Acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Diagnose

Diagnostiek van Acute Lymfatische Leukemie vindt plaats volgens de HOVON richtlijn acute lymfatische leukemie versie september 2024.

Diagnose wordt gesteld op basis van beenmerg cytologie in combinatie met perifere bloeduitstrijk, immunofenotypering en genetisch onderzoek. Voor subtypering van ALL wordt de ICC2022 en de WHO 2022 classificatie gebruikt(tabel 1 en 3). Mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) is een aparte entiteit en ook hier wordt aanbevolen beide classificaties te gebruikende (tabel 2 en 4). De immunologische classificaties voor ALL staan in tabel 5 en 6.

Tabel 1. ICC 2022 classificatie precursor B/T-ALL/lymfoblastic lymphoma

B-cell lymphoblastic leukaemias/lymphoma

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, NOS

B-ALL, hyperdiploid

B-ALL, low hypodiploid

B-ALL with iAMP21

B-ALL with t(9;22)(q34;q11.2) BCR::ABL1 – With lymphoid only involvement – With multilineage involvement

B-ALL, BCR::ABL-like, ABL-1 class rearranged

B-ALL, BCR::ABL-like, JAK-STAT activated

B-ALL, BCR::ABL-like, NOS

B-ALL with t(v;11q23.3)/KMT2A rearranged

B-ALL with t(12;21)(p13.2;q22.1)/ETV6::RUNX1

Provisional entity: B-ALL, ETV6::RUNX1-like

B-ALL with t(1;19)(q23.3;p13.3)/TCF::PBX1

B-ALL with t(5;14)(q31.1;q32.3)/IL3::IGH

B-ALL with HLF rearrangement

B-ALL with recurrent genetic abnormalities

B-ALL, near haploid

B-ALL with MYC rearrangement

B-ALL with DUX4 rearrangement

B-ALL with MEF2D rearrangement

B-ALL with ZNF384(362) rearrangement

B-ALL with NUTM1 rearrangement

B-ALL with UBTF::ATXN7L3/PAN3.CDX2 (“CDX2/UBTF”)

B-ALL with mutated IKZF1 N159Y

B-ALL with mutated PAX5 P80R

Provisional entity: B-ALL with PAX5 alteration

Provisional entity: B-ALL with mutated ZEB2(p.H1038R)/GH::CEBPE

Provisional entity: B-ALL, ZNF384 rearranged-like

Provisional entity: B-ALL, KMT2A rearranged-like

B-ALL, NOS

T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma

T-ALL, NOS

Early T-cell precursor ALL with BCL11B rearrangement

Early T-cell precursor ALL, NOS

Provisional entities (zie extra tabel)

Provisional entity: natural killer cell ALL

 

Tabel 2. ICC classificatie MPAL

Acute leukemia of ambiguous lineage

Acute undifferentiated leukemia

Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR::ABL1

MPAL, with t(v;11q23.3); KMT2A rearranged

MPAL, B/myeloid, NOS

MPAL, T/myeloid, NOS

 

Tabel 3. WHO classificatie (revised 5^th edition) 2022 precursor B/T-ALL/lymphoblastic lymphoma

B-cell lymphoblastic leukaemias/lymphomas

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, NOS

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with high hyperdiploidy

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with iAMP21

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1 fusion

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1-like features

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with KMT2A rearrangement

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1 fusion

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1-like features

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::PBX1 fusion

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with IGH::IL3 fusion

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::HLF fusion

B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with other defined genetic abnormalities

T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma

T-lymphoblastic leukaemia / lymphoma, NOS

Early T-precursor lymphoblastic leukaemia / lymphoma

 

Tabel 4. WHO classification (revised 5^th edition) 2022

Acute leukaemia of ambiguous lineage with defining genetic abnormalities

Mixed-phenotype acute leukaemia with BCR::ABL1 fusion

Mixed-phenotype acute leukaemia with KMT2A rearrangement

Acute leukaemia of ambiguous lineage with other defined genetic alterations – Mixed-phenotype acute leukaemia with ZNF384 rearrangement – Acute leukaemia of ambiguous lineage with BCL11B rearrangement

Acute leukaemia of ambiguous lineage, immunophenotypically defined

Mixed-phenotype acute leukaemia, B/myeloid

Mixed-phenotype acute leukaemia, T/myeloid

Mixed-phenotype acute leukaemia, rare types

Acute leukaemia of ambiguous lineage, not otherwise specified

Acute undifferentiated leukaemia

 

