Lymfoplasmacytair lymfoom / Waldenström

Het lymfoplasmocytair lymfoom (LPL; ook aangeduid als ziekte van Waldenström, dan wel Waldenström macroglobulinemie (WM)) is een zeldzaam type lymfoom en gaat soms gepaard met massale IgM M-proteïnemie en hyperviscositeit. De hyperviscositeit wordt niet bepaald door het getal van de serumviscositeit, maar door de kliniek (mucosabloedingen, visusstoornissen, neurologische afwijkingen en/of decompensatio cordis).

Diagnostiek

De diagnostiek van WM kan uitdagend zijn, waarbij primair een rol is weggelegd voor de histopathologie gekenmerkt door lymfoplasmacytaire infiltraten in het beenmerg (> 10%) (1). Flowcytometrie kan bijdragen in het diagnostisch proces, waarbij de LPL-cellen een typische immunofenotype hebben: IgM+, CD5-, CD10-, CD11c-, CD19+, CD20+, CD22dim, CD23-, CD25+, CD27+, CD103- (2).

De MYD88 mutatie L265P is aangetoond in een groot deel van de patiënten (3). Niet alleen kan derhalve moleculaire diagnostiek bijdragen aan de diagnostiek, maar de mutatie is voorspellend voor de gevoeligheid voor ibrutinib-behandeling (4, 5). Mutaties in het CXCR4-gen lijken ook klinisch relevant te zijn (5), echter de diagnostiek is gezien het aantal verschillende mutaties uitdagender.

Naast standaard bloed- en beenmergonderzoek, wordt urineonderzoek aanbevolen (direct 24-uurs urine met eiwitspectrum of portie ter screening van proteïnurie). In 10-15% van patiënten is er extramedullaire betrokkenheid van ziekte (met name lymfeklieren en milt) en wordt een CT van hals/thorax/abdomen aanbevolen. Bij verdenking op maligne transformatie kan een PET-CT worden overwogen.

Prognose

Een aangepaste prognostische index kan helpen het beleid te bepalen (6).

Factoren die één punt geven zijn:

• Leeftijd > 65 jaar
• Hb < 7,2 mmol/l (11.5 g/dl)
• Trombocyten < 100 × 10⁹/l
• Beta-2-microglobuline > 3 mg/l
• IgM M-proteïne > 70 g/l

Behandeling

Bij klinische verschijnselen van hyperviscositeit (slijmvliesbloedingen, retinopathie met visusstoornissen, neurologische symptomen) is plasmaferese geïndiceerd, gevolgd door (immuno)chemotherapie (cave rebound hyper IgM).

Gezien de afwezigheid van curatieve opties, is een expectatief beleid te verdedigen bij patiënten zonder acute behandelindicatie. Bij ziektegerelateerde symptomen (anemie, vermoeidheid, B-symptomen, organomegalie, hemorragische diathese, neurologische afwijkingen) of hoog risico ziekte kan chemotherapie worden overwogen in combinatie met rituximab (R) (7-9):

R-Cyclofosfamide-Dexamethason (DRC), ORR 83%
Dexamethason 20 mg i.v. dag 1
Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1
Cyclofosfamide 2dd 100 mg/m² p.o. dag 1-5
6-8 cycli à 21 dagen

• de dosis Cyclofosfamide is lager dan bij R-CP, derhalve minder myelosuppressief;
• zal in Europese (en HOVON) studies als standaardbehandeling worden gebruikt (7).

R-Cyclofosfamide-Prednisolon (R-CP)
Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1
Cyclofosfamide 300 mg/m² p.o. dag 1-5
Prednisolon 40 mg/m² p.o. dag 1-5
6-8 cycli à 21 dagen

• toevoeging van vincristine en doxorubicine leidt tot meer toxiciteit zonder significant betere respons

Rituximab-dexamethason-bortezomib (“BDR”), ORR 96% (10)
Bortezomib 1,3 mg/m² s.c.* dag 1, 4, 8 en 11
Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 11
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 4, 8 en 11
4 cycli à 21 dagen, nadien 4 cycli à 3 maanden

*In de originele studie (10) werd bortezomib i.v. gegeven. De IWWM consensus is dat er geen redenen zijn om aan te nemen dat bortezomib s.c. minder effectief zou zijn, er is met s.c. bortezomib minder neurotoxiciteit te verwachten.

