WhatsappInleiding
Primaire myelofibrose (PFM) behoort samen met essentiële trombocytemie (ET) en polycythemia vera (PV) tot de Philadelphia chromosoom-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen (MPN). Het is een zeldzame aandoening met een geschatte incidentie van 0,5-1,5 per 100.000 inwoners per jaar. Bij 50-60% van de PMF patiënten kan een JAK2 V617F mutatie aangetoond worden, bij ongeveer 30% een CALR mutatie (type I of type II) en bij 8% een MPL mutatie. Ongeveer 12% van de patiënten heeft geen van deze 3 ‘driver’ mutaties (tripel negatief). Ook dient altijd chronische myeloïde leukemie (CML) te worden uitgesloten door het bepalen van een BCR/ABL-mutatie, ook in geval van de aanwezigheid van een ‘driver’-mutatie. De ziekte begint met een initiële prefibrotische/vroege fase (pre-PMF), waarbij er hypercellulair beenmerg is zonder of met minimale fibrose en ontwikkelt zich in de tijd tot een fibrotisch stadium (overte PMF) met kenmerkend leukoerytroblastair bloedbeeld met traandruppel cellen, splenomegalie of hepatosplenomegalie, LDH verhoging en al of niet B symtomen. Naast PMF wordt onderscheid gemaakt in secundaire of post-polycytemia vera-myelofibrose en post-essentiële-trombocytose-myelofibrose (post-PV MF, post-ET MF).
Diagnostiek
Welk onderzoek is nodig bij de diagnose PMF
- Anamnese met aandacht voor algemene klachten, constitutionele symptomen en klachten van splenomegalie (bij voorkeur ook objectiveren met Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form (MPN-SAF vragenlijst), bloedingsneiging, cardiovasculaire risico factoren en jicht
- Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, palpatie lever- en miltgrootte
- Bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, glucose en cholesterol/triglyceriden
- Mutatie bepaling: JAK2V617F, CALR en MPL mutatie analyse. Daarbij BCR-ABL1 genfusie (ter uitsluiting CML)
- Bloed-en beenmerg morfologie (bijvoorbeeld leuco-erytroblastair bloedbeeld, tear drop cellen)
- Beenmergbiopt
- Cytogenetica (prognostische betekenis)
- Op indicatie:
- Aanvullende moleculaire diagnostiek middels NGS (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1, etc.) bij patiënt met mogelijke indicatie allogene stamceltransplantatie (prognostische betekenis, MIPSS70/MIPSS70plus)
- In geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocytose voorafgaand aan ingrepen met bloedingsrisico: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen (verstoorde ratio, met verminderde activiteit)
- Echo milt bij twijfel over splenomegalie (of bij adipositas)
Diagnostische WHO-criteria 2016
De 2016 WHO-classificatie maakt bij de diagnose myelofibrose onderscheid tussen pre-fibrotische myelofibrose (pre-PMF) en de ‘overte’ myelofibrose overte-PMF) (tabel 1).