Tabel 5. Immunologische classificering

Markers	pro-B-ALL (EGIL B-I)	common ALL (EGIL B-II)	pre-B-ALL (EGIL B-III)	transitional pre-B-ALL* (geen EGIL-code)
TdT	++**	++	++	++
CD10	–	++	++	++
CD19	++	++	++	++
CD20	–	+	+	+
CD22	++	++	++	++
CyCD79	++	++	++	++
CyIgμ	–	–	++***	++***
SmVpre-B/λ5	–	–	–	++
SmIg-CD79	–	–	–	++
CD34	+	+	+	+
HLA-DR	++	++	++	++
* ∼5% van de pre-B-ALL patiënten hebben een transitional pre-B-ALL, gedefinieerd door zowel CyIgμ als membraanexpressie van het pre-B-celcomplex (SmIgμ-CD79) zonder expressie van κ of λ-Ig lichte ketens. ** – = < 10% van de maligniteiten is positief; ± = 10-25% van de maligniteiten is positief; + = 25-75% van de maligniteiten is positief; ++ = > 75% van de maligniteiten is positief. *** Tenminste 15% van de leukemiecellen moet positief zijn. (1)

Onrijpe T-ALL		Common thymocytaire T-ALL corticale T-ALL, EGIL T-III		Rijpe T-ALL (EGIL T-IV)
Markers	prothymocytaire (pro-T-ALL, EGIL T-I)	immature thymocytaire (EGIL T-II)	SmCD3‾	SmCD3+
TdT	++	++	++	++	++
HLA-DR	+	–	–	–	–
CD34	+	–	–	–	–
CD1	–	–	++	++	–
CD2	+	++	++	++	++
CyCD3	++	++	++	++	++
CD5	–	++	++	++	++
CD7	++	++	++	++	++
CD4‾/CD8‾	++	+	–	–	–
CD4+/CD8‾	–	±	±	±	+
CD4‾/CD8+	–	±	±	±	±
CD4+/CD8+	–	–	+	+	±
SmCD3	–	–	–	++	++
TCRαβ	–	–	–	+ a	+ a
TCRγδ	–	–	–	+ a	+ a
– = < 10% van de maligniteiten is positief; ± = 10-25% van de maligniteiten is positief; + = 25-75% van de maligniteiten is positief; ++ = > 75% van de maligniteiten is positief a = binnen CD3 + T-ALL is 60-70% positief voor TCRαβ en 30-40% positief voor TCRγδ. (1)

 

Tabel 6.  Immunologische criteria voor mixed phenotype acute leukemie (MPAL)

Myeloid	Myeloperoxidase (MPO) (Flowcytometrie, Immunohistochemie of Cytochemie) OF
	Monocytaire differentiatie (≥2): Nonspecific Esterase Cytochemistry, CD11c, CD14, CD64, or Lysozyme)
B-cel	Sterke expressie CD19 + ≥1 sterke: CD79a, cytoCD22, of CD10 OF
	Zwak CD19 + ≥2 sterk: CD79a, cCD22, of CD10
T-cel	Sterke cCD3 OF
	Surface CD3

Onderzoek bij diagnose

Voor uitgebreide informatie over het volledige diagnostische traject (anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, beenmerg en overige onderzoeken) verwijzen wij naar de HOVON richtlijn acute lymfatische leukemie september 2024

Stadiering en risicoclassificatie

Volgens de aangepaste UKALL-PI score(5,6) gebaseerd op leukocyten aantal bij diagnose, MRD na de eerste remissie inductie kuur en genetische data:

PI= t(MRD) x -0,218 + t(WBC) x 0,138 + GR-GEN x -0,440 + HR-GEN x 1,066.

Deze score correleert sterk met recidief kans en overlijden. Tevens was deze PI prognostisch in alle grote subgroepen waaronder T-ALL en ouderen tot 65 jaar in deze studie. Philadelphia positieve patiënten werden niet meegenomen in de score. Er worden in deze score twee genetische groepen onderscheiden die allen terugkomen in de ICC en/of WHO classificatie behalve near triploïdie en complex karyotype.

