Home > Maligne hematologie > Lymfoïde ziekten > Chronische lymfatische leukemieën > Chronisch lymfatische leukemie (CLL) small lymphocytic lymphoma (SLL)

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) small lymphocytic lymphoma (SLL)

Diagnose

De diagnose chronisch lymfatische leukemie (CLL) wordt vermoed op basis van lymfocytose van > 5 × 109/l, waarbij de lymfocyten een typische kernstructuur vertonen (‘grumelé-patroon’) en kapotgestreken lymfocyten (‘gumprechtse schollen’); vooral in gevorderde stadia is er ook lymfadenopathie en splenomegalie mogelijk.

De diagnose wordt bevestigd middels flowcytometrie van het bloed, waarbij > 5 × 109/l monoclonale B-cellen met specifiek fenotype worden gevonden (Matutes score, zie immuunfenotypering). Als het aantal monoclonale CD5+ B-cellen < 5 × 109/l bedraagt zonder lymfadenopathie en zonder organomegalie, is er mogelijk sprake van een monoclonale B-cellymfocytose (MBL), een mogelijke voorfase van CLL, die in ongeveer 1% per jaar evolueert naar CLL (1).

De diagnose kleincellig lymfocytair lymfoom (small lymphocytic lymphoma SLL) kan gesteld worden bij lymfadenopathie en/of splenomegalie en < 5 × 109/l monoklonale B-cellen in het perifere bloed met passende immunofenotypering.

Op basis van vnl. chromosomenonderzoek middels FISH dan wel SNP-array, mutatiestatus van de immuunglobulinegenen en ZAP70-expressie kunnen twee subgroepen onderscheiden worden, een met indolent beloop (mediane overleving > 15 jaar) en een met ongunstige prognose (mediane overleving +/- 6 jaar).

Evolutie van CLL

  • Prolymfocytic transformatie (CLL/PL) (i.e. > 10% prolymfocyten in bloed); deze entiteit is anders dan de primair B-PLL (i.e. > 55% prolymfocyten in bloed);
  • Transformatie naar grootcellig lymfoom (90% van de gevallen van een Richterse transformatie, RS’), suggestief van genomic instabiliteit: bloed en beenmerg blijven vaak CLL-beeld vertonen, terwijl lokaal (mediastinum/abdominaal) een grootcellig lymfoom ontstaat; in ongeveer 80% DLBCL-RS is er een klonale relatie met de oorspronkelijke CLL. Klonaal gerelateerde casussen hebben een mOS rond 12 maanden terwijl de niet-klonaal gerelateerde casussen een mOS van 65 maanden hebben. Immunofenotypisch, DLBCL-RS verliezen vaker de expressie van CD5 en CD23.
  • Transformatie naar een Hodgkin-like lymfoom (10% van de gevallen van een Richterse transformatie). Ze worden behandeld als HL.

Onderzoek

Onderzoek bij diagnose:

  • anamnese: WHO, B-symptomen, infecties, medicatie, cardiovasculaire voorgeschiedenis;
  • lichamelijk onderzoek: aandacht voor splenomegalie, lymfadenopathie, infecties;
  • bloedbeeld, handdiff (Gumprechtse Schollen c.q. smudge cells en prolymfocyten);
  • lever- en nierfunctie, totaal eiwit en albumine; immuunfixatie en immuunglobulines kwantitatief;
  • haptoglobine, Coombs test; reticulo’s;
  • β2-microglobuline (> 2× normaal, i.e. > 4,5 mg/l, ongunstig);
  • hepatitis B en C serologie;
  • immuunfenotypering middels flowcytometrie (FCM) van perifeer bloed: typisch zijn B-cellen met fenotype CD19+CD5+CD23+ en zwakke expressie van CD20 en zware en lichte Ig-ketens (Matutes score); bij ‘atypische CLL’ kan het fenotype iets afwijken, bijv. sterkere expressie van Ig; CD38-positiviteit in > 20% der cellen is prognostisch ongunstig;
  • niet obligaat, tenzij in studies: cristabiopsie of bij anemie en trombopenie om te differentiëren tussen beenmergverdringing of auto-immuunfenomeen; klierbiopsie alleen bij twijfel over diagnose; beeldvorming: CT-hals/thorax/abdomen alleen als lichamelijk onderzoek niet toereikend is en bijv. bij verdenking hoge ziekteload (met kans op tumorlyse);
  • genetische analyse (cytogenetica, FISH, SNP-array, NGS): alleen bij behandelindicatie.

