Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld
Diagnose
Diagnostiek van Acute Lymfatische Leukemie vindt plaats volgens de HOVON richtlijn acute lymfatische leukemie versie september 2024.
Diagnose wordt gesteld op basis van beenmerg cytologie in combinatie met perifere bloeduitstrijk, immunofenotypering en genetisch onderzoek. Voor subtypering van ALL wordt de ICC2022 en de WHO 2022 classificatie gebruikt(tabel 1 en 3). Mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) is een aparte entiteit en ook hier wordt aanbevolen beide classificaties te gebruikende (tabel 2 en 4). De immunologische classificaties voor ALL staan in tabel 5 en 6.
Tabel 1. ICC 2022 classificatie precursor B/T-ALL/lymfoblastic lymphoma
B-cell lymphoblastic leukaemias/lymphoma |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, NOS |
B-ALL, hyperdiploid |
B-ALL, low hypodiploid |
B-ALL with iAMP21 |
B-ALL with t(9;22)(q34;q11.2) BCR::ABL1 – With lymphoid only involvement – With multilineage involvement |
B-ALL, BCR::ABL-like, ABL-1 class rearranged |
B-ALL, BCR::ABL-like, JAK-STAT activated |
B-ALL, BCR::ABL-like, NOS |
B-ALL with t(v;11q23.3)/KMT2A rearranged |
B-ALL with t(12;21)(p13.2;q22.1)/ETV6::RUNX1 |
Provisional entity: B-ALL, ETV6::RUNX1-like |
B-ALL with t(1;19)(q23.3;p13.3)/TCF::PBX1 |
B-ALL with t(5;14)(q31.1;q32.3)/IL3::IGH |
B-ALL with HLF rearrangement |
B-ALL with recurrent genetic abnormalities |
B-ALL, near haploid |
B-ALL with MYC rearrangement |
B-ALL with DUX4 rearrangement |
B-ALL with MEF2D rearrangement |
B-ALL with ZNF384(362) rearrangement |
B-ALL with NUTM1 rearrangement |
B-ALL with UBTF::ATXN7L3/PAN3.CDX2 (“CDX2/UBTF”) |
B-ALL with mutated IKZF1 N159Y |
B-ALL with mutated PAX5 P80R |
Provisional entity: B-ALL with PAX5 alteration |
Provisional entity: B-ALL with mutated ZEB2(p.H1038R)/GH::CEBPE |
Provisional entity: B-ALL, ZNF384 rearranged-like |
Provisional entity: B-ALL, KMT2A rearranged-like |
B-ALL, NOS |
T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma |
T-ALL, NOS |
Early T-cell precursor ALL with BCL11B rearrangement |
Early T-cell precursor ALL, NOS |
Provisional entities (zie extra tabel) |
Provisional entity: natural killer cell ALL |
Tabel 2. ICC classificatie MPAL
Acute leukemia of ambiguous lineage |
Acute undifferentiated leukemia |
Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR::ABL1 |
MPAL, with t(v;11q23.3); KMT2A rearranged |
MPAL, B/myeloid, NOS |
MPAL, T/myeloid, NOS |
Tabel 3. WHO classificatie (revised 5th edition) 2022 precursor B/T-ALL/lymphoblastic lymphoma
B-cell lymphoblastic leukaemias/lymphomas |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, NOS |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with high hyperdiploidy |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with iAMP21 |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1 fusion |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1-like features |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with KMT2A rearrangement |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1 fusion |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1-like features |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::PBX1 fusion |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with IGH::IL3 fusion |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::HLF fusion |
B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with other defined genetic abnormalities |
T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma |
T-lymphoblastic leukaemia / lymphoma, NOS |
Early T-precursor lymphoblastic leukaemia / lymphoma |
Tabel 4. WHO classification (revised 5th edition) 2022
Acute leukaemia of ambiguous lineage with defining genetic abnormalities |
Mixed-phenotype acute leukaemia with BCR::ABL1 fusion |
Mixed-phenotype acute leukaemia with KMT2A rearrangement |