Goed risico (GR-GEN) betreft:

• ETV6-RUNX1 fusie
• high hyperdiploïdie (51-67 chromosomen)
• ZNF484 fusies

Slecht risico (HR-GEN) betreft:

• low hypodiploïdie (30-39 chromosomen)
• KMT2A genherschikkingen fusies inclusief KMT2A-AFF1/t(4;11)(q21;q23)
• near triploïdie (60-78 chromosomen)
• complex karyotype (≥5 afwijkingen)
• JAK-STAT afwijkingen (CRLF2 of JAK2 fusies)
• iAMP21 (intrachormosomale amplificatie van chromosoom 21 met ≥3 extra RUNX1 kopieën)

In de goed risicogroep heeft allogene stamceltransplantatie in eerste lijn geen meerwaarde ten aanzien van relapse rate of survival. In de slecht risicogroep heeft allogene stamceltransplantatie in eerste lijn wel meerwaarde ten aanzien van relapse risico, maar niet voor survival. De score wordt gebruikt om bij patiënten jonger dan of gelijk aan 40 jaar te beoordelen of zij classificeren als goed of slecht risicogroep. Voor patiënten ouder dan 40 jaar is er onvoldoende bewijs dat deze prognostische score voldoende onderscheidend is om de indicatie voor allogene stamceltransplantatie te bepalen, mede gezien de recente goede resultaten bij allogene stamceltransplantatie in Nederland (6).

 

Behandeling

Eerste lijn

Binnen studie verband:

• < 40 jaar en fit: momenteel geen studie open.
• Niet fit en 40 jaar en ouder of fit en ouder dan 55 jaar: AMG360: B-ALL

Phase 3 Randomized, Controlled Study of Blinatumomab Alternating With Low-intensity Chemotherapy Versus Standard of Care for Older Adults With Newly Diagnosed Philadelphia-negative B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia With Safety Run-in (Golden Gate Study)

 

Buiten studieverband

B-ALL en T-ALL:

• 18-70 vlgsn H100 +/- AlloSCT
• >70 j en Phi neg: vlgns Groninger schema aangepast aan leeftijd +/- AlloSCT
• >70 j en Phi pos: inductie met steroids + TKi + consolidatie I vlgsn H100 +/- AlloSCT

Patiënten ≥18 jaar die fit worden bevonden voor intensieve chemotherapie: behandeling  volgens standaardarm van de H100. De leeftijden indelingen zoals gedefinieerd in het H100 protocol (i.e. ≤ 40 jaar en > 40 jaar) worden hierbij gehandhaafd.

• Indien positief voor het Philadelphia chromosoom (Phi+), dan : dasatinib 1 dd 100 mg toevoegen. Dasatinib heeft voorkeur vanwege vermogen door te dringen in CNS. Bij intolerantie, andere TKI.
• Indicaties allogene stamceltransplantatie

Indicaties:

• Patiënten in CR1: alle hoog risico patiënten (zie boven)
• Patiënten in CR2: alle patiënten

Conditionering:

1. Keus voor type conditionering: zie Allo HCT paragraaf
2. Voor ALL is het belangrijk te kiezen voor conditionering met RT. Een uitzondering kan de haploidentieke stamcel transplantatie zijn.
3. Patiënten met CZS betrokkenheid:
   • bij myeloablatieve conditionering (12 Gy TBI): geen CZS behandeling na allo HCT.
   • bij RIC conditionering: na allo HCT nog CZS behandeling met cytarabine 100 mg op dag +28, +56, +84.
4. Patiënten met B-ALL phi + :

• bij primaire phi+ B-ALL en snelle moleculair respons (na inductie): TKI tot +1 jaar na ALLOSCT.
• bij primaire phi+ B-ALL en trage moleculair respons: er is geen consensus: advies: TKI minimaal tot +1 jaar na ALLOSCT liefst tot +2 jaar na allo,  en aanpassen afhankelijk van respons.
• bij lymfatische blasten crise: er is geen consensus. Advies: TKI in ieder geval +2 jaar na allo of langer bij tolerantie.

 

T-LBL

Patiënten met lymfoblastair lymfoom (LBL) worden behandeld als ALL; indien mogelijk in het vigerende protocol, anders volgens de gedefinieerde standaard behandeling.

Respons evaluatie LBL:

Wanneer radiotherapie (RT)?

• patiënten die geen allogene SCT krijgen: RT voor de maintenance
• patiënten die een allogene SCT krijgen met gereduceerde conditionering: RT voor de conditionering.
• patiënten die een allogene SCT krijgen met myeloablative conditionering met TBI (12 Gy): TBI van de conditionering is voldoende

Behandeling tweede of meer lijnen

Controleer of er studies lopend zijn in Nederland die voor patiënt, gezien moleculaire afwijkingen van ziekte, relevant kunnen zijn; anders volgens algoritmes zoals hieronder besproken.