Stadiumindeling

Volgens Rai en Binet

Stadium Definitie
Rai
Laag risico
Rai 0 Lymfocytose > 5 × 109/l
Intermediair risico
Rai I Lymfocytose en lymfadenopathie
Rai II Lymfocytose en hepato-/splenomegalie met/zonder lymfadenopathie
Hoog risico
Rai III Lymfocytose en Hb < 6.9 mmol/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie
Rai IV Lymfocytose en trombocytopenie < 100 × 109/l* met/zonder lymfadenopathie/organomegalie
Binet
Binet A
Binet B
Binet C
Hb ≥ 6,2 mmol/l, trombocyten ≥ 100 × 109/l, < 3 lymfeklierstations
Hb ≥ 6,2 mmol/l, trombocyten ≥ 100 × 109/l, ≥ 3 lymfeklierstations
Hb < 6,2 mmol/l, trombocyten < 100 × 109/l*

* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door auto-antistoffen

Prognose

Prognostische factoren zijn afhankelijk van type behandeling:

  1. CLL cellen met 17p deletie, TP53 mutatie of ongemuteerde IGHV status (> 2%) en/of complexe karyotype, zijn genetisch instabieler en daarmee (on)gevoelig voor chemo-immunotherapie.

CLL-IPI risicoscore (3)

Variabele Punten
TP53-mutatie en/of 17p deletie 4
IGHV ongemuteerde status 2
Beta2-microglobuline > 3,5 mg/l 2
Binet stadium B/C of Rai stadium I-IV 1
Leeftijd > 65 jaar 1
Prognostische score 5-jrs OS, %
Laag, 0-1 93,2
Intermediair, 2-3 79,4
Hoog, 4-6 63,6
Zeer hoog, 7-10 23,3

Aangezien de CLL-IPI score vooralsnog geen invloed heeft op therapiekeuze, is het niet noodzakelijk deze buiten studieverband te bepalen.

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Criteria voor actieve ziekte

Minstens één van de volgende criteria dient aanwezig te zijn:

1 Minstens één van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
a. Gewichtsverlies ≥ 10% in voorafgaande 6 maanden
b. Extreme vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2)
c. Koorts ≥ 38,6 °C gedurende ≥ 2 weken, in afwezigheid van infecties
d. Nachtzweten gedurende meer dan een maand zonder aanwijzing voor infectie
2 Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
3 Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
4 Massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
5 Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
6 Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Indicaties voor start behandeling

Behandeling Rai 0 of Binet A Nee
Behandeling Rai I/II of Binet B Mogelijk (indien actieve ziekte)
Behandeling Rai III/IV of Binet C Ja

Keuze tussen behandelmodaliteiten

Aspecten om overwogen te worden:

  1. behandelduur: 6 maanden (chemo-immunotherapie), 24 maanden (Ven-R), tot aan progressie (ibrutinib, venetoclax monotherapie)
  2. comorbiditeit en bijwerkingen (bloedingsrisico, cardiovasculaire comorbiditeit bij ibrutinib vs. verminderde nierfunctie bij venetoclax)
  3. therapietrouw (oraal of i.v.)
  4. behandelzwaarte
  5. respons en bijwerkingen van eerdere therapie
  6. voorkeur van patiënt/e

Eerstelijnstherapie

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) small lymphocytic lymphoma (SLL) figuur 1

Tweedelijnstherapie in studieverband

Geopende clinical trials

GTC3013-03 (Genmab03): voor R/R CLL of Richterse syndroom
Phase 1b/2, Open-Label, Safety and Efficacy Study of Epcoritamab (GEN3013; DuoBody®-CD3 X CD20) in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter’s Syndrome

HOVON 159 (REVEAL)
REtreatment with VEnetoclax and Acalabrutinib after venetoclax Limited duration (REVEAL.)
A prospective, multicenter, phase-II trial of venetoclax plus acalabrutinib in patients who have relapsed after first line venetoclax + anti-CD20 mAb treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL or SLL)

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) small lymphocytic lymphoma (SLL) figuur 3

