden. **Bij patiënten met malabsorptiesyndromen en/of gastro-intestinale stoornissen waarbij de darmresorptie van folinezuur niet gewaarborgd is, dient de toediening IV te blijven. |
Allogene stamceltransplantatie
Indicaties:
- Patiënten in CR1: alle hoog risico patiënten (zie boven)
- Patiënten in CR2: alle patiënten
Conditionering:
- Keus voor type conditionering: zie allo-HCT paragraaf
- Voor ALL is het belangrijk te kiezen voor conditionering met RT. Een uitzondering kan de haplo-identieke stamceltransplantatie zijn.
- Patiënten met CZS betrokkenheid:
- bij myeloablatieve conditionering (12 Gy TBI): geen CZS behandeling na allo-HCT.
- bij RIC conditionering: na allo-HCT nog CZS behandeling met cytarabine 100 mg op dag +28, +56, +84.
- Patiënten met B-ALL phi + :
- bij primaire phi+ B-ALL en snelle moleculair respons (na inductie): TKI tot +1 jaar na allo-SCT.
- bij primaire phi+ B-ALL en trage moleculair respons: er is geen consensus: advies: TKI minimaal tot +1 jaar na allo-SCT en aanpassen afhankelijk van respons.
- bij lymfatische blastencrise: er is geen consensus. Advies: TKI levenslang na allo-SCT.
Recidief/Refractair ALL
- Controleer of er studies lopend zijn in Nederland die voor patiënt, gezien moleculaire afwijkingen van ziekte, relevant kunnen zijn; anders volgens algoritmes zoals hieronder besproken. NB: Prognose van ALL die niet reageert op of recidiveert na intensieve remissie-inductie is zeer somber met klassieke intensieve chemotherapie (mediane overleving 4.5-8.4 maanden).
- Het geven van anthracyclines is vaak beperkt t.g.v. bereiken van maximaal toegestane cumulatieve dosering. Meestal is er nog ruimte voor één anthracycline-bevattende kuur.
- Bij recidief philadelphia+ B-ALL, screening voor mutaties in TKI binding pocket.
Type patiënt | Eerste keuze | Alternatief c.q. vervolg |
R/R B-ALL (Phi neg), fitte patiënten | Eerste cyclus anti-CD22-calicheamicine (inotuzumab ozogamicin).
Tweede cyclus: blinatumomab gevolgd door een allo-SCT |
Re-inductie met Hyper-CVAD deel B (HD-MTX/HD-ARA-C) als tumor reductie gevolgd door: Blinatumomab: eerste cyclus: eerste week 9 ug/dag gevolgd door 28 ug/dag × 3 weken 2 weken rust + conventionele CZS profylaxe. Blinatumomab tweede cyclus: 28 ug/dag × 4 weken + CZS profylaxe. CAR T-cells in studieverband. Als patiënten in complete remissie komen: allo-SCT |
R/R B-ALL, Phi neg, geen fitte patiënten (geen kandidaten allo-SCT) | Eerste cyclus anti-CD22-calicheamicine (inotuzumab ozogamicin).