Acute leukaemia of ambiguous lineage with other defined genetic alterations – Mixed-phenotype acute leukaemia with ZNF384 rearrangement – Acute leukaemia of ambiguous lineage with BCL11B rearrangement |
Acute leukaemia of ambiguous lineage, immunophenotypically defined |
Mixed-phenotype acute leukaemia, B/myeloid |
Mixed-phenotype acute leukaemia, T/myeloid |
Mixed-phenotype acute leukaemia, rare types |
Acute leukaemia of ambiguous lineage, not otherwise specified |
Acute undifferentiated leukaemia |
Tabel 5. Immunologische classificering
Markers | pro-B-ALL (EGIL B-I) |
common ALL (EGIL B-II) |
pre-B-ALL (EGIL B-III) |
transitional pre-B-ALL* (geen EGIL-code) |
TdT | ++** | ++ | ++ | ++ |
CD10 | – | ++ | ++ | ++ |
CD19 | ++ | ++ | ++ | ++ |
CD20 | – | + | + | + |
CD22 | ++ | ++ | ++ | ++ |
CyCD79 | ++ | ++ | ++ | ++ |
CyIgμ | – | – | ++*** | ++*** |
SmVpre-B/λ5 | – | – | – | ++ |
SmIg-CD79 | – | – | – | ++ |
CD34 | + | + | + | + |
HLA-DR | ++ | ++ | ++ | ++ |
* ∼5% van de pre-B-ALL patiënten hebben een transitional pre-B-ALL, gedefinieerd door zowel CyIgμ als membraanexpressie van het pre-B-celcomplex (SmIgμ-CD79) zonder expressie van κ of λ-Ig lichte ketens. ** – = < 10% van de maligniteiten is positief; ± = 10-25% van de maligniteiten is positief; + = 25-75% van de maligniteiten is positief; ++ = > 75% van de maligniteiten is positief. *** Tenminste 15% van de leukemiecellen moet positief zijn. (1) |
Onrijpe T-ALL |
Common thymocytaire T-ALL corticale T-ALL, EGIL T-III |
Rijpe T-ALL (EGIL T-IV) | |||
Markers | prothymocytaire (pro-T-ALL, EGIL T-I) | immature thymocytaire (EGIL T-II) |
SmCD3‾ | SmCD3+ | |
TdT | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
HLA-DR | + | – | – | – | – |
CD34 | + | – | – | – | – |
CD1 | – | – | ++ | ++ | – |
CD2 | + | ++ | ++ | ++ | ++ |
CyCD3 | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
CD5 | – | ++ | ++ | ++ | ++ |
CD7 | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
CD4‾/CD8‾ | ++ | + | – | – | – |
CD4+/CD8‾ | – | ± | ± | ± | + |
CD4‾/CD8+ | – | ± | ± | ± | ± |
CD4+/CD8+ | – | – | + | + | ± |
SmCD3 | – | – | – | ++ | ++ |
TCRαβ | – | – | – | + a | + a |
TCRγδ | – | – | – | + a | + a |
– = < 10% van de maligniteiten is positief; ± = 10-25% van de maligniteiten is positief; + = 25-75% van de maligniteiten is positief; ++ = > 75% van de maligniteiten is positief a = binnen CD3 + T-ALL is 60-70% positief voor TCRαβ en 30-40% positief voor TCRγδ. (1) |
Tabel 6. Immunologische criteria voor mixed phenotype acute leukemie (MPAL)
Myeloid | Myeloperoxidase (MPO) (Flowcytometrie, Immunohistochemie of Cytochemie) OF |
|
Monocytaire differentiatie (≥2): Nonspecific Esterase Cytochemistry, CD11c, CD14, CD64, or Lysozyme) | ||
B-cel | Sterke expressie CD19 + ≥1 sterke: CD79a, cytoCD22, of CD10 OF |
|
Zwak CD19 + ≥2 sterk: CD79a, cCD22, of CD10 | ||
T-cel | Sterke cCD3
OF |
|
Surface CD3 |
Onderzoek bij diagnose
Voor uitgebreide informatie over het volledige diagnostische traject (anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, beenmerg en overige onderzoeken) verwijzen wij naar de HOVON richtlijn acute lymfatische leukemie september 2024
Stadiering en risicoclassificatie
Volgens de aangepaste UKALL-PI score(5,6) gebaseerd op leukocyten aantal bij diagnose, MRD na de eerste remissie inductie kuur en genetische data:
PI= t(MRD) x -0,218 + t(WBC) x 0,138 + GR-GEN x -0,440 + HR-GEN x 1,066.
Deze score correleert sterk met recidief kans en overlijden. Tevens was deze PI prognostisch in alle grote subgroepen waaronder T-ALL en ouderen tot 65 jaar in deze studie. Philadelphia positieve patiënten werden niet meegenomen in de score. Er worden in deze score twee genetische groepen onderscheiden die allen terugkomen in de ICC en/of WHO classificatie behalve near triploïdie en complex karyotype.
