Home > Maligne hematologie > Myeloïde ziekten > Myeloproliferatieve aandoeningen > Systemische mastocytose

Systemische mastocytose

Inleiding

Mastocytose wordt gekenmerkt door een toegenomen klonale proliferatie en accumulatie van mestcellen.
Bij kinderen blijft de ziekte veelal beperkt tot de huid. Dan is sprake van maculopapulaire cutane mastocytose (MPCM) eerder bekend onder het begrip urticaria pigmentosa (UP). Deze variant kent doorgaans een benigne, indolent beloop en het beeld verbetert of verdwijnt meestal tijdens de adolescentie.
Indien er sprake is van betrokkenheid van andere organen (altijd beenmerg (bloed), vaak ook lever, milt, lymfklieren en of darmen) wordt van systemische mastocytose gesproken. Op volwassen leeftijd wordt vooral (in 95% van de gevallen) (indolente) systemische mastocytose gezien.

De ziekte wordt vooral gekarakteriseerd door degranulatie van overmatig actieve mestcellen waarbij diverse (vasoactieve) mediatoren vrijkomen. In de meer agressieve varianten is er tevens sprake van tumorvormend gedrag (door mestcelaccumulatie) met organomegalie met orgaanfunctiestoornissen en verdringing van de normale hematopoëse tot gevolg.

Mestcellen behoren tot de afweercellen afkomstig van myeloïde voorlopers. Zij zijn normaal vooral aanwezig in weefsels die in contact staan met de buitenwereld (zoals slijmvlies). Activatie (en vervolgens degranulatie) vindt normaliter op twee manieren plaats:

  • IgE-gemedieerd: allergenen binden aan de IgE-receptor.
  • Niet-IgE-gemedieerd: zoals emotionele of fysieke stress, bepaalde voedingsmiddelen, medicatie (bv. opiaten, NSAID’s), alcohol, warmte, cytokines, gif en hormonen.

Bij degranulatie komen diverse symptoombepalende mediatoren vrij, zoals histamines, proteases, cytokines, groeihormonen, tumor necrosis factor en leukotrieën. Tryptase maakt een aanzienlijk deel uit van mestcelgranulae en is daarom een geschikte parameter om mestcelactivatie te beoordelen.

Bij mastocytose vindt zowel continu overmatige afgifte van mestcelmediatoren plaats, als ook acute, episodische degranulatie. Daarnaast is sprake van excessieve ophoping van mestcellen in een of meer weefsels.
Bij episodische lozing van mestcelmediatoren ontstaan klachten die vergelijkbaar zijn met allergische/anafylactische reacties.

Mestcelproductie wordt door het gen KIT gereguleerd. KIT codeert voor de tyrosinekinase domein bevattende stamcelfactorreceptor CD117, welke via stimulatie door stamcelfactor helpt bij de groei, overleving en migratie van mestcellen. Door mutaties in het KIT-gen (met name in exon 17) ontstaat stamcelfactor-onafhankelijke activatie. De meest voorkomende “driver”-mutatie bij systemische mastocytose is KITD816V (> 90%). Het gaat hierbij nagenoeg altijd om verworven somatische mutaties, die doorgaans dus niet erfelijk zijn.

Diagnostische criteria, WHO-classificatie, en prognose

Criteria systemische mastocytose (2)

Soort criterium
Major Minstens twee dense infiltraten van mestcellen (> 15 mestcellen in aggregaten) in BM-biopt en/of in andere extra-cutane organen
Minor > 25% van alle mestcellen zijn morfologisch atypisch (onrijp en/of vergroot en/of spoelvormig en/of ontkorreld)
KIT-puntmutatie in codon 816 in klonale mestcellen
Mestcellen in beenmerg of ander extra-cutaan orgaan met aberrante expressie van CD25 en/of CD2 en/of CD30
Basale chronische tryptase > 20 µg/l, dit geldt niet indien er tevens sprake is van aanwezigheid van een andere hematologische maligniteit (SM-AHN)
  • B-findings: Borderline agressief: hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, hypercellulair beenmerg met > 30% mestcelinfiltratie in het biopt, serum tryptase > 200 µg/l en/of KIT-mutatie met hoge variant allelfrequentie (VAF > 10%) in bloed of beenmerg. Tekenen van dysplasie of myeloproliferatie, maar onvoldoende voor criteria SM-AHN, zie hieronder). Ondanks de uitgebreide infiltratie is er geen orgaanschade, zoals gedefinieerd bij de C-findings.
  • C-findings: “Consider Cytoreduction”: Symptomen door mestcelinfiltratie met dysfunctie tot gevolg, waardoor cytoreductie overwogen dient te worden: cytopenie (Hb < 6,2 mmol/l, trombocytopenie < 100 × 109/l, neutropenie < 1,0 × 109/l), hepatomegalie met gestoorde leverfunctie en/of portale hypertensie met of zonder ascites, palpabele splenomegalie, malabsorptie met gewichtsverlies door bv. gastro-intestinale mestcelinfiltratie en/of myeloproliferatie, botlaesies (grote osteolytische laesies met of zonder fracturen), andere levensbedreigende orgaanschade door mestcelinfiltratie.