Tabel 1. Diagnostiek criteria per-PMF en overte-PMF
| Pre-PMF# | Overte PMF# | |
|---|---|---|
| Beenmerg | Megakaryocytaire proliferatie en atypie, met toegenomen celrijkdom van het beenmerg (gecorrigeerd voor de leeftijd), granulocytaire proliferatie, en vaak verminderde erythropoëse | Megakaryocytaire proliferatie en atypie, granulocytaire hyper- of hypoproliferatie, verminderde erythropoese |
| Reticuline fibrose | ≤1 | Reticuline en/of collageen fibrose graad 2 of 3 |
| Exclusie | PV, ET, BCR-ABL1+ CML, MDS, of andere myeloide neoplasie | PV, ET, BCR-ABL1+ CML, MDS, of andere myeloide neoplasie |
| Clonaliteit | Aantonen van een JAK2, CALR, or MPL-mutatie of indien deze mutaties niet antoonbaar zijn een andere klonale marker* of afwezig zijn van reactieve oorzaken voor beenmergfibrose** | Aantonen van een JAK2, CALR, or MPL-mutatie of indien deze mutaties niet antoonbaar zijn een andere klonale marker* of afwezig zijn van reactieve oorzaken voor beenmergfibrose** |
| Minor criteria |
|
|
| Voetnoten: *: In de afwezigheid van de drie klonale markers, kan het bepalen van andere somatische mutaties behulpzaam zijn bij het aantonen van klonaliteit (bijvoorbeeld: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1, etc) **: BM-fibrose secundair aan infectie, auto-immuun aandoening, chronisch inflammatoire aandoening, hairy cell leukemie of ander lymfatische neoplasie, gemetastaseerde ziekte, of toxische beenmerg afwijkingen. # Diagnose: 3 major criteria in combinatie met minimaal 1 minor criterium |
||
Klinische presentatie PMF
Meer dan de helft van de patiënten met PMF heeft constitutionele symptomen zoals vermoeidheid, gewichtsverlies, nachtzweten en/of koorts. Daarnaast kunnen er ook andere ziektegerelateerde klachten zijn zoals concentratiestoornissen, jeuk, botpijn en klachten gerelateerd aan de splenomegalie. Dit kan bij diagnose en follow-up vastgelegd worden met de MPN-SAF vragenlijst. Verder kan een verworven von Willebrand ziekte type II (VvWD) voorkomen bij extreme trombocytose maar ook bij lagere trombocyten aantallen. Een verminderde ratio van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen is daarbij het meest voorspellend. Aangezien het risico op trombotische complicaties ook bij PMF afhankelijk is van cardiovasculaire risicofactoren dienen deze bij diagnose bepaald te worden.
Symptomen gerelateerd aan Extramedullaire hematopoiese
- hepato-splenomegalie;
- EMH buiten lever/milt: longen (kortademigheid; pulmonale hypertensie), pleura (pleuravocht), peritoneum (ascites), ruggemerg (neurologische klachten).
Complicaties
- Portale hypertensie, met ascites, varicesbloedingen bij 7% van de patiënten.
- Miltinfarct (hypodense lesie op CT).
- Extramedullaire hematopoiese: serosa oppervlak (pleuravocht, ascites), longen, tractus urogenitalis (hematurie), paraspinale en epidurale ruimte (myelum of wortelcompressie). Diagnose met behulp van technetium scan, MRI en/of biopt (cave bloeding).
- Ernstige bot/spierpijn, gewrichtspijn.
Prognose
Er zijn diverse scoringssystemen gepubliceerd om de prognose van PMF-patiënten te beoordelen. Deze scores zijn over het algemeen gebaseerd op retrospectieve data. Deze scoringssystemen zijn overigens niet gevalideerd voor de patiëntencategorie die ruxolitinib gebruiken of gebruikt hebben. Het advies is om de meest recente scoringssystemen te hanteren. De DIPSS-plus score is voor alle PMF-patiënten bruikbaar, de MIPSS70 en de MIPPS70plus score alleen voor patiënten van 70 jaar of jonger en kandidaat voor allo-SCT. Alhoewel de meeste scoringssystemen gevalideerd zij voor PMF, worden deze in de praktijk ook gebruikt voor postET/PV-MF. Echter, verschillende onderzoekers hebben aangettond dat de voorspellende kracht van de DIPPS-plus score afneemt bij patienten met post ET/PV MF. Bij deze categorie van patienten kan de MYelofibrosis SECondary to PV and ET Myelofibrosis (MYSEC-PM) score gebruikt worden. De effectiviteit van dit prognostisch model is bevestigd door verschillende onderzoeksgroepen. Voor patienten met PMF of post ET/PV MF die kandidaat zijn voor stamceltransplantatie kan de MTSS score aanvullend gebruikt worden om de overlevingskans na transplantatie in te schatten.
