Donorselectie

Algemeen

De keuze voor een type donor hangt af van verschillende factoren van patiënt, ziekte en donor (zelden van de logistiek). De uiteindelijke keuze wordt gemaakt op individuele basis en besproken binnen het transplantatieteam.

Met de opgebouwde ervaring en expertise in ons centrum en goede uitkomsten die wereldwijd worden gedeeld, zien wij veel kansen voor haplo-identieke stamceltransplantaties. Als algemeen handvat gebruiken we onderstaande tabel:

Sib, broer of zus met HLA 10/10 match; Haplo, familielid met zelfde haplotype (meestal HLA 5/10 match); MUD, ongerelateerde donor met HLA 10/10 match; 4^e keuze is overigens MMUD, ongerelateerde donor met HLA 8/10 of 9/10 match.

Verwante HLA-identieke donoren

Volledig HLA-identieke siblings die potentieel donor zouden kunnen zijn, worden gekeurd volgens protocol (hema- donor- F 02). Deze keuring omvat een anamnese, lichamelijk onderzoek, beenmergaspiraat en laboratoriumonderzoek (inclusief virusserologie).

Als na het keuringsonderzoek door de onafhankelijke keuringsarts (deze arts maakt geen onderdeel uit van het behandelend team van de beoogde ontvanger) wordt geconcludeerd dat de potentiële donor zonder gevaar voor zichzelf en de ontvanger van het transplantaat donor kan zijn en de donor het informed consent getekend heeft, dan is de potentiële donor een geschikte donor. Als bij potentiële donoren bij de keuring afwijkende bevindingen worden gevonden waardoor deze geen donor kan zijn, dan is het besluit van de keuringsarts bindend. In gevallen waarbij de keuringsarts niet kan inschatten of deze afwijkende bevindingen tot gevolg hebben dat er potentieel gevaar is a) voor de donor om donor te zijn, b) voor de ontvanger als de donor goedgekeurd wordt, dan wordt als volgt gehandeld:

• Ad a: tweede consult/keuring door ter zake deskundige onafhankelijke medisch specialist
• Ad b: in de wekelijkse transplantatiebespreking wordt besloten of de donor acceptabel is

Selectie donor indien meer dan één HLA-identieke sibling beschikbaar is

Er wordt van de mogelijke donoren een donorkeuzetabel gegenereerd. Hierin worden vermeld of geslacht, gewicht, de leeftijd, bloedgroep, CMV en EBV status wel of niet optimaal zijn voor de ontvanger. In het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan:

• bij voorkeur jongste donor
• bij voorkeur CMV-negatieve donor als patiënt ook seronegatief is en een CMV positieve donor als de ontvanger positief is. Dit geldt ook voor de EBV status
• bij voorkeur ABO-compatibele bloedgroepen
• bij mannelijke patiënt bij voorkeur geen vrouwelijke donor
• hoger gewicht van de donor

Niet-verwante donoren

Als een patiënt geen geschikte sibling donor heeft met HLA 10/10 match, dient te worden gezocht naar een niet-verwante donor. In principe zal worden gestreefd naar een 10/10 donor met hoge resolutie HLA typering (moleculair 10/10). Dit betekent dat de HLA-A, -B, -C, DR, DQ loci moleculair identiek zijn. Indien ook geen haplo-identieke opties zijn, worden bepaalde mismatches (MM) geaccepteerd  of moet patiënt worden verwezen voor cord blood transplantatie (UMCU of Erasmus MC).

Er is een aantal observaties, gedaan bij myeloablatieve conditionering, die de verschillende mismatches in perspectief plaatsen. Onderzoek in het verleden liet zien dat bij het gebruik van beenmerg als stamcelbron single mismatch op het HLA-B of HLA-C locus betere resultaten dan mismatch op het HLA-A of HLA-DRB1 locus in geval van myeloablatieve conditionering. In de tweede plaats lijken single mismatch op het HLA-DQ en DP locus minder effect te hebben op overleving. Met name hebben mismatches op het HLA-DQ locus effect op overleving in combinatie met andere MM. Bij het gebruik van PBSC als bron en een myelo-ablatieve conditionering gaven met name antigeen mismatches in de C locus en DRB1 allel mismatches de slechtste resultaten. Het veld is continu in beweging. Door veranderde conditioneringsschema’s (bijvoorbeeld de introductie van post-transplantatie cyclofosfamide)  is het de vraag of de bovengenoemde verworven kennis van voorkeurs mismatches nog van toepassing is. Verder zal HLA typering door next-generation sequencing het algoritme ook gaan wijzigen. Als er meerdere potentiele 10/10 donoren zijn dan zal de keus afhangen van het HLA-DP locus en de criteria zoals hierboven genoemd voor identieke familiedonoren. Als er wel mismatches zijn zullen de overwegingen zoals hierboven besproken worden meegewogen.