De kans op aanwezigheid van systemische mastocytose (bij patiënten met anafylaxie) kan worden ingeschat met behulp van de REMA-score (3).

Variabel Score
Geslacht Man +1
Vrouw -1
Klinische symptomen bij anafylaxie Afwezigheid van urticaria en angio-oedeem +1
Urticaria en/of angio-oedeem -2
(Pre-) syncope +3
Basaal serum tryptase < 15 µg/l -1
> 25 µg/l +1

Score < 2: zwakke verdenking op klonale mestcelaandoening
Score > 2: sterke verdenking op klonale mestcelaandoening
(sensitiviteit 0,92, specificiteit 0,81, positief voorspellende waarde 0,89, negatief voorspellende waarde 0,87)

WHO classificatie 2016 (2)

Cutane mastocytose CM
Maculo-papuleus (urticaria pigmentosa) MPCM (UP) Uitsluitend huidlaesies, negatief beenmerg, normaal serum tryptase. De meeste huidlaesies zijn maculopapulaire cutane mastocytose (MPCM) (vroeger Urticaria Pigmentosa: UP)
Diffuus DCM
Lokaal Mastocytoom v.d. huid
Systemische mastocytose SM
Indolent ISM Meestal huidlaesies; beenmerg < 20% mestcellen in uitstrijk; geen criteria voor geassocieerde hematologische aandoening; geen criteria voor agressieve mastocytose. Serum tryptase meestal verhoogd; lever/ milt/ lymfklieren soms vergroot.
Subvorm: Beenmergmastocytose (geen huidlaesies – BMM)
Sluimerende SSM Smouldering systemic mastocytosis: Indolente mastocytose met 2 of meer ‘B-findings’*
Met geassocieerde klonale hematologische neoplasie SM – AHN Naast systemische mastocytose eveneens een andere hematologische maligniteit, zoals een MDS, AML, MPN of MDS/ MPN mengbeeld, vaak lastig te classificeren; zeer zelden kan dit ook een lymfoom of multipel myeloom zijn.
Agressief ASM Naast criteria voor systemische mastocytose één of meer van de volgende afwijkingen (‘C-findings’*):
  • Cytopenie (WBC < 1,0; Hb < 6,2 mmol/l; trombo < 100)
  • Hepatomegalie met leversynthesefunctiestoornissen, ascites en/of portale hypertensie
  • Botaantasting met grote osteolytische haarden en/of pathologische fracturen, niet veroorzaakt door osteoporose
  • Splenomegalie met hypersplenisme
  • Malabsorptie met gewichtsverlies t.g.v. mestcelinfiltratie in de tr. dig.

Zeldzame subvorm: lymfadenopathische mastocytose met eosinofilie: progressieve lymfadenopathie met perifere eosinofilie, vaak met uitgebreide botbetrokkenheid en hepatosplenomegalie, maar meestal geen huidlaesies. PDGFRA-breuken dienen te zijn uitgesloten.

Mestcelleukemie MCL Systemische mastocytose met in het beenmergaspiraat > 20% klonale mestcellen en in het beenmergbiopt diffuse infiltratie met atypische, onrijpe mestcellen. 2 subvormen: aleukemische MCL (< 10% klonale mestcellen in bloed) en leukemische MCL (≥ 10 mestcellen in bloed)
Mestcel sarcoom MCS Unifocale mestceltumor; geen systemische mastocytose. Destructief groeigedrag; ‘hooggradige cytologie’.
Extracutaan mastocytoom   Unifocale mestceltumor; geen systemische mastocytose. Geen destructief groeigedrag; ‘laaggradige cytologie’.

Prognose van mastocytose

De prognose van mastocytose is sterk afhankelijk van het type mestcelziekte (4).