Goed risico (GR-GEN) betreft:
- ETV6-RUNX1 fusie
- high hyperdiploïdie (51-67 chromosomen)
- ZNF484 fusies
Slecht risico (HR-GEN) betreft:
- low hypodiploïdie (30-39 chromosomen)
- KMT2A genherschikkingen fusies inclusief KMT2A-AFF1/t(4;11)(q21;q23)
- near triploïdie (60-78 chromosomen)
- complex karyotype (≥5 afwijkingen)
- JAK-STAT afwijkingen (CRLF2 of JAK2 fusies)
- iAMP21 (intrachormosomale amplificatie van chromosoom 21 met ≥3 extra RUNX1 kopieën)
In de goed risicogroep heeft allogene stamceltransplantatie in eerste lijn geen meerwaarde ten aanzien van relapse rate of survival. In de slecht risicogroep heeft allogene stamceltransplantatie in eerste lijn wel meerwaarde ten aanzien van relapse risico, maar niet voor survival. De score wordt gebruikt om bij patiënten jonger dan of gelijk aan 40 jaar te beoordelen of zij classificeren als goed of slecht risicogroep. Voor patiënten ouder dan 40 jaar is er onvoldoende bewijs dat deze prognostische score voldoende onderscheidend is om de indicatie voor allogene stamceltransplantatie te bepalen, mede gezien de recente goede resultaten bij allogene stamceltransplantatie in Nederland (6).
Behandeling
Eerste lijn
Binnen studie verband:
- < 40 jaar en fit: momenteel geen studie open.
- Niet fit en 40 jaar en ouder of fit en ouder dan 55 jaar: AMG360: B-ALL
Phase 3 Randomized, Controlled Study of Blinatumomab Alternating With Low-intensity Chemotherapy Versus Standard of Care for Older Adults With Newly Diagnosed Philadelphia-negative B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia With Safety Run-in (Golden Gate Study)
Buiten studieverband
B-ALL en T-ALL:
- 18-70 vlgsn H100 +/- AlloSCT
- >70 j en Phi neg: vlgns Groninger schema aangepast aan leeftijd +/- AlloSCT
- >70 j en Phi pos: inductie met steroids + TKi + consolidatie I vlgsn H100 +/- AlloSCT
Patiënten ≥18 jaar die fit worden bevonden voor intensieve chemotherapie: behandeling volgens standaardarm van de H100. De leeftijden indelingen zoals gedefinieerd in het H100 protocol (i.e. ≤ 40 jaar en > 40 jaar) worden hierbij gehandhaafd.
- Indien positief voor het Philadelphia chromosoom (Phi+), dan : dasatinib 1 dd 100 mg toevoegen. Dasatinib heeft voorkeur vanwege vermogen door te dringen in CNS. Bij intolerantie, andere TKI.
- Indicaties allogene stamceltransplantatie
Indicaties:
- Patiënten in CR1: alle hoog risico patiënten (zie boven)
- Patiënten in CR2: alle patiënten
Conditionering:
- Keus voor type conditionering: zie Allo HCT paragraaf
- Voor ALL is het belangrijk te kiezen voor conditionering met RT. Een uitzondering kan de haploidentieke stamcel transplantatie zijn.
- Patiënten met CZS betrokkenheid:
- bij myeloablatieve conditionering (12 Gy TBI): geen CZS behandeling na allo HCT.
- bij RIC conditionering: na allo HCT nog CZS behandeling met cytarabine 100 mg op dag +28, +56, +84.
- Patiënten met B-ALL phi + :
- bij primaire phi+ B-ALL en snelle moleculair respons (na inductie): TKI tot +1 jaar na ALLOSCT.
- bij primaire phi+ B-ALL en trage moleculair respons: er is geen consensus: advies: TKI minimaal tot +1 jaar na ALLOSCT liefst tot +2 jaar na allo, en aanpassen afhankelijk van respons.
- bij lymfatische blasten crise: er is geen consensus. Advies: TKI in ieder geval +2 jaar na allo of langer bij tolerantie.
T-LBL
Patiënten met lymfoblastair lymfoom (LBL) worden behandeld als ALL; indien mogelijk in het vigerende protocol, anders volgens de gedefinieerde standaard behandeling.
Respons evaluatie LBL:
Wanneer radiotherapie (RT)?
- patiënten die geen allogene SCT krijgen: RT voor de maintenance
- patiënten die een allogene SCT krijgen met gereduceerde conditionering: RT voor de conditionering.
- patiënten die een allogene SCT krijgen met myeloablative conditionering met TBI (12 Gy): TBI van de conditionering is voldoende
Behandeling tweede of meer lijnen
Controleer of er studies lopend zijn in Nederland die voor patiënt, gezien moleculaire afwijkingen van ziekte, relevant kunnen zijn; anders volgens algoritmes zoals hieronder besproken.
NB: Prognose van ALL die niet reageert op of recidiveert na intensieve remissie-inductie is zeer somber met klassieke intensive chemotherapie (mediane overleving 4.5-8.4 maanden).