Tweede cyclus: blinatumomab Volgende cycli: × 3 cycli consolidatie met blinatumomab |
Re-inductie met pre-inductie volgens Groninger schema als tumor reductie gevolgd door:
Blinatumomab eerste cyclus: eerste week 9 ug/dag gevolgd door 28 ug/dag × 3 weken 2 weken rust + conventionele CZS prof/behandeling. Blinatumomab tweede cyclus: 28 ug/dag × 4 weken + CZS pfx Als patiënten in complete remissie komen: overwegen consolideren met 3 cycli blinatumomab + CZS pfx of door met maintenance kuur (individualiseren). CAR T-cells in studieverband |
R/R B-ALL Phi positief, fitte patiënten | Idem als Phi neg als de blinatumomab geregistreerd is voor Phi positief B-ALL | Inozutumab ozogamicin × 2 cycli gevolgd door allo-SCT
HAM schema gevolgd door allo-SCT CAR T-cells in studieverband |
R/R B-ALL Phi positief, niet fitte patiënten | Idem als Phi neg als de blinatumomab geregistreerd is voor Phi positief B-ALL. Anders:
Inozutumab ozogamicin × 2 cycli gevolgd door TKI remmer (dasatinib) |
Re-inductie met pre-inductie volgens Groninger schema als tumor reductie + TKI remmer (dasatinib) gevolgd door maintenance volgens Groninger schema
CAR T-cells in studieverband |
R/R T-ALL fitte patiënten zonder CZS lokalisatie | T-ALL < 20 jaar: Nelarabine (AraG) 650 mg/m2/d × 5 dagen, etoposide 100 mg/m2/d × 5 dagen, inlooptijd 2 uur en cyclofosfamide 440 mg/m2/d × 5 dagen, inlooptijd 30-60 min (Berg SL et al 2005). (2) Bij remissie, allo-SCT. T-ALL ≥ 20 jaar: Nelarabine monotherapie 1,5 g/m2 op dag 1,3 en 5 (7): 1 of 2 cycli, bij remissie, allo-SCT. |
Anti-CD30 (brentuximab) als de T-ALL blasten CD30 positief zijn gevolgd door allo-SCT
HAM schema gevolgd door allo-SCT |
R/R T-ALL fitte patiënten met CZS lokalisatie | Nelarabine (AraG) 400 mg/m2/d × 5 dagen, etoposide 100 mg/m2/d × 5 dagen, inlooptijd 2 uur en cyclofosfamide 440 mg/m2/d × 5 dagen, inlooptijd 30-60 min (Berg SL et al 2005). (2) Bij remissie, allo-SCT. | Hyper-CVAD deel B gevolgd door allo-SCT |
R/R T-ALL niet fitte patiënten met CZS lokalisatie | Nelarabine palliatief gevolgd of niet door anti-CD30 |
Toxiciteit van blinatumumab en behandeling
Literatuurlijst
- Bassan R, Maino E, Cortelazzo S. Lymphoblastic lymphoma: an updated review on biology, diagnosis, and treatment. Eur J Haematol. 2016;96:447-60.
- Commander, L.A., Seif, S.A., Insogna, I.G., Rheingold, S.R. Salvage therapy with nelarabine, etop0side, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Brit H Haematol 2010, 150, 345-51.
- Cortelazzo S, Intermesoli T, Oldani E, et al. Results of a lymphoblastic leukemia-like chemotherapy program with risk-adapted mediastinal irradiation and stem cell transplantation for adult patients with lymphoblastic lymphoma. Ann Hematol. 2012;91:73-82.
- Daenen, S., Imhoff, G.W. van, Berg, E. van den, et al. Improved outcome of adult acute lymphoblastic leukaemia by moderately intensified chemotherapy which includes a ‘pre-induction’ course for rapid tumour reduction: preliminary results on 66 patients. Brit J Haematol 1998, 100, 273-82.
- Daenen, S., van Imhoff, G.W., de Wolf, J.T., Vellenga, E., Berg- Ruiter, E. van den, Kluin-Nelemans, H.C. A ‘pre-induction course’ with non-cross-reacting cytostatic drugs for rapid tumour load reduction improves outcome in adult acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2007,138, 275-7.
- Daenen S, van der Holt B, Dekker AW, et al. Intensive chemotherapy to improve outcome for patients with acute lymphoblastic leukemia over the age of 40: a phase II study for efficacy and feasibility by HOVON. Leukemia 2012;26:1726-9.
- Gokbuget, N., Basara, N., Baurmann, H., et al. High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative option with subsequent stem cell transplantation. Blood 2011, 118, 3514-9.
- Gökbuget N, Zugmaier G, Klinger M, et al. Long-term relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab for the treatment of patients with minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2017;102:e132-e135
- Hijiya, N., Thomson, B., Isakoff, M.S., et al. Phase 2 trial of clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 2011, 118, 6043-9.
- Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, Fielding A, Ribera JM, Buske C. ESMO Guidelines Committee. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v69-v82.
- Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017;376:836-847
- Lepretre S, Touzart A, Vermeulin T, et al. Pediatric-Like Acute Lymphoblastic Leukemia Therapy in Adults With Lymphoblastic Lymphoma: The GRAALL-LYSA LL03 Study. J Clin Oncol. 2016;34:572-80.
- Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter Study.J Clin Oncol. 2017 Mar 29:JCO2016693531.
- Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, et al. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011;29:2493-8.
- Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al.Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:57-66.