Subtype Mediane OS (jaar) 10 jaars-overleving (%)
CM Niet bereikt 100
ISM 28,4 93,5
SSM Niet bereikt 84,5
SM-AHN 2,9 11,2
AMS 5,7 44
MCL 1,9 29,9
MCS 1,1 0

Verder zijn hogere leeftijd, mannelijk geslacht en verhoogd/stijgend alkalisch fosfatase geassocieerd met een ongunstiger beloop, oftewel progressie naar de agressievere vormen, die ook wel als groep Advanced SM genoemd worden. Bij gevorderde ziekte zijn naast deze factoren ook een verhoogd tryptase, leukocytose, anemie en trombocytopenie geassocieerd met een slechtere uitkomst; de aanwezigheid van huidafwijkingen zijn juist een gunstige factor. Bovenstaande zijn verwerkt tot een internationale prognostische mastocytose score (IPMS) (4). Ook de mate van eosinofilie bij diagnose heeft een sterke prognostische waarde ten aanzien van (progressievrije en algehele) overleving (5).

Parameter Non-advanced Advanced
Leeftijd > 60 jaar 1 1
Alkalische fosfatase > 100 U/l 1 1
Tryptase > 125 µg/l 1
Leukocyten > 16 × 109/l 1
Trombocyten < 100 × 109/l 1
Hemoglobine < 6,8 mmol/l 1
Huidbetrokkenheid -1

 

Non-advanced (som punten) Advanced (som punten) 10 jaars-OS (%) 10 jaars-PFS (%)
Laag 0 98,1 96,3
Intermediair-1 / AdvSM1 1 -1- 0 87,1* 86,7*
Intermediair-2 / AdvSM2 2 1 52,1* 76,3*
AdvSM3 2-3 * *
AdvSM4 4-5 * *

* de 10 jaars-OS en -PFS voor Int1 en AdvSM1 resp. Int2 en AdvSM2 komen overeen. De gemiddelde 10 jaars-OS voor alle AdvSM is 22% en de gemiddelde 10 jaars-PFS voor alle AdvSM 61,1%.

De man-vrouwverdeling ligt bij ca. 1,4 waarbij mannen een significant slechtere prognose hebben dan vrouwen (OS en PFS, p < 0,0002, volwassenen < 0,0001). Dit verschil wordt maar ten dele verklaard doordat bij mannen de meer agressieve vormen van SM vaker worden gediagnosticeerd (ca. 70% van de patiënten met SM-AHN is mannelijk). Zij hebben ook meer cytogenetische en moleculaire afwijkingen; vooral mutaties in SRSF2, ASXL1 en RUNX1 (S/A/R-mutaties) zijn met een zeer ongunstig beloop geassocieerd (6, 7) terwijl het ontbreken van deze drie juist een opvallend goede prognose heeft, iets om mee te wegen wanneer allo-SCT overwogen wordt.

De MARS-score (mutation-adjusted risk score) (6) speciaal voor patiënten met advanced SM neemt ook de mutatiestatus van de trias S/A/R mee in de risico-inschatting.

Parameters Score
Leeftijd > 60 jaar 1
Hemoglobine < 10 g/dl; 6,2 mmol/l 1
Trombocyten < 100 × 109/l 1
1 S/A/R-mutatie# 1
> 2 S/A/R-mutaties 1

# S/A/R = SRSF2, ASXL1, RUNX1

Risicogroep Score Prognose/ OS (jaren)
Laag 0-1 12,2
Intermediair 2 3,9-4,4
Hoog 3-5 1,9

Diagnostiek

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Symptomen passend bij mastocytose worden enerzijds veroorzaakt door aanvalsgewijze mestceldegranulatie, maar kunnen ook chronisch voorkomen.

  • Dermatologisch: urticaria (incl. Darier sign), pruritus, angio-oedeem, dermatografisme
  • Cardiovasculair: vasodilatatie met flushing en hypotensie, syncope, tachycardie
  • Gastro-intestinaal: buikpijn/-krampen, misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel, diarree, gewichtsverlies (door malabsorptie)
  • Neuro-psychiatrisch: hoofdpijn, vermoeidheid, geheugen-/concentratieproblemen (“brain fog”), depressie, stemmingswisselingen, emotionele labiliteit
  • Pulmonaal: zelden obstructie (bronchiaal en zwelling keel)
  • Musculoskeletaal: bot- en spierpijn, (vervroegde) osteopenie/-porose, “fragility fractures” (ook zonder osteoporose) met name lumbaal
  • Allergie/anafylaxie met name voor Hymenoptera (bv. bijen, wespen)

Bij het lichamelijk onderzoek kunnen afwijkingen passend bij hyperreactiviteit en orgaaninfiltratie door mestcellen gezien worden:

  • Huidafwijkingen met name MCPM bij ca. 41% (Het Teken van Darier (= ontstaan van urticaria/“kwaddel” bij wrijven over laesie),
  • Lymfadenopathie (ca. 21%)
  • Hepatomegalie (ca. 27%)
  • Splenomegalie (ca. 37%)