Het geven van anthracyclines is vaak beperkt t.g.v. bereiken van maximaal toegestane cumulatieve dosering. Meestal is er nog ruimte voor één anthracycline-bevattende kuur.
Bij recidief philadelphia+ B-ALL, screening voor mutaties in TKI binding pocket.
Tabel 7. behandeling vanaf tweede lijn
Type patiënt | Eerste keuze | Alternatief c.q. vervolg |
R/R B-ALL (Phi neg), fitte patienten | Eerste cyclus anti-CD22-calicheamicine (inotuzumab ozogamicin).
Tweede cyclus: blinatumomab gevolgd door een ALLOSCT |
Re-inductie met HyperCVAD deel-B (HD-MTX/HD-ARA-C) als tumor reductie gevolgd door:
Blinatumomab: eerste cyclus: eerste week 9 ug/dag gevolgd door 28 ug/dag x 3 weken 2 weken rust + conventionele CZS profylaxe.
Blinatumomab tweede cyclus: 28 ug/dag x 4 weken + CZS profylaxe.CART-cells in studie verband. Als patiënten in complete remissie komen: ALLOSCT |
R/R B-ALL, Phi neg, geen fitte patienten (geen kandidaten ALLOSCT) | Eerste cyclus anti-CD22-calicheamicine (inotuzumab ozogamicin).
Tweede cyclus: inotuzumab of blinatumomab Volgende cycli: x 3 cycli consolidatie met blinatumomab
|
Re-inductie met pre-inductie volgens Groninger schema als tumor reductie gevolgd door:
Blinatumomab eerste cyclus: eerste week 9 ug/dag gevolgd door 28 ug/dag x 3 weken 2 weken rust + conventionele CZS prof/behandeling. Blinatumomab tweede cyclus: 28 ug/dag x 4 weken + CZS pfx Als patiënten in complete remissie komen: overwegen consolideren met 3 cycli blinatumomab + CZS pfx of door met maintenance kuur (individualiseren). CART-cells in studie verband
|
R/R B-ALL Phi positief, fitte patiënten | Idem als Phi neg als de blinatumomab geregistreerd is voor Phi positief B-ALL. | Inotuzumab ozagamicin x 2 cycli gevolgd door ALLO SCT
HAM schema gevolgd door ALLOSCT CART-cells in studie verband
|
R/R B-ALL Phi positief, niet fitte patiënten | Idem als Phi neg als de blinatumomab geregistreerd is voor Phi positief B-ALL. Anders:
Inozutumab ozogamicin x 2 cycli gevolgd door TKI remmer (dasatinib)
|
Re-inductie met pre-inductie volgens Groninger schema als tumor reductie + TKI remmer (dasatinib) gevolgd door maintenance volgens Groninger schema
CART-cells in studie verband
|
R/R T-ALL fitte patiënten zonder CZS lokalisatie | T-ALL <20 jaar:
Nelarabine (AraG) 650 mg/m2/d x 5 dagen, etoposide 100 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 2 uur en cyclofosfamide 440 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 30-60 min (Berg SL et al 2005). (2) Bij remissie, ALLOSCT.T-ALL ≥ 20 jaar: Nelarabine monotherapie 1,5 g/m2 op dag 1,3 en 5 (7): 1 of 2 cycli, bij remissie, ALLOSCT. |
Anti-CD30 (brentuximab) als de T-ALL blasten CD30 positief zijn gevolgd door ALLOSCT
HAM schema gevolgd door ALLOSCT |
R/R T-ALL fitte patiënten met CZS lokalisatie | Nelarabine (AraG) 400 mg/m2/d x 5 dagen, etoposide 100 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 2 uur en cyclofosfamide 440 mg/m2/d x5 dagen, inlooptijd 30-60 min (Berg SL et al 2005). (2) Bij remissie, ALLOSCT. | Hyper CVAD-deel B gevolgd door ALLOSCT |
R/R T-ALL (CD30+) niet fitte patiënten met CZS lokalisatie | Nelarabine palliatief gevolgd of niet door anti-CD30
|
CAR-T
Vergoeding:
- Recidief of Refractair ALL en Leeftijd < 26 jaar
Exclusie criteria:
- CD-19 negatieve ziekte na eerdere anti-CD 19 therapie
- Actieve acute/chronische Graft versus Host Disease (GVDH) na eerdere allogene stamceltransplantatie
- Overgevoeligheid voor middelen gebruikt in Early Acces Program
Chemotherapie schema’s
Tabel 8. Standaard behandeling <40 jaar
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Prefase | |||
Prednisolon (PO) | 60 mg/m2 in 2 doses | 1-7 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 1 | Indien geen blasten in perifeer bloed |