Tweedelijnstherapie buiten studieverband

Indicaties voor allogene stamceltransplantatie

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) small lymphocytic lymphoma (SLL) figuur 6

Kuurschema’s

FCR, streef 6 cycli Fludarabine 40 mg/m2 per os dag 1-3, à 4 weken óf Fludarabine 25 mg/m2 i.v. dag 1-3, à 4 weken
Cyclofosfamide 250 mg/m2 per os dag 1-3, à 4 weken
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken
Bendamustine-Rituximab (BR90), streef 6 cycli, 1e lijn Bendamustine 90 mg/m2 i.v. dag 1-2, à 4 weken
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken
Bendamustine-Rituximab (BR70), streef 4-6 cycli, 2e lijn Bendamustin 70 mg/m2 i.v. dag 1-2, à 4 weken
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken
Chloorambucil voorkeursschema, streef 6 cycli Chloorambucil 10 mg/m2 per os dag 1-7, à 4 weken
Chloorambucil alternatieve schema’s Chloorambucil 0,1-0,15 mg/kg/d per os continu, tot maximale respons, maximaal 1 jaar
Chloorambucil 10 mg per os dag 1-14, à 4 weken
Chloorambucil 0,4 mg/kg per os dag 1-14, à 4 weken
Chloorambucil 20 mg dag per os, dag 1-5, à 4 weken
Chloorambucil 0,5 mg/kg per os, dag 1 en 15, à 4 weken
Anti-CD20 (in combinatie met chloorambucil), streef 6 cycli Obinutuzumab, cyclus 1 eerste infusie 100 mg + 900 mg dag 1, 2, daarna 1000 mg dag 8 en 15, cyclus 2-6 1000 mg à 4 weken
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, à 4 weken
Ibrutinib 1 × daags 420 mg per os, continu tot aan progressie (advies: 1e 6 maanden 3 × 140 mg, bij stabiel ingesteld 1 × 420 mg)
Acalabrutinib 2 × daags 100 mg per os, continu tot aan progressie
Venetoclax – Obinutuzumab (12 cycli) Obinutuzumab, cyclus 1 eerste infusie 100 mg + 900 mg dag 1, 2, daarna 1000 mg dag 8 en 15, cyclus 2-6 1000 mg à 4 weken
Venetoclax 20 mg 1 × daags (cyclus 1, dag 22-28)
Venetoclax 50 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 1-7)
Venetoclax 100 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 8-14)
Venetoclax 200 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 15-21)
Venetoclax 400 mg 1 × daags (cyclus 2, dag 22-28)
Venetoclax 400 mg 1 × daags (cyclus 3-12, dag 1-28)
Venetoclax – Rituximab (24 cycli) Rituximab (dus pas starten na 5 weken dosis opbouw van venetoclax): eerste infusie 375 mg/m2 (cyclus 1), daarna 500 mg/m2 (in cyclus 2-6) dag 1, à 4 weken
Venetoclax 20 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 1-7)
Venetoclax 50 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 8-14)
Venetoclax 100 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 15-21)
Venetoclax 200 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 22-28)
Venetoclax 400 mg 1 × daags (dosis opbouw, dag 28-35)
Venetoclax 400 mg 1 × daags (cyclus 1-24, dag 1-28)
Venetoclax monotherapie (tot aan progressie) Venetoclax 20 mg 1 × daags (dag 1-7)
Venetoclax 50 mg 1 × daags (dag 8-14)
Venetoclax 100 mg 1 × daags (dag 15-21)
Venetoclax 200 mg 1 × daags (dag 22-28)
Venetoclax 400 mg 1 × daags (vanaf dag 29 tot aan progressie)
Idelalisib continu, Rituximab (max. 8 keer) 2 × daags 150 mg per os, continu tot aan progressie
Rituximab week 1: 375 mg/m2 dag 1, week 3, 5, 7, 9, 13, 17, 21: 500 mg/m2 dag 1
R-DHAP, 1-3 kuren, streef ten minste PR Dexamethason 40 mg per os of i.v. dag 1-4, à 4 weken
Cisplastin 100 mg/m2 i.v. dag 1
Cytarabine 2000 mg/m2 i.v. à 12 uur dag 2
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2, daarna 500 mg/m2
HD-methylprednisolon-rituximab (max. 3 keer) HD-methylprednisolon 1 g/m2 i.v. dag 1-5, à 4 weken
Rituximab: 375 mg/m2, dag 1, 3, 5, 8, 17 en 22 (cyclus 1), dag 1, 7, 14, 21 (cyclus 2-3)