Laboratoriumonderzoek van bloed en urine

  • Bloedbeeld (bij advanced SM heeft ca. 50% een anemie).
  • Chemie (nierfunctie, levertesten, alk. fosfatase, calcium, albumine).
  • Serum tryptase (sensitiviteit en specificiteit als indicator voor SM 69% – 96%, afhankelijk van de gehanteerde afkapwaarde en type mestcelziekte); een normaal tryptase sluit een onderliggende mastocytose niet uit (met name bij patiënten die zich presenteren met een anafylaxie – de REMA-score kan dan behulpzaam zijn) ; een verhoogd tryptase hoeft niet altijd te duiden op mastocytose (denk aan HaT).
  • KIT-mutatie (D816V).
  • Moleculaire diagnostiek hereditaire α-tryptasemie (HαT) te overwegen bij patiënten met een licht verhoogd tryptase zonder KIT-mutatie en bij patiënten met forse hypersensitiviteitsreacties (7, 8, 9).
  • Urine-uitscheiding van histaminemetabolieten: methylhistamine (MH) en methylimidazolazijnzuur (MIMA): 2e portie nuchtere ochtendurine (portie na uitplassen nachturine tijdens nuchter blijven. NB speciale bokaal met medium).
  • Indien de diagnose gesteld is: testen op een hymenoptera sensibilisatie d.m.v. serum specifiek IgE-meting (afkapwaarde voor wesp en bij > 0,10 kU/l kan duiden op verhoogd risico op ontwikkelen anafylaxie).

Beenmergonderzoek

Het beenmergonderzoek is een essentieel onderdeel van de diagnostiek voor het stellen van de diagnose SM. Bij volwassenen bestaat een indicatie voor het verrichten van een beenmergonderzoek indien:

  • Het serum tryptasegehalte (bij herhaling) hoger is dan 11,4 µg/l11, of
  • Een KIT-mutatie (D816V) in perifeer bloed is aangetoond of
  • Een zeer sterke verdenking bestaat op SM op basis van een combinatie van typische symptomen, zoals anafylaxie met anderszins onverklaarde osteoporose of chronische diarree, een REMA-score van > 2
  • Cutane mastocytose is aangetoond

Het beenmergonderzoek behelst de volgende onderdelen:

  • Morfologie van het beenmergaspiraat
  • Flowcytometrie van CD117-positieve mestcellen (aantonen van aberrante expressie van CD25 en/of CD2 en/of CD30)
  • Moleculaire diagnostiek KIT-analyse (m.n. D816V mutatie) en evt. NGS (altijd bij verdenking SM-AHN, ASM, MCL, vooral indien cKIT negatief)
  • Cytogenetica (bij verdenking op SM-AHN, ASM, MCL)
  • Botbiopt (NB voldoende lengte (> 2 cm) om de soms spaarzame mestcelaggregaten (major criterium) niet te missen)

Overig onderzoek

  • Echo of CT-abdomen (hepato-/splenomegalie en/of lymfadenopathie)
  • Botdichtheidsmeting (DEXA-scan) (minimaal één keer na stellen van de diagnose systemische mastocytose en daarna om de 5 jaar). (12)
  • Op indicatie endoscopie van de tractus digestivus
  • Op indicatie biopten van
    • Huid: geïndiceerd bij verdenking op cutane mastocytose in afwezigheid van het teken van Darier (aanwezigheid van > 75 mestcellen/mm² kan worden aangenomen als afwijkend en suggestief voor. Een lager aantal mestcellen sluit mastocytose echter niet uit) (13)
    • Tractus digestivus: geïndiceerd bij persisterende reflux en/of diarree met name indien ook gewichtsverlies (het tellen van losliggende mestcellen in een GI-biopt heeft geen diagnostische waarde, wel zijn er aanwijzingen dat een GI-biopt kan differentiëren tussen wel of geen SM wanneer het beoordeeld wordt op aanwezigheid van aggregaten, atypische (spoel- of eivormige) mestcellen en expressie van CD25/ CD117 en eosinofilie) (14)
    • Lymfeklieren en/of lever

Follow-up onderzoeken bij (indolente) systemische mastocytose

  • Lichamelijk onderzoek mede gericht op B-findings (lymfeklieren, hepato-/ splenomegalie)
  • Jaarlijks: bloedbeeld, alkalische fosfatase (en evt. overige leverwaarden), albumine, serum tryptase en op indicatie variant allelfrequentie (VAF) van de KIT D816V-mutatie (15)
  • Beenmergonderzoek herhalen indien:
    • basaal tryptase > 200 μg/l
    • bloedbeeld-afwijkingen
    • nieuwe of verergerde B/C-findings
  • Osteoporose: conform richtlijn Nederlandse Vereniging voor reumatologie (16)
    Osteoporose en fractuurpreventie – Startpagina – Richtlijn – Richtlijnendatabase