Voor de manier waarop rekening houdend met bovenstaande donoren een definitieve keuze wordt gemaakt wordt verwezen naar het document op docportal: procedure voor MUD selectie voor allogene stamceltransplantatie.

De keuring van een niet-verwante donor wordt gedaan door het donorcentrum.

Haplo-identieke donoren

Tot vrij recent waren de uitkomsten van haplo-identieke familiedonor transplantaties duidelijk inferieur aan die van mismatched unrelated donor (MMUD) of navelstrengbloed (UCB) transplantaties, vooral ten gevolge van de hoge transplantatie gerelateerde mortaliteit samenhangend met de stringente T cel depletie die werd verricht. Een recente ontwikkeling op het gebied van haplo-identieke familiedonor transplantaties plaatst deze optie in een heel nieuw perspectief. Bij deze nieuwe vorm van transplanteren wordt het door Baltimore ontwikkelde regiem gebruikt, waarbij het toedienen van hoge doseringen cyclofosfamide vroeg na transplantatie (dag +3 en +4) een selectieve T cel depletie bewerkstelligt met behoud van infectieuze en antitumor  immuniteit. De resultaten van deze conditionering (gereduceerde intensiteit) zijn gelijk aan die van een MMUD. Er zijn ook meerdere studies die een myelo-ablatieve conditionering gebruiken in combinatie met post-transplantatie cyclofosfamide in de haplo-identieke setting. Deze resultaten zijn ook zeker vergelijkbaar met MMUD transplantaties. Er zijn ook al studies die geen verschil laten zien tussen 10/10 MUD donoren en haplo-identieke donoren. Een prospectieve gerandomiseerde studie waaraan het UMCG ook zal deelnemen zal moeten uitwijzen of de resultaten van een haplo-identieke donor inderdaad identiek zijn aan die van een 10/10 gematchte MUD. Vooralsnog wordt in ons centrum nu de voorkeur gegeven aan een haplo-identieke transplantatie indien het een M Hodgkin betreft of geen volledig HLA identieke sibling donor kan worden gevonden bij de overige  lymfatische maligniteiten. Bij myeloïde maligniteiten staat vooralsnog de MUD op de 2^e plaats indien geen volledig HLA identieke sibling donor kan worden gevonden.  Bij een verminderde hartfunctie gelden andere regels vanwege de mogelijke cardiale toxiciteit van de post-Tx cyclofosfamide. De keuze om een haplo-identieke transplantatie te combineren met een myelo-ablatieve of reduced intensity conditionering hangt af van de leeftijd, co-morbiditeit, ziekte en remissiestatus. Als stamcelbron wordt in het UMCG bij de haplo-identieke nog beenmerg gebruikt aangezien dit in de originele studies ook werd gebruikt. Dit leidt tot minder GVHD gezien het kleinere aantal T-cellen in het transplantaat. Er zijn ook al series met het gebruik van perifeer bloed stamcellen die een acceptabel GVHD risico laat zien. Wij zullen het gebruik van perifeer bloed als haplo-identieke stamcelbron overwegen bij een sterk verhoogd risico op een recidief, bij een hoge kans op graft failure of bij een sterk verschil aan gewicht van de donor en ontvanger (afgezet tegen het risico op GVHD). In de praktijk betreft het meestal:

• Acute leukemie met MRD
• MDS met hoog blastenpercentage (met name zonder voorbehandeling).
• Hoog-risico lymfomen
• myelofibrose

Bij meerdere potentiële haploidentieke donoren, maken we keuze op basis van bovenstaande criteria (zie onder Verwante HLA-identieke donoren), waarbij uiteraard ook rekening gehouden wordt met HLA antistoffen.

Literatuurlijst

1. Bashey et al. Comparison of Outcomes of Hematopoietic Cell Transplants from T-Replete Haploidentical Donors Using Post-Transplantation Cyclophosphamide with 10 of 10 HLA-A, -B, -C, -DRB1, and -DQB1 Allele-Matched Unrelated Donors and HLA-Identical Sibling Donors: A Multivariable Analysis Including Disease Risk Index. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22:125-133
2. Chiusolo et al. A modified post-transplant cyclophosphamide regimen, for unmanipulated haploidentical marrow transplantation, in AML: A multicenter study. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24:1243-1249
3. DeZern et al. Relationship of donor age and relationship to outcomes of haploidentical transplantation with posttransplant cyclophosphamide. Blood Adv 2021;5:1360-8.
4. Fuchs EJ. HLA-haploidentical blood or marrow transplantation with high-dose, post-transplantation cyclophosphamide. Bone Marrow Transplantation 2015; 50: S31–S36
5. Tiercy JM. How to select the best available related or unrelated donor of hematopoietic stem cells? Haematologica 2016;101:680-687