Primaire myelofibrose
- Inschatten van “overall survival” op basis van: Dynamic International Prognostic Scoring System Plus (DIPSS Plus) (tabel 2)
- Inschatten van “overall survival” ter identificatie van kandidaten voor allogene SCT: MIPSS70 (tabel 3) or MIPSS70plus; versie 2 (tabel 4)
Post-ET/PV Myelofibrose
- Inschatten van “overall survival” op basis van: MYelofibrosis SECondary to PV and ET Myelofibrosis Prognostic model (MYSEC-PM; tabel 6).
Stamcel transplantatie risico voor PMF of Post-ET/PV Myelofibrose
- Inschatten “overall survival” na stamceltransplantatie op basis van MTSS (tabel 6).
Tabel 2. (DIPSS Plus)
| Parameter | >Score |
|---|---|
| Leeftijd > 65 jaar | 1 |
| Constitutionele symptomen | 1 |
| Hb < 6,2 mmol/L | 1 |
| Leukocytose > 25×109/L | 1 |
| Blasten perifeer bloed > 1% | 1 |
| Trombocytopenie < 100×109/L | 1 |
| Cytogenetica: complex, +8,-7/7q-, i(17q), 5/5q-, 12p-, inv(3) of 11q23 rearrangement | 1 |
| Erytrocyten transfusie afhankelijkheid | 1 |
| Risico indeling DIPSS Plus | Score | Mediane Overall survival (maanden) |
| Laag | 0 | 185 |
| Intermediair-1 | 1 | 78 |
| Intermediair-2 | 2-3 | 35 |
| Hoog | ≥4 | 16 |
Tabel 3. MIPSS70
| Parameter | Score |
| Beenmerg fibrose graad 2 of 3 | 1 |
| Constitutionele symptomen | 1 |
| Hb < 6,2 mmol/L | 1 |
| Leukocytose > 25×109/L | 2 |
| Blasten perifeer bloed > 2% | 1 |
| Trombocytopenie < 100×109/L | 2 |
| Hoog moleculair risico: 1HMR afwijking* | 1 |
| 2 of meer HMR-mutaties* | 2 |
| Afwezigheid CALR-type 1 mutatie | 1 |
| *ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2 (U2AF1) | |
| Risico indeling MIPSS70 | Score | Mediane Overall survival (jaren) |
| Laag | 0 | 22,7 |
| Intermediair | 2-4 | 7,1 |
| Hoog | ≥5 | 2,3 |
Tabel 4. MIPSS70plus; versie 2
| Parameter | Score |
| Constitutionele symptomen | 2 |
| Hb < 5.6 mmol/L (mannen); Hb < 5 mmol/L (vrouwen) | 2 |
| 5.6 > Hb < 6.8 mmol/L (mannen); 5 > Hb < 6.8 mmol/L (vrouwen) | 1 |
| Blasten perifeer bloed ≥2% | 1 |
| Hoog moleculair risico: 1 HMR afwijking* | 2 |
| 2 of meer HMR-mutaties* | 3 |
| Afwezigheid CALR-type 1 mutatie | 2 |
| Ongunstige karyotype ** | 3 |
| Zeer hoog risico karyotype *** | 4 |
| *ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2, U2AF1 **Ieder afwijkend karyotype, behalve: 20q-, 13q-, +9, chromosoom 1 translocatie/duplicatie, -y of geslacht chromosoomafwijking anders dan –y *** single/multiple afwijkingen van -7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p-/12p11.2, 11q-/11q23, of andere autosomale trisomie behalve +8/+9 (e.g. +21, +19) |
|
| Risico indeling MIPSS70+versie 2 | Score | Mediane 10 jaar overleving |
| Zeer laag | 0 | Niet bereiken |
| Laag | 1-2 | 16.4 |
| Intermediair | 3-4 | 7,7 |
| Hoog | 5-8 | 4,1 |
| Zeer hoog | ≥9 | 1,8 |
Tabel 5. MYSEC-MF
| Score | |
| Leeftijd | 0,15 per jaar |
| Trombocytopenie < 150×109/L | 1 |
| Hb < 6.8 | 2 |
| Blasten perifeer bloed > 2% | 2 |
| Constitutionele symptomen | 1 |
| Afwezigheid CALR mutatie | 2 |
| Risico indeling MYSEC-MF | Mediane overall survival (jaar) |
| Laag | Not reached |
| Intermediair-1 | 9,3 |
| Intermediair-2 | 4.5 |
| Hoog | 2 |
| Voor risico calculatie gebruik de calculator: http://www.mysec-pm.eu/ | |