NB: Prognose van ALL die niet reageert op of recidiveert na intensieve remissie-inductie is zeer somber met klassieke intensive chemotherapie (mediane overleving 4.5-8.4 maanden).

Het geven van anthracyclines is vaak beperkt t.g.v. bereiken van maximaal toegestane cumulatieve dosering. Meestal is er nog ruimte voor één anthracycline-bevattende kuur.

Bij recidief philadelphia+ B-ALL, screening voor mutaties in TKI binding pocket.

Tabel 7.  behandeling vanaf tweede lijn

Type patiënt	Eerste keuze	Alternatief c.q. vervolg
R/R B-ALL (Phi neg), fitte patienten	Eerste cyclus anti-CD22-calicheamicine (inotuzumab ozogamicin). Tweede cyclus: blinatumomab gevolgd door een ALLOSCT	Re-inductie met HyperCVAD deel-B (HD-MTX/HD-ARA-C) als tumor reductie gevolgd door:   Blinatumomab: eerste cyclus: eerste week 9 ug/dag gevolgd door 28 ug/dag x 3 weken 2 weken rust + conventionele CZS profylaxe.   Blinatumomab tweede cyclus: 28 ug/dag x 4 weken + CZS profylaxe.CART-cells in studie verband. Als patiënten in complete remissie komen: ALLOSCT
R/R B-ALL, Phi neg, geen fitte patienten (geen kandidaten ALLOSCT)	Eerste cyclus anti-CD22-calicheamicine (inotuzumab ozogamicin). Tweede cyclus: inotuzumab of blinatumomab Volgende cycli: x 3 cycli consolidatie met blinatumomab	Re-inductie met pre-inductie volgens Groninger schema als tumor reductie gevolgd door: Blinatumomab eerste cyclus: eerste week 9 ug/dag gevolgd door 28 ug/dag x 3 weken 2 weken rust + conventionele CZS prof/behandeling. Blinatumomab tweede cyclus: 28 ug/dag x 4 weken + CZS pfx Als patiënten in complete remissie komen: overwegen consolideren met 3 cycli blinatumomab + CZS pfx of door met maintenance kuur (individualiseren). CART-cells in studie verband
R/R B-ALL Phi positief, fitte patiënten	Idem als Phi neg als de blinatumomab geregistreerd is voor Phi positief B-ALL.	Inotuzumab ozagamicin x 2 cycli gevolgd door ALLO SCT   HAM schema gevolgd door ALLOSCT CART-cells in studie verband
R/R B-ALL Phi positief, niet fitte patiënten	Idem als Phi neg als de blinatumomab geregistreerd is voor Phi positief B-ALL. Anders: Inozutumab ozogamicin x 2 cycli gevolgd door TKI remmer (dasatinib)	Re-inductie met pre-inductie volgens Groninger schema als tumor reductie + TKI remmer (dasatinib) gevolgd door maintenance volgens Groninger schema CART-cells in studie verband
R/R T-ALL fitte patiënten zonder CZS lokalisatie	T-ALL <20 jaar: Nelarabine (AraG) 650 mg/m2/d x 5 dagen, etoposide 100 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 2 uur en cyclofosfamide 440 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 30-60 min (Berg SL et al 2005). (2) Bij remissie, ALLOSCT.T-ALL ≥ 20 jaar: Nelarabine monotherapie 1,5 g/m2 op dag 1,3 en 5 (7): 1 of 2 cycli, bij remissie, ALLOSCT.	Anti-CD30 (brentuximab) als de T-ALL blasten CD30 positief zijn gevolgd door ALLOSCT HAM schema gevolgd door ALLOSCT
R/R T-ALL fitte patiënten met CZS lokalisatie	Nelarabine (AraG) 400 mg/m2/d x 5 dagen, etoposide 100 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 2 uur en cyclofosfamide 440 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 30-60 min (Berg SL et al 2005). (2) Bij remissie, ALLOSCT.	Hyper CVAD-deel B gevolgd door ALLOSCT
R/R T-ALL (CD30+) niet fitte patiënten met CZS lokalisatie	Nelarabine palliatief gevolgd of niet door anti-CD30

 

CAR-T

Vergoeding:

• Recidief of Refractair ALL en Leeftijd < 26 jaar

Exclusie criteria:

• CD-19 negatieve ziekte na eerdere anti-CD 19 therapie
• Actieve acute/chronische Graft versus Host Disease (GVDH) na eerdere allogene stamceltransplantatie
• Overgevoeligheid voor middelen gebruikt in Early Acces Program

