Chronische GVHD: systemische behandeling

Het doel van de behandeling moet zijn het adequaat behandelen van de chronische GVHD. Men moet zich hierbij niet laten leiden door angst voor recidief van de maligniteit; relapse/verergering van chronische GVHD tijdens het afbouwen van immunosuppressie in de klinische praktijk resulteert vrijwel altijd in een agressievere vorm van chronische GVHD, wat als erger wordt ervaren dan recidief maligniteit. Daarom is het zeer belangrijk de immunosuppressie zeer geleidelijk af te bouwen (denk in jaren).

Indicatie voor systemische therapie voor cGVHD

Dit wordt bepaald door de ernst van de cGVHD en weergegeven in onderstaande tabel.

# een longscore van 1 wordt als matig cGvHD aangegeven
@ een longscore van 2 of groter wordt als ernstig cGvHD aangegeven

Zie ook Scoringssysteem chronische GVHD (NIH 2005).

Het voordeel van graft-versus-tumoreffect en het risico van GvHD moet  worden meegenomen in de beslissing de systemische therapie te continueren/starten, zeker bij patiënten getransplanteerd voor een maligniteit met een hoog risico op relaps.

Behandeling van cGVHD begint met prednison 1 mg/kg/dag (zie onderstaand) gevolgd door een afbouwschema.

Bij milde cGVHD kan toevoegen van calcineurineremmers worden overwogen bij patiënten met een hoog risico op steroidgerelateerde complicaties (de enige gerandomiseerde studie van Koc et al liet bij de novo cGVHD en trombo’s >100 geen verschil zien bij toevoeging calcineurineremmer aan prednison).  Indien de combinatie wordt gebruikt dan wordt de prednison eerst afgebouwd.

Bij een ernstige cGVHD zal de duur van de therapie vaak langer zijn en wordt in het algemeen daarom een calcineurineremmer wel standaard toegevoegd. De duur van de systemische therapie van cGVHD wisselt maar vereist ten minste 1 jaar therapie. Ongeveer 80% van de patiënten heeft systemische therapie nodig gedurende 2 jaar en 40% blijkt deze therapie nodig te hebben voor ten minste 4 jaar.

Risicofactoren van cGVHD

• Trombopenie <100×10E9/L
• Progressie vanuit een aGVHD
• Ontstaan tijdens afbouw van steroïden

Therapeutisch algortime cGVHD

Algoritme behandeling chronische GVHD

Bekijk het interactief op te stellen prednison-doseringsoverzicht.

Criteria voor steroidrefractaire 1^e lijnsbehandeling van cGVHD

1. progressie ondanks 1 mg/kg/dag prednison gedurende 2 weken
2. stabiele ziekte na 4-8 weken prednison ≥ 0.5 mg/kg/dag (sclerose duurt langer voor respons, tot 6 maanden) en toxiciteit na kortere periode evaluatie
3. niet mogelijk de prednison af te bouwen tot onder 0.5 mg/kg/dag

Systemische therapeutische opties bij refractair cGVHD of directe progressie van actieve symptomen vanuit aGvHD

Er zijn geen onderlinge vergelijkingen en de resultaten komen vaak uit kleinere niet-gerandomiseerde studies. Bij de keuze spelen de volgende factoren een rol : lokatie van de GvHD, comorbiditeit, andere medicatie, beschikbaarheid (vergoeding) en ervaring met het middel. De hieronder genoemde middelen dienen alleen als naslag voor dosering, maar de de keuze dient te worden gemaakt na discussie op de allo-bespreking.

• Calcineurineremmers: Indien nog niet onderdeel van initiële regime dan toevoegen aan prednison
• ECP (extracorporal photophoresis): een goede optie mede gezien het gunstige risicoprofiel, echter op dit moment alleen in het VUMC beschikbaar en daar alleen ingezet bij refractaire cGVHD van de huid
• Sirolimus: Combinatie met calcineurineremmers vermijden. Er is interferentie met wondgenezing, dus ook vermijden bij cutane en orale ulcera. Geen oplaaddosis noodzakelijk en starten met 0.25-0.50 mg/d en streven naar een spiegel van 4-8 ng/ml. Cave interactie met azolen en macroliden en dus bij patiënten die bijvoorbeeld vorizonazol gebruiken, starten met 0.1 mg/d.
• Rituximab: Hoogste respons bij huid- en spiermanifestaties, 375 mg/m2/week x4 meest gebruikte dosering. Niet vergoed voor deze indicatie
• Pentostatine (Nipent): nucleoside-analoog. 4 mg/m2 elke 2 weken gedurende 3 maanden. Dosis aanpassen aan nierfunctie (klaring <50 ml/min/1.73m2  reductie: 50%, <30: niet geven. Niet geven bij actieve infecties / niet goed herstelde infectie of sterk gestoorde immuniteit. Ook niet voor pulmonale cGVHD
• Imatinib: startdosering 100-200 mg met escalatie tot 400 mg indien mogelijk, responsen beschreven bij huid, oog, intestinaal. Pulmonaal alleen bij milde bronchilitis obliterans, Niet vergeod voor deze indicatie
• PUVA (photosensitizer 8-methoxypsoralen met UVA): Met name effectief bij lichenoïde afwijkingen, sclerodermoïde manifestaties reageren slecht.