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Geïsoleerde cutane mastocytose

Geïsoleerde cutane mastocytose wordt indien nodig in eerste instantie met H1- en H2-antagonisten (desloratidine 1-2 dd 5-10 mg, levocetirizine 1-2 dd 5-10 mg resp. famotidine 2 dd 40 mg) behandeld, eventueel uit te breiden met een leukotrieënantagonist (montelukast 1 dd 10 mg AN), NB-UVB fototherapie (niet bij kinderen) en topicale steroïden – al naar gelang de klachten.

Systemische mastocytose (17)

Algemene maatregelen

  • Vermijden van (bekende) allergenen/uitlokkende factoren
  • Adrenaline auto-injector
    • Ter overweging bij ISM (1 stuk)
    • Altijd bij vastgestelde hymenoptera (insectengif) anafylaxie die (nog) geen immunotherapie krijgen (2 stuks)
  • Immunotherapie bij een anafylactische reactie na insectensteek en aangetoonde sensibilisatie (voor onbepaalde tijd, gezien kans op recidief na onderbreken/staken). NB Dit dient de eerste keer onder bewaking plaats te vinden (in een gespecialiseerd centrum) (18)
  • Anti-osteoporose medicatie conform richtlijn osteoporose (16):
    • Vitamine D 1 dd 800 IE
    • Calciumsupplement 1 dd 500 mg indien inname calcium < 1000 mg/ dag; 1 dd 1000 mg indien helemaal geen zuivel wordt genuttigd
    • Bisfosfonaat (alendronaat 1 dd 10 mg of 1×/week 70 mg of risedronaat 1 dd 5 mg of 1×/week 35 mg in principe eerste keuze op voorwaarde van een creatinine klaring > 30 ml/min; alternatieven: zoledronaat, denosumab teriparatide)
  • Gebruik van NSAID’s kan acute mestceldegranulatie met shock veroorzaken (bij 2-4% van de patiënten), daarom is terughoudendheid geboden bij het voorschrijven. Overweeg een eerste inname (indien nodig) in een gecontroleerde setting te laten plaatsvinden (afhankelijk van eerder gebruik en risicofactoren voor overgevoeligheid). COX-2-remmers zijn een veilig alternatief.
  • Dragen van SOS (“medical alert”)-kaartje of -ketting
  • Opstellen van een individueel plan met betrekking tot pijnstilling en algehele anesthesie

NB Volgens de vigerende landelijke richtlijn is voor lokale anesthesie, het gebruik van röntgencontrast en vaccinaties geen premedicatie nodig, tenzij een patiënt frequent iatrogene of idiopathische anafylaxie heeft laten zien en of snel mestcelactivatie bijvoorbeeld bij stress heeft laten zien (1).

Symptoombestrijding

Een belangrijk deel van de behandeling van (indolente) mastocytose is gericht op het vermijden van mediatorgerelateerde klachten en complicaties. Het therapie-effect wordt bij voorkeur met een symptoomscore geëvalueerd (bv. MSAF, appendix F FMS-richtlijn) (19)

De primaire behandeling van symptomen bestaat uit H1- en H2-antagonisten (desloratidine 1-2 dd 5-10 mg, levocetirizine 1-2 dd 5-10 mg resp. famotidine 2 dd 40 mg, cimetidine 2 dd 400 mg), indien voorradig eventueel ranitidinedrank 2 dd 150-300 mg.

Bij aanhoudende klachten kan een leukotrieënantagonist (montelukast 1 dd 10 mg) ook worden toegevoegd.

Bij aanhoudende gastro-intestinale klachten kan cromoglicinezuur (4 dd 200-800 mg, minimaal 20-30 minuten voor de maaltijd in te nemen) worden toegevoegd.

Bij flushingklachten kan aspirine (1 dd 80 – max. 500 mg) klachten verminderen. Bij patiënten met recidiverende anafylactische/anafylactoïde reacties kan het monoklonale anti-IgE antilichaam omalizumab (1×/4 weken 300 – max. 600 mg) een gunstig effect hebben. NB Bij het eerste gebruik van acetylsalicylzuur kan, net als bij NSAID’s, juist shock ontstaan.

Overweeg waar mogelijk behandeling in studieverband vooral indien onvoldoende symptoomreductie wordt bereikt.