Chemotherapie schema’s

Tabel 8.  Standaard behandeling <40 jaar

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Prefase
Prednisolon (PO)	60 mg/m2 in 2 doses	1-7
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	1	Indien geen blasten in perifeer bloed
Inductie
Prednisolon (PO)	40 mg/m2 in 2 doses	8-28	Vanaf dag 29 in 1 week taperen?
Vincristine (IV)	1.5 mg/m2 max. 2 mg	8,15,22,29
Daunorubicine (IV)	40 mg/m2	15,22
PEG-asparaginase (IV)	1000 IU/m2	8,21
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	8,15	Indien geen blasten in perifeer bloed
Rituximab (IV)	375 mg/m2	13,27	Indien CD20 positief

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Consolidatie A
6-Thioguanine (PO)	60 mg/m2	1-21	Evt dosering aanpassen afhankelijk van TMPT
Etoposide (IV)	150 mg/m2	1,8,15
Cytarabine (SC)	60 mg/m2	1,2,8,915,15
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	1, 15
Rituximab (IV)	375 mg/m2	1, 15	Indien CD20 positief
Consolidatie B
Prednisolon (PO)	40 mg/m2	29-35
6-mercaptopurine (PO)	50 mg/m2	29-49
Vincristine (IV)	1.5 mg/m2 max. 2 mg	29,43
Methotrexaat (V)	5000 mg/m2	29,43
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	52

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Intensificatie IA
Dexamethason (PO)	10 mg/m2	1-14	Vanaf dag 15 in 1 week taperen
Vindensine (IV)	3 mg/m2  (max 4 mg)	1,8,15
Adriamycine (IV)	25 mg/m2	1,8,15
PEG-asparaginase (IV)	1000 IU/m2	4,18
MTX + steroïd (IT)	Leeftijdsspecifiek	1	Niet na gift asparaginase
Intensificatie IB
6-Thioguanine (PO)	60 mg/m2	29-49	Evt dosering aanpassen afhankelijk van TMPT
Etoposide (IV)	150 mg/m2	29,36,43
Cytarabine (SC)	60 mg/m2	29,30, 36,37,43,44
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	29
Rituximab (IV)	375 mg/m2	29,36	Indien CD20 positief

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Interfase
Prednisolon (PO)	40 mg/m2	1-7
6-mercaptopurine (PO)	50 mg/m2	1-22
Vincristine (IV)	1.5 mg/m2 max. 2 mg	1,15
Methotrexaat (IV)	5000 mg/m2	1, 15
Rituximab (IV)	375 mg/m2	4, 18	Indien CD20 positief

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Intensificatie II
Prednisolon (PO)	40 mg/m2	1-14	Vanaf dag 15 in 1 week taperen
Vincristine (IV)	1.5 mg/m2 max. 2 mg	1,8,15
Daunorubicine (IV)	30 mg/m2	1,8,15
PEG-asparaginase (IV)	1000 IU/m2	4,18
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	1
Rituximab (IV)	375 mg/m2	1,8	Indien CD20 positief

 

Tabel 9.  Standaardbehandeling > 40 jaar

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Prefase
Prednisolon (PO)	60 mg/m2 in 2 doses	1-7
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	1	Indien geen blasten in perifeer bloed
Inductie 1
Prednisolon (PO)	40 mg/m2 in 2 doses	8-28	Vanaf dag 29 in 1 week taperen.
Vincristine (IV)	1 mg	8,15,22
Doxorubicine (IV)	40 mg/m2	15,22
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	8,15, 22	Indien geen blasten perifeer bloed
Rituximab (IV)	375 mg/m2	8, 15	Indien CD20 positief

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Consolidatie 1
Cytarabine (IV)	200 mg/m2	1,8
Etoposide (IV)	120 mg/m2	1,8
Methotrexaat (IV)	500 mg/m2	4, 11
Rituximab (IV)	375 mg/m2	1, 8	Indien CD20 positief

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Inductie II
Prednisolon (PO)	40 mg/m2	1-21
Vincristine (IV)	1 mg	1,8,15
Doxorubicine (IV)	40 mg/m2	1,8,15
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	15
Rituximab (IV)	375 mg/m2	1, 8	Indien CD20 positief

 

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Consolidatie II
Cytarabine (IV)	1000 mg/m2 2 dd	1,2
PEG-asparaginase (IV)	1000 IU/m2	3,18
Rituximab (IV)	375 mg/m2	1, 8	Indien CD20 positief

 