Inductie | |||
Prednisolon (PO) | 40 mg/m2 in 2 doses | 8-28 | Vanaf dag 29 in 1 week taperen? |
Vincristine (IV) | 1.5 mg/m2 max. 2 mg | 8,15,22,29 | |
Daunorubicine (IV) | 40 mg/m2 | 15,22 | |
PEG-asparaginase (IV) | 1000 IU/m2 | 8,21 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 8,15 | Indien geen blasten in perifeer bloed |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 13,27 | Indien CD20 positief |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Consolidatie A | |||
6-Thioguanine (PO) | 60 mg/m2 | 1-21 | Evt dosering aanpassen afhankelijk van TMPT |
Etoposide (IV) | 150 mg/m2 | 1,8,15 | |
Cytarabine (SC) | 60 mg/m2 | 1,2,8,915,15 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 1, 15 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 1, 15 | Indien CD20 positief |
Consolidatie B | |||
Prednisolon (PO) | 40 mg/m2 | 29-35 | |
6-mercaptopurine (PO) | 50 mg/m2 | 29-49 | |
Vincristine (IV) | 1.5 mg/m2 max. 2 mg | 29,43 | |
Methotrexaat (V) | 5000 mg/m2 | 29,43 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 52 |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Intensificatie IA | |||
Dexamethason (PO) | 10 mg/m2 | 1-14 | Vanaf dag 15 in 1 week taperen |
Vindensine (IV) | 3 mg/m2 (max 4 mg) | 1,8,15 | |
Adriamycine (IV) | 25 mg/m2 | 1,8,15 | |
PEG-asparaginase (IV) | 1000 IU/m2 | 4,18 | |
MTX + steroïd (IT) | Leeftijdsspecifiek | 1 | Niet na gift asparaginase |
Intensificatie IB | |||
6-Thioguanine (PO) | 60 mg/m2 | 29-49 | Evt dosering aanpassen afhankelijk van TMPT |
Etoposide (IV) | 150 mg/m2 | 29,36,43 | |
Cytarabine (SC) | 60 mg/m2 | 29,30, 36,37,43,44 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 29 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 29,36 | Indien CD20 positief |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Interfase | |||
Prednisolon (PO) | 40 mg/m2 | 1-7 | |
6-mercaptopurine (PO) | 50 mg/m2 | 1-22 | |
Vincristine (IV) | 1.5 mg/m2 max. 2 mg | 1,15 | |
Methotrexaat (IV) | 5000 mg/m2 | 1, 15 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 4, 18 | Indien CD20 positief |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Intensificatie II | |||
Prednisolon (PO) | 40 mg/m2 | 1-14 | Vanaf dag 15 in 1 week taperen |
Vincristine (IV) | 1.5 mg/m2 max. 2 mg | 1,8,15 | |
Daunorubicine (IV) | 30 mg/m2 | 1,8,15 | |
PEG-asparaginase (IV) | 1000 IU/m2 | 4,18 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 1 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 1,8 | Indien CD20 positief |
Tabel 9. Standaardbehandeling > 40 jaar
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Prefase | |||
Prednisolon (PO) | 60 mg/m2 in 2 doses | 1-7 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 1 | Indien geen blasten in perifeer bloed |
Inductie 1 | |||
Prednisolon (PO) | 40 mg/m2 in 2 doses | 8-28 | Vanaf dag 29 in 1 week taperen. |
Vincristine (IV) | 1 mg | 8,15,22 | |
Doxorubicine (IV) | 40 mg/m2 | 15,22 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 8,15, 22 | Indien geen blasten perifeer bloed |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 8, 15 | Indien CD20 positief |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Consolidatie 1 | |||
Cytarabine (IV) | 200 mg/m2 | 1,8 | |
Etoposide (IV) | 120 mg/m2 | 1,8 | |
Methotrexaat (IV) | 500 mg/m2 | 4, 11 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 1, 8 | Indien CD20 positief |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Inductie II | |||
Prednisolon (PO) | 40 mg/m2 | 1-21 | |
Vincristine (IV) | 1 mg | 1,8,15 | |
Doxorubicine (IV) | 40 mg/m2 | 1,8,15 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 15 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 1, 8 | Indien CD20 positief |