Tabel 6. MTSS
| Parameter | Score |
| Leukocytose > 25×109/L | 1 |
| Trombocytopenie < 150×109/L | 1 |
| Karnofsky performance status | 1 |
| Afwezigheid CALR of MPL mutatie | 2 |
| Leeftijd > 57 jaar | 1 |
| HLA-mismatched unrelated | 2 |
| ASXL1 mutatie aanwezig | 1 |
| *ASXL1, SRSF2, IDH1/2, EZH2 | |
| Risico indeling MTSS | Score | 5 jaar overleving (%) |
| Laag | 0-2 | 83 |
| Intermediair | 3-4 | 64 |
| Hoog | 5 | 37 |
| Zeer hoog | 6-9 | 22 |
Behandeling
Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld
Bij PMF en secundaire MF is allogene stamceltransplantatie (alloSCT) de enige curatieve behandelingsmodaliteit. Bij alloSCT in MF moet de post-transplantatie mortaliteit en morbiditeit (GVHD) afgewogen worden tegen de bekende mediane OS met natuurlijk het risico op ontwikkeling van sAML. Figuur 1 schetst een operationeel behandelingsalgoritme dat is gebaseerd op risicostratificatie volgens MIPSS70+; versie 2.0. Bij patiënten waarbij geen cytogenetische analyse mogelijk is kan de risico ingeschat worden door middel van de MIPP70 score. Bij patiënten waarbij geen NGS gedaan is, is de DIPSSplus score de meest geschikt om de overleving en indicatie voor alloSCT in te kunnen schatten.
Voor verdere uitwerking van de behandelmogelijkheden zie de daarop volgende tekst.
Indicatie starten behandeling
- Leeftijd >60 jaar, streef trombocyten waarde <400 x109/L. (Doorgemaakt) trombo-embolische complicatie, streef trombocyten waarde <400 x109/L
- Verworven van Willebrand ziekte (VvWD), streef verlagen trombocyten en/of remissie VvWD
- Symptomatische splenomegalie
- PMF gerelateerde symptomen ter verbetering QoL (MPN-SAF score vervolg)
- Progressieve myeloproliferatie, streef naar leucocyten <10-15 x109/l
1e lijn
- Indien symptomatische splenomegalie en/of trombocytose/leukocytose: Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000 mg oraal (Aandachtspunten bij start Hydrea: zie tabel 7) of gePegyleerd interferon α-2a (Pegasys®), start dosering 30-45-90 microgram/week s.c. (Aandachtspunten bij start Pegasys: zie tabel 7)
- Indien ernstige PMF gerelateerde symptomen (Hiervoor maak gebruik van MPN-SAF vragenlijst): Ruxolitinib. Start dosering 2dd 20 mg, afhankelijk van trombocytenwaarde startdosering aanpassen. (Aandachtspunten bij start Ruxolitinib in tabel 7)
2e lijn
- Indien symptomatische splenomegalie en/of PMF gerelateerde symptomen: Ruxolitinib. Start dosering 2dd 20 mg, afhankelijk van trombocytenwaarde startdosering aanpassen. Aandachtspunten bij start ruxolitinib zijn weergegeven in tabel 7
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000 mg oraal
- Gepegyleerd interferon α-2a (Pegasys®), start dosering 30-45-90 microgram/week s.c.
- Combinatie van behandelingen
- Indien alleen trombocytose: Anagrelide, start dosering 2dd 0,5mg, ieder week te verhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocyten aantal. Maximale dosis: 10 mg/dag en 2,5 mg/gift.
Aanvullende maatregelen
- Trombocyten aggregatieremming (tenzij forse trombopenie of bloedingsneiging): Acetylsalicylzuur 80mg/carbasalaatcalcium 100 mg per dag, liefst s’avonds inname. Indien VG met DVT dan over op OAC ipv trombocyten aggregatieremming.