Rituximab-bendamustine, ORR 80-95%
Rituximab 375 mg/m² i.v. dag 1
Bendamustine 90 mg/m² i.v. dag 1-2

6 cycli à 28 dagen

Ibrutinib, ORR 90%
Ibrutinib 1dd 420 mg
Continu (?)

• Met name effectiviteit aangetoond bij MYD88-mutatie (4, 5) R-Cyclofosfamide-Fludarabine (max. 4-6 cycli), ORR ~80%.
• (R-)Chloorambucil
• Bij jonge, fitte patiënten met (snel) recidief ziekte kan autologe stamceltransplantatie worden overwogen na conditionering met melfalan-omvattende conditionering (HDM of BEAM).

NB 1: Rituximabtherapie kan een zogenaamde flare geven met een passagère sterke stijging van het IgM-gehalte en toename van de viscositeit. Dit kan een reden zijn om rituximab weg te laten bij de eerste kuur totdat het IgM-gehalte is gedaald (< 40 g/l, arbitraire grenswaarde). Ook kan worden overwogen om bij een sterk verhoogd IgM-gehalte de eerste behandeling te combineren met plasmaferese.
NB 2: Na fludarabine-combinaties en ibrutinib kan een vertraagde respons optreden aanhoudend tot 6 maanden na het einde van de therapie. Dit betekent dat het dus de moeite waard is om daarop te wachten alvorens te besluiten dat de therapie niet geholpen heeft.

Complicaties

Bing-Neel syndroom; zeldzame uiting van LPL in het centraal zenuwstelsel. Behandeling dient te worden afgestemd op de individuele patiënt. Zie voor uitgebreide overwegingen Minnema et al. (11).

Transformatie (naar hooggradig lymfoom) en MDS/AML; behandeling met nucleoside analoga (fludarabine, cladribine) zou geassocieerd kunnen zijn met het risico op transformatie en ontwikkelen van MDS/AML (12).

Literatuurlijst

1. Castillo JJ, Garcia-Sanz R, Hatjiharissi E: Recommendations for the diagnosis and initial evaluation of patients with Waldenström macroglobulinemia: A task force from the 8th International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia. Br J Haematol 2016;175:77-86. [PubMed]
2. Paiva B, Montes MC, Garcia-Sanz R et al: Multiparameter flow cytometry for the identification of the Waldenström’s clone in IgM-MGUS and Waldenström’s macroglobulinemia: new criteria for differential diagnosis and risk stratification. Leukemia 2014;28:166-73.
3. Treon SP, Xu L, Yang G et al: MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2012;367:826-33.
4. Treon SP, Tripsas CK, Meid K et al: Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2015;372:1430-40.
5. Treon SP, Xu L, Hunter Z: MYD88 mutations and response to ibrutinib in Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2015;373:584-6.
6. Morel P, Duhamel A, Gobbi P et al: International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009;113:4163-170. [PubMed]
7. Vos JMI, Minnema MC, Wijermans PW et al: Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van de ziekte van Waldenström. Ned Tijdschr Hematol 2012;9:219-31.
8. Leblond V, Kastritis E, Advani R et al: Treatment recommendations from the 8th International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia. Blood 2016;128:1321-8. [PubMed]
9. Treon SP: How I treat Waldenström macroglobulinemia. Blood 2009;114:2375-85. [PubMed]
10. Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD et al: Primary therapy of Waldenström macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone, and rituximab: WMCTG clinical trial 05-180. J Clin Oncol 2009;27:3830-35.
11. Minnema MC, Kimby E, D’Sa S et al: Guideline for the diagnosis, treatment and response criteria for Bing Neel Syndrome. Haematologica 2016 [early online publication].
12. Leleu X, Soumerai J, Roccaro A et al: Increased incidence of transformation and myelodysplasia/acute leukemia in patients with Waldenström Magroglobulinemia treated with nucleoside analogs. J Clin Oncol 2009;27:250-5.