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Consolidatie II | |||
Cytarabine (IV) | 1000 mg/m2 2 dd | 1,2 | |
PEG-asparaginase (IV) | 1000 IU/m2 | 3,18 | |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 1, 8 | Indien CD20 positief |
Tabel 10. Onderhoudsbehandeling
Jaar 1
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Onderhoudsbehandeling maand 1-12 | |||
Prednisolon (PO) | 1 mg/kg | 1-7 | |
6-mercaptopurine (PO) | 75 mg/m2 | 1-28 | |
Methotrexaat (PO) | 15 mg/m2 | 8,15,22 | |
Vincristine (IV) | 1.4 mg/m2 max. 2 mg | 1 | |
MTX + steroid (IT) | Leeftijdsspecifiek | 1 | Tot maximaal aantal behandeling |
Rituximab (IV) | 375 mg/m2 | 1 | Indien CD20 positief
1: 1x/2mnd, 6x in totaal tijdens 1st jaar |
Jaar 2
Cytostatica | Dosering | Dagen | Opmerking |
Onderhoudsbehandeling maand 13-24 | |||
6-mercaptopurine (PO) | 75 mg/m2 | 1-28 | |
Methotrexaat (PO) | 15 mg/m2 | 8,15,22 |
Tabel 11. Schema Rituximab
Behandeling <40 jaar
Remissie-inductie | Dag |
Prefase-inductie | 13 en 27; (dag 1 = dag 1 prefase) |
Consolidatie A
|
1 en 15 |
Intensificatie IB
|
29 en 36 |
Interfase A
|
4 en 18 |
Intensificatie IIA | 1 en 8 |
Behandeling > 40 jaar
Remissie-inductie | Dag |
Prefase-inductie
|
1 en 15 (dag 1 = dag 1 prefase) |
Consolidatie 1
|
1 en 8 |
Inductie II
|
1 en 8 |
Consolidatie II | 1 en 8 |
Rituximab tijdens onderhoudsbehandeling
Maintenance | 1 keer/2 mnd tijdens het eerste jaar |
Schema lumbaalpunctie
Profylaxe centraal zenuwstelsel (CNS)
Profylaxe met methotrexaat (MTX) intrathecaal (i.t.) is geïndiceerd bij alle ALL patiënten zonder liquorlokalisatie.
Schema MTX i.t. profylaxe
- Viermaal wekelijks LP, gevolgd door
- Viermaal twee wekelijks LP, gevolgd door
- Maandelijks LP tot totaal 15 Lp’s (<40 jaar) en totaal 10 Lp’s (>40 jaar)
Na allogene stamceltransplantatie met TBI conditionering wordt profylaxe met MTX i.t. niet meer gegeven.
Behandeling CNS lokalisatie
Schema behandeling met MTX i.t.
- 2x per week MTX i.t. tot de liquor schoon is, gevolgd door
- 1x per week gedurende 2 weken, gevolgd door
- Tweemaal tweewekelijks, gevolgd door
- Maandelijks LP tot totaal 15 Lp’s (<40 jaar) of 8 Lp’s als patiënt alloSCT krijgt met 12 Gy TBI en totaal 12 Lp’s (>40 jaar)
Indien er geen respons optreedt bij MTX i.t., dan is het advies te switchen naar cytarabine 70 mg volgens bovenstaand schema.
Als lumbaal puncties moeizaam verlopen is het mogelijk om deze onder doorlichting door een interventieradioloog te laten verrichten of een Ommaya reservoir te plaatsen voor toedieningen intraventriculair.
Dosering MTX i.t. op basis van leeftijd:
- < 60 jaar: 15 mg
- > 60 en <65 jaar: 10 mg
- > 65 jaar: 7,5 mg
Lumbaalpunctie en antistolling
Beleid lumbaalpunctie tijdens prefase en inductie volgens HOVON 100
Zodra perifere blasten geklaard zijn: starten met lumbaalpunctie (LP) en intrathecale profylaxe.
Tijdens prefase/inductie tromboseprofylaxe met nadroparine 2dd 2850 EH. Laatste gift 12 uur voor de LP, hervatten 4 uur na de LP (tenzij bloederige liquor, dan overleg, meestal uitstel tot 24 uur na de gift).
Voorwaarden voor lumbaalpunctie:
- Fraxiparine 2850 EH, laatste gift minimaal 12 uur voor de LP
- LP timen op het moment dat anders de fraxiparine ochtendgift zou worden toegediend
- Trombocyten > 20
- Controle APTT, PT, fibrinogeen, AT: minimaal 1 dag voor de lumbaalpunctie
- Streefwaardes: INR <1.4, fibrinogeen > 1.0
Beleid bloedverdunners bij lumbaal puncties bij therapeutische antistolling
- Fraxiparine 24 uur vooraf aan ruggenprik stoppen en 24 uur nadien hervatten.
Bij nierfunctiestoornissen egfr <50 ml/min 48 uur van te voren stoppen en 24 uur nadien hervatten.
- Acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine®), Carbasalaatcalcium (Ascal®), Clopidogrel (Plavix®), Dipyridamol (Persantin®), Prasugrel (Efient®), Ticagrelor (Brilique®): Bij bloedplaatjes lager dan 80, 3 dagen vooraf aan ruggenprik stoppen, dag nadien hervatten.
- Bij normale nierfunctie dabigatran/rivaroxaban/ apixaban /edoxaban 24 uur vooraf aan ruggenprik stoppen en 24 uur nadien hervatten. Bij nierfunctiestoornis zie voor instructie tabel 15 UMCG brede Antistollingsprotocol (Antistolling (versie 9) (umcg.nl))
- Bij gebruik van acenocoumarol/fenprocoumaron moet INR lager dan 1.7 zijn om een ruggenprik te kunnen uitvoeren.
Raadpleeg altijd UMCG brede Antistollingprotocol voor meest recente inzichten.
Toxiciteit en management
Asparaginase
Algemene afspraken
- Bij eerste remissie-inductie kuur hoog risico tromboseprofylaxe geven tot 2 weken na de laatste gift peg-asparaginase
- Bij PEG-L-asparaginase geen TKI (Imatinib, dasatinib, ponatinib) geven tot 2 weken na de laatste gift.
- Start ursodeoxcholzuur 2 dd 450 mg
- Controleer tijdens remissie-inductie kuur na 1e gift asparaginase 3 keer per week: AT,APTT, Fibrinogeen, PT, Lipase, Amylase, Cholesterol, HDL, LDL, Triglyceriden
Tabel 12. Dosisaanpassingen
Pancreatitis | Stop PEG-asparaginase tot herstel bij een mild beloop. Als sprake is van een ernstige pancreatitis, definitief staken |
Hyperglycemie | Geen dosisaanpassing, behandel hyperglycemie |
Amylase +/- lipase > 2x ULN | Alleen asparaginase stoppen als sprake is van een pancreatitis. Verder zie boven bij pancreatitis |
Lever toxiciteit (bilirubine +/- ASAT en ALAT ≥ 5 x ULN | Stop tot herstel, geen dosisaanpassingen |
Hypertriglyceridemie | Dieet. Geen reden voor dosisreductie |
Klinische allergie, anaphylaxie of anaphylactic like reactie | Switch naar Erwinia asparaginase. 1 gift PEG-asparaginase -> 6 giften Erwinia asparaginase 15.000 IU/m2 in 1 uur, 3x per week gedurende 2 weken. |
Trombose | In principe geen reden tot het staken van de asparaginase. Advies ttv eerste remissie-inductie kuur hoog risico tromboseprofylaxe te geven tot 2 weken na de laatste gift peg-asparaginase |
Afwijkend stollings lab (i.e fibrinogeen, AT3) | Geen bloedingsneiging, dan fibrinogeen suppletie als <0.5 g/L . Bij bloedingen, fibrinogeen >1 houden. |
Suppletie fibrinogeen
Bij een verlaagd fibrinogeen, wordt er bij bloedingen bij suppletie gestreefd naar een fibrinogeen waarde boven de 1.0 – 1.5 g/L/
Indien een patiënt geen bloedingen heeft, is de streefwaarde van het fibrinogeen 0,5. Bij een waarde < 0,5 g/L is er een indicatie voor suppletie.
MTX i.v.
Algemene adviezen
- Geen H2-receptor antagonisten (inclusief protonpompremmers) gedurende hoge dosis MTX i.v.m. nefrotoxiciteit
- Stop cotrimoxazol en TKI 3 dagen vooraf aan dosis MTX
- Let op interacties met azolen, quinolonen, macroliden, NSAID’s, thiazide diuretica en aminosiden
- Controleer dat de pH van de urine >7 is voorafgaand aan de MTX toedienen
Tabel 13. Schema folinezuur bij HD MTX
Tijd na einde MTX | MTX spiegel (ug/L) | Folinezuur dosering |
12 h (dag 2, 36h na start) | <4.500 | 30 mg elke 6h IV na 2x gevolgd door p.o. |
4.500-45.000 | 100 mg/m2 elke 6h IV | |
>45.000* | 1000 mg/m2 elke 6h IV | |
24 h (dag 3, 48h na start) | <100 | 30 mg elke 6h p.o.** tot spiegel <15 ug/L |
100-450 | 30 mg elke 6h IV | |
450-900 | 100 mg/m2 elke 6h IV | |
900-4.500 | 200 mg/m2 elke 6h IV | |
>4.500* | 200 mg/m2 elke 3h IV | |
48 h (dag 4, 72h na start) | <15 | folinezuur stop |
15-45 | 15 mg elke 6h p.o.** tot spiegel <15 ug/L | |
45-100 | 30 mg elke 6h p.o.** tot spiegel <15 ug/L | |
100-450 | 200 mg/m2 elke 6h IV | |
450-4.500 | 200 mg/m2 elke 3h IV | |
>4.500* | 500 mg/m2 elke 3h IV | |
72 h (en verder) | >45 | Continueren folinezuur tot <15 ug/L en eventueel overleg apotheek |
* Bij zeer hoge MTX spiegels, vertraagde MTX klaring, ernstige toxiciteit en/of creatininestijging kan glucarpidase overwogen worden. **Bij patienten met malabsorptiesyndromen en/of gastrointestinale stoornissen waarbij de darmresorptie van folinezuur niet gewaarborgd is dient de toediening IV te blijven. |
TKI’s
Indien er sprake is van Ph+ B-ALL is er een indicatie voor behandeling met TKI’s.