PM1. voriconazol en cotrimoxazol zijn geassocieerd met verhoogde fototoxiciteit en foto-allergie en dienen niet te worden gegeven tijdens deze therapie.

PM2. de door dermatologen gehanteerde relatieve contra-indicatie voor de combinatie met calcineurineremmers is voor deze patiëntengroep niet van toepassing

PM: in principe geen 3^e middel toevoegen bij afwezigheid van respons op reeds 2 middelen

• Low dose MTX: 5-10 mg/m2/week. Met name voor huid en orale lesies. Lever cGVHD contra-indicatie en bij nierinsufficientie dosisreductie.
• Low-dose (1Gy) thoracoabdominale bestraling: Beste response bij fasciitis en orale laesies.
• Thalidomide: Met name bij mucocutane manifestaties overwegen, initiële dosis 100 mg/dag.
• Hydroxocloroquine: Met name overwegen bij huid of orale ziekte, 12 mg/kg/d in 2 fracties (cave visuele toxiciteit indien langer dan 2 jaar gebruik door retinale toxiciteit en neuropathie bij nierinsufficientie).
• MMF: Geen indicatie als triple therapie in eerste lijn, maar zou kunnen worden gebruikt indien de dosering van prednison wordt afgebouwd (echter CNI beter steroidsparend dan MMF)
• Retinoïden: isotretinoine 0.5 mg/kg/d verdeeld in 2 dosis. Als het goed getolereerd wordt,  kan de dagelijkse dosis verhoogd worden tot 1 mg/kg/d. De cumulatieve dosis wordt beperkt tot 120 mg/kg (6-8 mnd therapie). Overwegen bij sclerodermie

cGVHD van de longen: zie Bronchiolitis Obliterans Syndroom (BOS).

Lokale therapie voor de mond: zie adviezen bij acute GVHD

Ondersteunende behandeling

Voor ondersteunende behandeling tijdens chronische GVHD zie ook Acute GVHD: behandeling. Zie verder Samenvatting ondersteunende behandeling.

PCP en gekapselde bacteriën

Co-trimoxazol 960 mg 2× dd.

Indien Co-trimoxazol niet wordt verdragen: voor PCP-profylaxe vervangen door maandelijkse inhalaties van Pentamidine (300 mg) of oraal Dapsone 50 mg 2 dd, plus voor antibacteriële profylaxe Amoxycilline 500 mg 3 dd.

Profylaxe voor PCP minimaal 6 maanden of tot einde van de immunosuppressieve behandeling.

Profylaxe voor gekapselde bacteriën continueren tot staken immunosuppressie. Cave: patiënt instrueren wat te doen bij koorts bij verwacht functioneel asplenisme.

Gramnegatieve bacteriën

Indien patiënt >0,5 mg/kg steroïden dd krijgt dan Ciprofloxacin 500 mg 2 dd toevoegen.

VZV

Valaciclovir 500 mg 2 dd p.o. zolang patiënt immunosuppressie gebruikt voor chronische GVHD. Als Valaciclovir niet wordt verdragen: Aciclovir 800 mg 2 dd p.o.

CMV monitoring

Bij elk polikliniek bezoek CMV PCR verrichten voor CMV-seropositieve patiënten of donoren, die steroïden krijgen ter behandeling van chronische GVHD. Voor criteria voor start en staken van pre-emptieve therapie: zie CMV.

Posaconazol

Overweeg posaconazol bij hogere doseringen steroïden.

Literatuurlijst

1. Dignan FLet al. Organ-specific management and supportive care in chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol. 2012;158:62-78.
2. Koc S et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood. 2002;100:48-51.
3. Lee S.J., et al. Chronic graft-versus-host disease. Biol. Blood and Marrow Transpl. 2003, 9, 215.
4. Robin M. Low-dose thoracoabdominal irradiation for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Transplantation. 2005;80:634-42.
5. Stewart, B.L., et al. Duration of immunosuppressive treatment for chronic graft-versus-host disease. Blood 2004, 104, 3501-3506.
6. Wolff D et al. Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease (GVHD): first-line and topical treatment of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant;16:1611-28
7. Wolff D et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17:1-17.