- Uraatsteen en jicht profylaxe indien verhoogd urinezuur, of jicht in voorgeschiedenis; allopurinol 1 dd 300mg
- Goede behandeling van aanvullende cardiovasculaire risicofactoren
Anemie
- Androgenen: Danazol 2 dd 1-2 caps. van 100-200 mg.
- Darbopoietine 150-500 mcg/1-3 wk afh. van Epo-spiegel
Niet responsief extramedullaire hematopoise (EMH; excessieve myeloproliferatie (MP)
- Melfalan (2 mg/tab), 2-3x/week 2 mg; respons na ca. 6-7 mnd bij 99 patiënten: met name leukocytose, trombocytose (86 en 93%), splenomegalie: 23% CR, 32% > 50% afname in grootte; anemie: 60% verbetering, 38% werd transfusie onafhankelijk; 3/8 afname fibrose; responsduur: 2-2,5 jaar.
- Radiotherapie:
- Milt: alleen indien operatie is gecontraïndiceerd. Respons op bestraling is goed maar aanzienlijke myelosuppressie. Bestraling (2,5-5,0 Gy/dag, ged. 4-5 dagen) leidt in 95% tot verbetering van klachten en verkleining van de milt (gemiddeld 5 cm, cranio-caudaal) voor de duur van ca. 6 mnd. Bij 44% duidelijke cytopenieën, bij 26% langdurige ernstige cytopenie; bij de helft hiervan fatale sepsis of bloeding; de overall mortaliteit is 13% (Mesa et al, 2006).
- Lever/buik: in verband met hepatomegalie, ascites.
- Longen: in verband met EMH, pulmonale hypertensie.
- Spinaal: in verband met EMH en compressie ruggenmerg.
- Botpijn: veelal bij leukemische transformatie.
Tabel 7. Aandachtspunten bij Ruxolitinib, Peg-INFa en Hydrea
| Ruxolitinib |
| Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van “withdrawal syndroom” |
| Voorafgaand aan het starten van ruxolitinib overwegen of screening op tuberculose zinvol is |
| Standaard antimicrobiële of virale profylaxe niet geïndiceerd. Patiënten voorlichten ten aanzien van verhoogd risico op herpes zoster reactivatie |
| Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, azolen, verapamil |
| Hydrea |
| De voornaamste korte-termijn bijwerkingen zijn megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, been ulcera, acne, maagpijn en diarree, wat bij 10-15% van de patiënten leidt tot het staken van de medicatie. Cave zonlicht met meer kans op huidmaligniteiten, mn op de langere termijn. Ook meer kans op secundaire maligniteiten op de langere termijn. |
| Bij starten Hydrea frequentere controle noodzakelijk i.v.m. ernstige cytopenieën, ook bij nierinsufficiëntie is deze kans groter. |
| Gepegyleerd interferon α2a |
| Geriatrische patiënten: Neuropsychiatrische (wo. depressie en epilepsie), cardiale (ritme st.) en systemische (griepachtige) bijwerkingen kunnen ernstiger zijn. Start low en go slow geeft minder bijwerkingen en verhoogd de kans op acceptatie medicijn voor een lange termijn behandeling. |
| Patiënten met nierinsufficiëntie: de dosis PEGASYS moet worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min |
| Gecontra-indiceerd bij: 1) auto-immune ziekten; 2) ernstige reeds bestaande hartaandoeningen (zoals een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is in de voorgaande 6 maanden); 3) Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening (ernstige depressie, suïcidaal gedrag), epilepsie is een relatieve ci. |
Literatuurlijst
- Arber et al. Blood. 2016;127:2391
- Cervantes et al. Blood. 2009;113:2895.
- Passamonti et al. Blood. 2010;115:1703.
- Gangat et al. JCO. 2011;29:392.
- Guglielmelli et al. J Clin Oncol. 2018;36:310.
- Tefferi et al. JCO. 2018;17:1769.
- Gagelman et al. Blood. 2019;133:2233.