Aanbevelingen bij complicaties

Venetoclax

Tumorlyse-preventie bij venetoclax

TLS risicocategorie grootste diameter van alle meetbare lymfeklieren absolute lymphocyte count (ALC) GFR
laag < 5 cm EN < 25 × 109/l EN > 50 ml/min
intermediair > 5 cm en < 10 cm OF ≥ 25 × 109/l EN > 50 ml/min
hoog > 5 cm en < 10 cm EN ≥ 25 × 109/l OF 30-50 ml/min
> 10 cm Irrelevant
TLS risicocategorie Voorzorgsmaatregelen Laboratoriumbepaling***
Hydratie Anti-hyperuricemics Setting en frequentie van laboratoriumbepalingen
Laag Oraal (1,5-2 l)* Allopurinol** Poliklinisch:
  1. Vóór start én 6 tot 8 én 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
  2. Alleen vóór start bij 1e gift van 100 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg
Intermediair Oraal (1,5-2 l)*
en overweeg intraveneus op dagen van start venetoclax en bij 1e ophoging naar 50 mg venetoclax
Allopurinol** Poliklinisch:
  1. Vóór start én 6 tot 8 én 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
  2. Alleen vóór start bij 1e gift van 100 mg, 200 mg, 300 mg en 400 mg
Hoog Oraal (1,5-2 l)*
en intraveneus (100-200 ml/hr) tot in ieder geval 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
Allopurinol**
Rasburicase wordt aanbevolen indien urinezuur is verhoogd**
Klinische opname bij start van 1e gift van 20 mg en 50 mg
  1. Vóór start én 6 tot 8 én 24 uur na 1e gift van 20 mg en 50 mg
  2. Poliklinisch bij start van subsequente doseringen met lab als bij 1

* Gedurende de gehele ramp-up periode.
** Allopurinol moet niet worden gegeven op dagen van rasburicase.
*** De volgende laboratoriumbepalingen dienen bepaald te worden:
Vóór start van elke ophoging in dosering: hemoglobine, leukocyten, trombocyten, natrium, kalium, calcium, albumine, fosfaat, urinezuur, kreatinine en LDH.
6 tot 8 uur (én 24 uur) na elke 1e gift van opgehoogde dosering: kalium, calcium, fosfaat, urinezuur en creatinine.

Ibrutinib

Verhoogd bloedingsrisico bij ibrutinib:

  • Absolute contra-indicatie voor ibrutinib indien gebruik van vitamine-K-antagonist of DOAC in combinatie met een trombocytenaggregatieremmer of indien dubbele trombocytenaggregatieremmers
  • Switch bij voorkeur vitamine-K-antagonisten naar een DOAC
  • Staak ibrutinib, 3-7 dagen, rondom invasieve ingrepen
  • Staak ibrutinib bij een ernstige bloeding en dien trombocytentransfusie toe, ibrutinib dient afgebouwd te worden bij patiënten die recent gestart zijn (< 6 maanden na start), om flare-up van CLL te voorkomen

Atriumfibrilleren bij ibrutinib:

  • Ibrutinib kan gecontinueerd worden bij atriumfibrilleren (gebruik bij voorkeur een bètablokker als anti-aritmica (gezien interactie van andere aritmica en ibrutinib))
  • Start bij voorkeur een DOAC als antistolling noodzakelijk is

Hypertensie bij ibrutinib:

  • Controleer bij elk polibezoek de bloeddruk en behandel zo nodig met een anti-hypertensivum

Omgaan ten aanzien van CYP3A4-remmers en inductoren bij ibrutinib

  • Absolute contra-indicatie voor sterke CYP3A4-remmers, zoals ketaconazol
  • Relatieve contra-indicatie voor CYP3A4-remmers, zoals verapamil, diltiazem, amiodarone, voriconazol, itraconazol en P-glycoproteïne-substraten zoals digoxine. Overweeg dosisreductie van ibrutinib

Infecties bij ibrutinib:

  • Overweeg tijdens een ernstige infectie ibrutinib tijdelijk te staken (pas op voor flare-up bij recent starten van ibrutinib, zie hierboven)

Idelalisib

Diarree en pneumonitis bij idelalisib:

  • Staak idelalisib bij gr 1-2 diarree, die langer dan 3 dagen aanhoudt en bij gr 3-4 diarree.
  • Staak idelalisib zo nodig bij longklachten en hoge resolutie CT-afwijkingen niet passend bij lobaire pneumonie.
  • Dien zo nodig corticosteroïden toe.