Hierbij is het eerste middel van keuze Dasatinib, 2e middel van keuze is Imatinib, bij onvoldoende respons en/of intolerantie kan gekozen voor Ponatinib. Bij Ponatinib dient er tegelijkertijd gestart te worden met Acetylsalicylzuur 80 mg per dag gezien het verhoogde risico op trombotische complicaties.
Dosering
- Dasatinib 100 mg dd (indien gecombineerd met chemotherapie behandeling).
- Imatinib 400 mg dd
- Ponatinib 45 mg dd, 1e jaar na allo SCT 30 mg dd, 2e jaar na allo SCT 15 mg dd.
TPMT en NUDT 15mutatie
- Bij iedere patiënt wordt bij aanvang van de behandeling Thiopurine S-methyl transferase (TPMT) en Nudix hydrolase 15 (NUDT15) genotypering verricht. Indien patient behandeld wordt met mercaptopurine en/of tioguanine vindt er, indien nodig en in overleg met apotheker, een aanpassing van dosering plaats. Voor meer informatie zie Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update.
Gradering CRS bij BiTe monoclonal antibody therapy Bron: Ojemolon, P. E., Kalidindi, S., Ahlborn, T. A., Aihie, O. P., & Awoyomi, M. I. (2022). Cytokine release syndrome following Blinatumomab therapy. Cureus.
Gradering ICANS toevoegen
Tabel 14. Dosisaanpassing Blinatumomab
Toxiciteit | Gradering | Advies |
Cytokine release syndrome (CRS) | Graad 3 | Stop blinatumomab tot herstel en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken).
Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur is een optie en kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
|
Graad 4 | Permanent staken van blinatumomab.
Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
|
|
Neurologische toxiciteit | Convulsies | Permanent staken van blinatumomab. |
Graad 3 | Stop blinatumomab tot herstel en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken).
Herhaal altijd dexamethasone 20 mg voor herstart. Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect. Stop blinatumomab definitief als deze recidiveert onder 9 µg/dag of als toxiciteit langer dan 7 dgn duurt. |
|
Graad 4 | Permanent staken van blinatumomab.
Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
|
|
Leverenzymstoornissen | Graad 3 | Als klinisch relevant, dan evt. Staken tot graad 1 en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken).
Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
|
Graad 4 | Permanent staken van blinatumomab.
Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect. |
|
Overige klinisch relevante bijwerkingen | Graad 3 | Als klinisch relevant, dan evt. Staken tot graad 1 en hervat met 9 µg/dag. Na 7 dagen ophogen naar 28 µg/dag (bij hernieuwde toxiciteit, staken).
Evt. tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect.
|
Graad 4 | Permanent staken van blinatumomab.
Tocilizumab 8 mg/kg in 1 uur geven en dit kan elke 4 tot 6 uur herhaald worden bij effect. |
Supportive care
Osteoporose profylaxe
Gedurende de intensieve fase en het eerste jaar van de maintenance behandeling waarin hoge doseringen steroïden worden voorgeschreven, dient er een bifosfonaat en calcium/colecalciferol te worden voorgeschreven. Na staken van de osteoporose profylaxe dient een botdichtheidsmeting verricht te worden. Indien normale botdichtheid kan profylaxe gestaakt worden.
Steroïden en profylaxe
Gedurende de intensieve fase en het eerste jaar van de maintenance behandeling waarin hoge doseringen steroïden worden voorgeschreven dient PCP en VZV profylaxe voorgeschreven te worden.
PCP:
- Cotrimoxazol 480 mg dd (tijdens intensieve behandeling)
- Cotrimoxazol 2 dd 960 mg op zaterdag en zondag (tijdens eerste jaar maintenance, let op dagen van inname afstemmen op MTX gebruik)
VZV:
- Valaciclovir 2 dd 500 mg (tijdens intensieve behandeling en tijdens eerste jaar maintenance)