Cytoreductie

Het starten van medicatie ter reductie van mestcellen wordt geadviseerd bij ernstige vormen van mastocytose (Advanced SM: MCL, ASM, SM-AHN), vooral indien orgaandysfunctie door mestcelinfiltratie optreedt of bij oncontroleerbare, zeer ernstige symptomen van ISM. Cytoreductie wordt (bij voorkeur) in een expertisecentrum voorgeschreven; indien dit niet mogelijk is wordt overleg met een expertisecentrum sterk geadviseerd. Door specifieke proteïnekinaseremmers (midostaurine en avapritinib (nog niet vergoed)) zijn de behandelingsopties de laatste jaren uitgebreid en wordt vooral bij de ernstige vormen niet alleen verbetering van klachten en symptomen, maar ook een duidelijke verbetering van de overleving gezien.

Bij SM-AHN is de behandelindicatie en de soort behandeling vooral afhankelijk van de onderliggende hematologische aandoening. Overleg deze patiënten met een SM-AHN (zeker bij potentiële kandidaten voor een allogene hematopoëtische celtransplantatie) met een expertisecentrum wat de beste behandeling zou kunnen zijn.

Het effect van de behandeling wordt gemonitord aan de hand van de “International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria” (20).

Waar mogelijk wordt een patiënt in een studie geïncludeerd.

Midostaurine

Met name bij ASM, maar ook bij SM-AHN en MCL heeft midostaurine (multi-kinase remmer) een positief effect op de overleving (ASM > 28,7 maanden, SM-AHN 20,7 maanden, MCL 9,4 maanden) en progressievrije overleving (ASM 28,7 maanden, SM-AHN 11 maanden, MCL 11,3 maanden). Bij ISM wordt bij ca. 75% van de patiënten symptoomreductie (tot wel 45% vermindering van de klachten) gezien (21, 22):

  • Dosering: eerste twee weken 2 dd 75 mg, daarna indien mogelijk 2 dd 100 mg
  • Co-medicatie: (sterke) anti-emetica
  • Aandachtspunten: misselijkheid en braken
Cladribine

Cladribine (purinenucleoside) is officieel niet geregistreerd voor de behandeling van mastocytose, maar wordt off-label voorgeschreven vooral indien snelle cytoreductie wenselijk is. De overall respons bij gevorderde vormen is ca. 50% met een mediane duur van ca. 10 maanden (23). Bij patiënten met advanced SM zonder cKIT is cladribine niet werkzaam.

  • Dosering: 0,1-0,14 mg/kg subcutaan gedurende 5 dagen (te herhalen tot maximaal 6 keer, interval minimaal 4-8 weken)
  • Co-medicatie: cotrimoxazol of pentamidine verneveling, valaciclovir, SDD (fluconazol en ciproxin), anti-emetica, premedicatie (clemastine en prednison)
  • Aandachtspunten: beenmergdepressie met langdurige T-celdepletie -> Cave opportunistische infecties, bestraalde bloedproducten (6 maanden)
Interferon-alfa

Met interferon is de meeste ervaring opgebouwd. Het middel werkt relatief langzaam en is daarom met name geschikt bij langzaam progressieve ziekte. Zowel de standaard als de gepegyleerde formuleringen laten een positief effect zien, vooral in combinatie met prednisolon (ca. 45-60% SM-AHN, resp. ISM en ASM).

  • Dosering: opbouwen naar max. 90-135 µg/week subcutaan (conform onderstaand schema)
  • Co-medicatie: prednisolon (conform onderstaand schema)
  • Aandachtspunten: langzaam werkingsmechanisme, depressie en trombopenie
Dosis Dag
Prednisolon 2 dd 15 mg po
2 dd 12,5 mg
2 dd 10 mg
2 dd 7,5 mg
1 dd 10 mg
Wekelijks 2,5 mg minderen
Dag 1-7
Dag 8-14
Dag 15-21
Dag 22-28
Dag 29-35
Vanaf dag 35
Peginterferon alfa-2a
(Pegasys®)
20 µg s.c.
30 µg s.c./week
Evt opbouwen naar max. 90-125 µg sc/ week
Dag 3
Dag 10 vervolgens wekelijks
Imatinib

De tyrosine-kinaseremmer imatinib is alleen voor bij patiënten met gevorderde mastocytose zónder D816V KIT mutatie geïndiceerd (24).