Transaminitis bij idelalisib:

  • Monitor frequent ASAT en ALAT, met name in de 1e 3 maanden.
  • Staak zo nodig idelalisib of dien corticosteroïden toe.

Algemeen

Infectiepreventie:

  • PJP profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg, tot 6 maanden na FCR, bendamustine-rituximab en idelalisib-rituximab
  • Herpesprofylaxe op indicatie volgens lokale protocol
  • Geen standaard PJP, herpes en anti-schimmel profylaxe bij ibrutinib en venetoclax
  • Monitoring CMV-infectie bij idelalisib, bijvoorbeeld 1× per maand

Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na FCR

Warmte auto-immuun anemie of trombocytopenie:

  • Prednison 1 mg/kg: 1 mg/kg/dag p.o. gedurende tenminste 3 weken. Bij het bereiken van een (sub)normaal Hb wordt de prednison met 10-15 mg/week uitgeslopen naar 30 mg/dag.
    Daarna reductie tot 15 mg met 5 mg/week en verder uitsluipen door met 2,5 mg/week te verlagen, regelmatig controleren of hemolyse ontstaat/verergert en uitsluipen vertragen (of CLL-therapie starten).
  • Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 × 375 mg/m2 à 1 week (alternatief splenectomie) (SORT C)
  • Indien geen respons op rituximab: CLL-behandeling (alternatief splenectomie)

Koude antistoffen hemolytische anemie:

  • Rituximab 4 × 375 mg/m2 à 1 week
  • Indien geen respons op rituximab: CLL-behandeling

Immuun cytopenie na purine-analogen:

  • Staken purine-analogen, start prednison 1 mg/kg
  • Indien geen verbetering: overweeg ciclosporine toevoegen

Recidiverende luchtweginfecties

Bij recidiverende infecties wordt naast diagnostiek antibiotica on demand aanbevolen. In het geval van ≥ 3 infecties per jaar is profylactisch antibiotica aangewezen: cotrimoxazol 1 dd 960 mg, azitromycine 3 keer per week 250 mg of doxycycline 1 dd 100 mg

Hypogammaglobulinemie:

Overweeg immunoglobuline suppletie bij:

  • hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties ≥ 3 × per jaar ondanks profylactische antibiotica
  • hypogammaglobulinemie en complicaties van recidiverende infecties zoals longschade (bronchiëctasieën)
Gewicht Dosering IVIG Interval
50 kg 10 g 4 weken
55 kg 10 g 3 weken
60 kg 10 g 3 weken
65 kg 15 g 4 weken
70 kg 15 g 4 weken
75 kg 15 g 4 weken
80 kg 15 g 3 weken
85 kg 15 g 3 weken
90 kg 20 g 4 weken
95 kg 20 g 4 weken
100 kg 20 g 4 weken

Dosering immuunglobulines: 100 mg/kg/week of 200-400 mg/kg per 3-4 weken. i.v. toediening of subcutane toediening is mogelijk. Streef een dalspiegel in geval van recidiverende infecties > 6 g/l of bij aanhoudende infecties en/of bij structurele schade (bronchiëctasieën) > 8 g/l.

Therapie-evaluatie: het effect van immuunglobulinesuppletie na 6 maanden tot 1 jaar evalueren. Indien de infecties onder controle zijn kan een dosisverlaging of op proef staken overwogen worden. Bij patiënten met complicaties is levenslange immuunglobulinesuppletie geïndiceerd.

Vaccinaties

Zie voor aanbevolen vaccinaties, richtlijn RIVM24.

Symptomatische lymfadenopathie bij patiënt met contra-indicatie voor systemische therapie: Radiotherapie 2×2 Gy

Literatuurlijst

  1. Rawston, A.C., Bennett, F.L., OÇonnor, S.J., et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. NEJM 2008, 359, 638-40.

Deze print is 24 uur geldig na het aanmaken. Aangemaakt op: 29-5-2024, 21:16