Tabel 10.  Onderhoudsbehandeling

Jaar 1

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Onderhoudsbehandeling maand 1-12
Prednisolon (PO)	1 mg/kg	1-7
6-mercaptopurine (PO)	75 mg/m2	1-28
Methotrexaat (PO)	15 mg/m2	8,15,22
Vincristine (IV)	1.4 mg/m2 max. 2 mg	1
MTX + steroid (IT)	Leeftijdsspecifiek	1	Tot maximaal aantal behandeling
Rituximab (IV)	375 mg/m2	1	Indien CD20 positief 1: 1x/2mnd, 6x in totaal tijdens 1st jaar

 

Jaar 2

Cytostatica	Dosering	Dagen	Opmerking
Onderhoudsbehandeling maand 13-24
6-mercaptopurine (PO)	75 mg/m2	1-28
Methotrexaat (PO)	15 mg/m2	8,15,22

 

Tabel 11.  Schema Rituximab

Behandeling <40 jaar

Remissie-inductie	Dag
Prefase-inductie	13 en 27; (dag 1 = dag 1 prefase)
Consolidatie A	1 en 15
Intensificatie IB	29 en 36
Interfase A	4 en 18
Intensificatie IIA	1 en 8

 

Behandeling > 40 jaar

Remissie-inductie	Dag
Prefase-inductie	1 en 15 (dag 1 = dag 1 prefase)
Consolidatie 1	1 en 8
Inductie II	1 en 8
Consolidatie II	1 en 8

 

Rituximab tijdens onderhoudsbehandeling

Maintenance

1 keer/2 mnd tijdens het eerste jaar

 

Schema lumbaalpunctie

Profylaxe centraal zenuwstelsel (CNS)

Profylaxe met methotrexaat (MTX) intrathecaal (i.t.)  is geïndiceerd bij alle ALL patiënten zonder liquorlokalisatie.

Schema MTX i.t. profylaxe

• Viermaal wekelijks LP, gevolgd door
• Viermaal twee wekelijks LP, gevolgd door
• Maandelijks LP tot totaal 15 Lp’s (<40 jaar) en totaal 10 Lp’s (>40 jaar)

Na allogene stamceltransplantatie met TBI conditionering wordt profylaxe met MTX i.t. niet meer gegeven.

Behandeling CNS lokalisatie

Schema behandeling met MTX i.t.

• 2x per week MTX i.t. tot de liquor schoon is, gevolgd door
• 1x per week gedurende 2 weken, gevolgd door
• Tweemaal tweewekelijks, gevolgd door
• Maandelijks LP tot totaal 15 Lp’s (<40 jaar) of  8 Lp’s als patiënt alloSCT krijgt met 12 Gy TBI en totaal 12 Lp’s (>40 jaar)

Indien er geen respons optreedt bij MTX i.t., dan is het advies te switchen naar cytarabine 70 mg volgens bovenstaand schema.

Als lumbaal puncties moeizaam verlopen is het mogelijk om deze onder doorlichting door een interventieradioloog te laten verrichten of een Ommaya reservoir te plaatsen voor toedieningen intraventriculair.

Dosering MTX i.t. op basis van leeftijd:

• < 60 jaar: 15 mg
• > 60 en <65 jaar: 10 mg
• > 65 jaar: 7,5 mg

Lumbaalpunctie en antistolling

Beleid lumbaalpunctie tijdens prefase en inductie volgens HOVON 100

Zodra perifere blasten geklaard zijn: starten met lumbaalpunctie (LP) en intrathecale profylaxe.

Tijdens prefase/inductie  tromboseprofylaxe met nadroparine 2dd 2850 EH. Laatste gift 12 uur voor de LP, hervatten 4 uur na de LP (tenzij bloederige liquor, dan overleg, meestal uitstel tot 24 uur na de gift).

Voorwaarden voor lumbaalpunctie:

• Fraxiparine 2850 EH, laatste gift minimaal 12 uur voor de LP
• LP timen op het moment dat anders de fraxiparine ochtendgift zou worden toegediend
• Trombocyten > 20
• Controle APTT, PT, fibrinogeen, AT: minimaal 1 dag voor de lumbaalpunctie
• Streefwaardes: INR <1.4, fibrinogeen > 1.0

Beleid bloedverdunners bij lumbaal puncties bij therapeutische antistolling

• Fraxiparine 24 uur vooraf aan ruggenprik stoppen en 24 uur nadien hervatten.

Bij nierfunctiestoornissen egfr <50 ml/min 48 uur van te voren stoppen en 24 uur nadien hervatten.

• Acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine®), Carbasalaatcalcium (Ascal®), Clopidogrel (Plavix®), Dipyridamol (Persantin®), Prasugrel (Efient®), Ticagrelor (Brilique®): Bij bloedplaatjes lager dan 80, 3 dagen vooraf aan ruggenprik stoppen, dag nadien hervatten.
• Bij normale nierfunctie dabigatran/rivaroxaban/ apixaban /edoxaban 24 uur vooraf aan ruggenprik stoppen en 24 uur nadien hervatten. Bij nierfunctiestoornis zie voor instructie tabel 15 UMCG brede Antistollingsprotocol (Antistolling (versie 9) (umcg.nl))
• Bij gebruik van acenocoumarol/fenprocoumaron moet INR lager dan 1.7 zijn om een ruggenprik te kunnen uitvoeren.

Raadpleeg altijd  UMCG brede Antistollingprotocol voor meest recente inzichten.

Toxiciteit en management

Asparaginase

Algemene afspraken

• Bij eerste remissie-inductie kuur hoog risico tromboseprofylaxe geven tot 2 weken na de laatste gift peg-asparaginase
• Bij PEG-L-asparaginase geen TKI (Imatinib, dasatinib, ponatinib) geven tot 2 weken na de laatste gift.
• Start ursodeoxcholzuur 2 dd 450 mg
• Controleer tijdens remissie-inductie kuur na 1^e gift asparaginase 3 keer per week: AT,APTT, Fibrinogeen, PT, Lipase, Amylase, Cholesterol, HDL, LDL, Triglyceriden

Tabel 12.  Dosisaanpassingen

Pancreatitis	Stop PEG-asparaginase tot herstel bij een mild beloop. Als sprake is van een ernstige pancreatitis, definitief staken
Hyperglycemie	Geen dosisaanpassing, behandel hyperglycemie
Amylase +/- lipase > 2x ULN	Alleen asparaginase stoppen als sprake is van een pancreatitis. Verder zie boven bij pancreatitis
Lever toxiciteit (bilirubine +/- ASAT en ALAT ≥ 5 x ULN	Stop tot herstel, geen dosisaanpassingen
Hypertriglyceridemie	Dieet. Geen reden voor dosisreductie
Klinische allergie, anaphylaxie of anaphylactic like reactie	Switch naar Erwinia asparaginase. 1 gift PEG-asparaginase -> 6 giften Erwinia asparaginase 15.000 IU/m2 in 1 uur, 3x per week gedurende 2 weken.
Trombose	In principe geen reden tot het staken van de asparaginase. Advies ttv eerste remissie-inductie kuur hoog risico tromboseprofylaxe te geven tot 2 weken na de laatste gift peg-asparaginase
Afwijkend stollings lab (i.e fibrinogeen, AT3)	Geen bloedingsneiging, dan fibrinogeen suppletie als <0.5 g/L . Bij bloedingen, fibrinogeen >1 houden.

 

Suppletie fibrinogeen

Bij een verlaagd fibrinogeen, wordt er bij bloedingen bij suppletie gestreefd naar een fibrinogeen waarde boven de 1.0 – 1.5 g/L/

Indien een patiënt geen bloedingen heeft,  is de streefwaarde van het fibrinogeen 0,5. Bij een waarde < 0,5 g/L is er een indicatie voor suppletie.

 

MTX i.v.

Algemene adviezen

• Geen H2-receptor antagonisten (inclusief protonpompremmers) gedurende hoge dosis MTX i.v.m. nefrotoxiciteit
• Stop cotrimoxazol en TKI 3 dagen vooraf aan dosis MTX
• Let op interacties met azolen, quinolonen, macroliden, NSAID’s, thiazide diuretica en aminosiden
• Controleer dat de pH van de urine >7 is voorafgaand aan de MTX toedienen

 