  • Dosering: 1 dd 100-400 mg
  • Co-medicatie: geen
  • Aandachtspunten: controle van het bloedbeeld i.v.m. cytopenie
Avapritinib

De proteïnekinaseremmer avapritinib wordt vooralsnog in Nederland niet vergoed. De resultaten bij Adv-SM zijn dusdanig indrukwekkend met zo weinig toxiciteit, dat ervoor is gekozen om dit hier alvast te noemen.

Bij patiënten met advanced SM is de overall respons ca. 75% (19% CR) en een significante afname van symptomen (bij cyclus 11 verbetering van de “Total Symptom Score” (TSS) met 9,8 punten) en toename van kwaliteit van leven (25) (van krap 40 naar ruim 60 punten op de EORTC-QlQ C30).

Gezien bovenstaande resultaten is besloten om ook bij ISM een studie met avapritinib te starten. Gepresenteerde data van een abstract zijn ook hier veelbelovend: bij ca. 50% van de patiënten wordt ca. 30% symptoomreductie gezien (26). Ook wordt minder ernstige misselijkheid/braken gezien dan met midostaurine.

Allogene hematologische stamceltransplantatie (HCT)

Bij patiënten met een “advanced” systemische mastocytose met een goede performancestatus dient, anticiperend op respons, vanaf het begin van het behandeltraject een allogene HCT overwogen te worden als onderdeel van de behandeling. Indien haalbaar gaat de voorkeur uit naar een myeloablatieve conditionering boven een niet-myeloablatieve conditionering (ORR 63% vs 37%). Voordat het graft-versus-mestceleffect op gang komt is tijd nodig, er lijkt dan wel een plateau te ontstaan (27).

Peri-operatieve maatregelen (1, 28)

Bij observationeel onderzoek lijkt het risico op symptomen ten gevolge van mestceldegranulatie bij ingrepen bij volwassenen rond de 2% te liggen, de kans op anafylaxie is gemiddeld genomen ca. 0,4%. Echter, het risico op anafylaxie tijdens een ingreep is sterk afhankelijk van:

  • Ingreep
    • Al dan niet gebruik van algehele anesthesie
    • Grootte van de ingreep
    • Lokalisatie van de ingreep (gastro-intestinaal en cardiaal hebben een verhoogd risico)
  • Patiëntkarakteristieken
    • Reacties tijdens eerdere ingrepen
    • Voorgeschiedenis van anafylaxie
    • Atopische constitutie
    • Gebruik van bètablokkers, ACE-remmers en NSAID’s
    • Ernstige huidbetrokkenheid

Het advies ten aanzien van ingrepen is daarom afhankelijk van bovenstaande risicofactoren, bij twijfel laagdrempelig onderstaande medicatie voor te schrijven en adviezen op te volgen:

  • Pre-medicatie
    • Benzodiazepine 1-2 uur voor de ingreep (angst-/stressreductie)
    • Corticosteroïden: 12 en 2 uur voor de procedure (prednisolon p.o.: 0,5 mg/kg (max. 60 mg), bij noodprocedure hydrocortison i.v.: 200 mg)
    • Histaminereceptorantagonisten:
      • 2 uur voor de ingreep levocetirizine p.o. 10 mg (of gelijkwaardige snelwerkende H1-blokker) en ranitidine p.o. 300 mg (of gelijkwaardige H2-blokker); OF
      • 15 minuten voor de ingreep clemastine i.v. 2 mg en ranitidine i.v. 300 mg
    • Perioperatieve adviezen
      • Nauwlettende monitoring door anesthesioloog aanwezig in de OK
      • Beperk veranderingen in omgevingstemperatuur
      • Vermijd frictie of druk op de huid zoveel mogelijk
      • Vermijd medicatie die wordt afgeraden (zie tabel)
      • Houd epinefrine aangepast aan het gewicht van de patiënt klaar voor gebruik en binnen handbereik
    • Postoperatieve adviezen
      • Vermijd medicatie die wordt afgeraden (zie tabel)
      • Vermijd fysieke prikkels

Veiligheid van medicatie bij mastocytosepatiënten (1)

Aanbevolen Onduidelijk Afgeraden
Hypnotica i.v. Etomidaat Thiopental
Ketamine
Propofol
Hypnotica inhalatie Desflurane
Isoflurane
Sevoflurane
Nitrous oxide
Lokale anesthetica* Amide-type (bv. lidocaïne) Ester-type (bv. procaïne)
Neuromusculaire blokkers Succinylcholine Rocuronium Rapacuronium
Cis-atracurium Atracurium
Pancuronium Mivacurium
Vecuronium
Analgetica Fentanyl Morfine** Codeïne
Sufentanil NSAID’s*** Nefonam
Remifentanil
Alfentanil
Paracetamol
Antiseptica Chloorhexidine
Povidone jodium
Plasmavervangers Albumine HES
Gelatine
Overige Atropine Protamine Aprotinine (wondlijm)
Ondansetron
Oxytocine