Tabel 13.  Schema folinezuur bij HD MTX

Tijd na einde MTX	MTX spiegel (ug/L)	Folinezuur dosering
12 h (dag 2, 36h na start)	<4.500	30 mg elke 6h IV na 2x gevolgd door p.o.
	4.500-45.000	100 mg/m2 elke 6h IV
	>45.000*	1000 mg/m2 elke 6h IV
24 h (dag 3, 48h na start)	<100	30 mg elke 6h p.o.** tot spiegel <15 ug/L
	100-450	30 mg elke 6h IV
	450-900	100 mg/m2 elke 6h IV
	900-4.500	200 mg/m2 elke 6h IV
	>4.500*	200 mg/m2 elke 3h IV
48 h (dag 4, 72h na start)	<15	folinezuur stop
	15-45	15 mg elke 6h p.o.** tot spiegel <15 ug/L
	45-100	30 mg elke 6h p.o.** tot spiegel <15 ug/L
	100-450	200 mg/m2 elke 6h IV
	450-4.500	200 mg/m2 elke 3h IV
	>4.500*	500 mg/m2 elke 3h IV
72 h (en verder)	>45	Continueren folinezuur tot <15 ug/L en eventueel overleg apotheek
* Bij zeer hoge MTX spiegels, vertraagde MTX klaring, ernstige toxiciteit en/of creatininestijging kan glucarpidase overwogen worden. **Bij patienten met malabsorptiesyndromen en/of gastrointestinale stoornissen waarbij de darmresorptie van folinezuur niet gewaarborgd is dient de toediening IV te blijven.

 

TKI’s 

Indien er sprake is van Ph+ B-ALL is er een indicatie voor behandeling met TKI’s.

Hierbij is het eerste middel van keuze Dasatinib, 2^e middel van keuze is Imatinib, bij onvoldoende respons en/of intolerantie kan gekozen voor Ponatinib. Bij Ponatinib dient er tegelijkertijd gestart te worden met Acetylsalicylzuur 80 mg per dag gezien het verhoogde risico op trombotische complicaties.

Dosering

• Dasatinib 100 mg dd (indien gecombineerd met chemotherapie behandeling).
• Imatinib 400 mg dd
• Ponatinib 45 mg dd, 1^e jaar na allo SCT 30 mg dd, 2^e jaar na allo SCT 15 mg dd.

TPMT en NUDT 15mutatie

• Bij iedere patiënt wordt bij aanvang van de behandeling Thiopurine S-methyl transferase (TPMT) en Nudix hydrolase 15 (NUDT15) genotypering verricht. Indien patient behandeld wordt met mercaptopurine en/of tioguanine vindt er, indien nodig en in overleg met apotheker, een aanpassing van dosering plaats. Voor meer informatie zie Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update.

 

Gradering CRS bij BiTe monoclonal antibody therapy                       Bron:  Ojemolon, P. E., Kalidindi, S., Ahlborn, T. A., Aihie, O. P., & Awoyomi, M. I. (2022). Cytokine release syndrome following Blinatumomab therapy. Cureus.

Gradering ICANS toevoegen

      Bron: ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells

 

Tabel 14.  Dosisaanpassing Blinatumomab

Toxiciteit	Gradering	Advies
Cytokine release syndrome (CRS)	Graad 3	Stop blinatumomab tot herstel en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken).   Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur is een optie en kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
	Graad 4	Permanent staken van blinatumomab. Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
Neurologische toxiciteit	Convulsies	Permanent staken van blinatumomab.
	Graad 3	Stop blinatumomab tot herstel en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken). Herhaal altijd dexamethasone 20 mg voor herstart. Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect. Stop blinatumomab definitief als deze recidiveert onder 9 µg/dag of als toxiciteit langer dan 7 dgn duurt.
	Graad 4	Permanent staken van blinatumomab. Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
Leverenzymstoornissen	Graad 3	Als klinisch relevant, dan evt. Staken tot graad 1 en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken). Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
	Graad 4	Permanent staken van blinatumomab. Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
Overige klinisch relevante bijwerkingen	Graad 3	Als klinisch relevant, dan evt. Staken tot graad 1 en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken). Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
	Graad 4	Permanent staken van blinatumomab. Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.

 

Supportive care

Osteoporose profylaxe

Gedurende de intensieve fase en het eerste jaar van de maintenance behandeling waarin hoge doseringen steroïden worden voorgeschreven, dient er een bifosfonaat en calcium/colecalciferol te worden voorgeschreven. Na staken van de osteoporose profylaxe dient een botdichtheidsmeting verricht te worden. Indien normale botdichtheid kan profylaxe gestaakt worden.

Steroïden en profylaxe

Gedurende de intensieve fase en het eerste jaar van de maintenance behandeling waarin hoge doseringen steroïden worden voorgeschreven dient PCP en VZV profylaxe voorgeschreven te worden.

PCP:

• Cotrimoxazol 480 mg dd (tijdens intensieve behandeling)
• Cotrimoxazol 2 dd 960 mg op zaterdag en zondag (tijdens eerste jaar maintenance, let op dagen van inname afstemmen op MTX gebruik)

VZV:

• Valaciclovir 2 dd 500 mg (tijdens intensieve behandeling en tijdens eerste jaar maintenance)