* Ernstige systemische reacties op lokale anesthetica zijn zeer zeldzaam

** Dosis geleidelijk titreren, snelle infusie kan mestcelactivatie uitlokken

*** Extra voorzichtigheid is geboden indien patiënt nooit NSAID heeft gebruikt

Bijzondere omstandigheden

Zwangerschap (29)

Het advies is om tijdens een zwangerschap mestcelmediator-blokkerende medicatie zoveel mogelijk door te blijven gebruiken als de patiënte het voor de zwangerschap al gebruikte. Wel dient op eventuele teratogeniciteit van de betreffende middelen gelet te worden. Het starten van nieuwe middelen wordt niet aangeraden tenzij noodzakelijk.

Tijdens zwangerschap kunnen klachten verergeren, maar ook verminderen.

Ten aanzien van de bevalling dient al vroeg in de zwangerschap, samen met de gynaecologie-verloskunde en anesthesie een individueel (nood)plan te worden opgesteld. Hierbij hoort ook besproken te worden of bevalling in de tweede lijn wenselijk/noodzakelijk is.

Literatuurlijst

  1. Nederlandse Richtlijn mastocytose (publicatie volgt)
  2. Valent P, Akin C and Metcalfe DD; Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts; 2017; 129(11): 1420-1427
  3. Alvarez-Twose I, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, et al.; Validation of the REMA Score for Predicting Mast Cell Clonality and Systemic Mastocytosis in Patients with Systemic Mast Cell Activation Symptoms.; Int Arch Allergy Immunol, 2012: 157(3), 275–280.
  4. Sperr WR, Kundi M, Alvarez-Twose I, van AB, Oude Elberink JNG, Gorska A, et al.; International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study.; Lancet Haematol. 2019; 6: e638-e649
  5. Kluin-Nelemans HC, Reiter A, Illerhaus A, van Anrooij B, et al.; Prognostic impact of eosinophils in mastocytosis: analysis of 2350 patients collected in the ECNM Registry. Leukemia. 2020; 34(4):1090-1101.
  6. Jawhar M, Schwaab J, Álvarez-Twose I, Shoumariyeh K, Naumann N, et al.; MARS: Mutation-Adjusted Risk Score for Advanced Systemic Mastocytosis.; J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2846-2856
  7. Lyons JJ, Xiaomin Y, Hughes JD, Le QT, et al., Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet, 48(12): 1564-1569
  8. Greiner G, Sprinzl B, Gorska A, Ratzinger F, et al., Hereditary α tryptasemia is a valid genetic biomarker for severe mediator-related symptoms in mastocytosis. Blood 2021; 137(2): 238-247
  9. Sprinzl B. Greiner G, Uyanik G, Arock M, et al., Genetic regulation of tryptase production and clinical impact: hereditary alpha tryptasemia, mastocytosis and beyond. Int. J. Mol Sci 2021, 22, 2458
  10. Kluin-Nelemans HC, Jawhar M, Reiter A, van Anrooij B, Gotlib J, et al.; Cytogenetic and molecular aberrations and worse outcome for male patients in systemic mastocytosis; 2021 Jan 1;11(1):292-303
  11. Doormaal JJ, Veer E, Voorst Vader PC, Kluin PM, et al.; Tryptase and histamine metabolites as diagnostic indicators of indolent systemic mastocytosis without skin lesions. Allergy, 2012: 67(5), 683–690.
  12. Van der Veer E, Van Der Goot W, De Monchy JGR, Kluin‐Nelemans HC, et al. High prevalence of fractures and osteoporosis in patients with indolent systemic mastocytosis. Allergy, 2012: 67(3), 431-438.
  13. Hartmann K, Escribano L, Grattan C, Brockow K, et al.; Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.; J Allergy Clin Immunol, 2016: 137(1), 35–45.
  14. Doyle LA, Sepehr GJ, Hamilton MJ, Akin C, et al. A clinicopathologic study of 24 cases of systemic mastocytosis involving the gastrointestinal tract and assessment of mucosal mast cell density in irritable bowel syndrome and asymptomatic patients. The American journal of surgical pathology, 2014: 38(6), 832.
  15. Erben P, Schwaab J, Metzgeroth G, Horny H-P, Jawhar M, et al.; The KIT D816V expressed allele burden for diagnosis and disease monitoring of systemic mastocytosis.; Ann Hematol, 2013: 93(1), 81–88.
  16. Osteoporose en fractuurpreventie – Startpagina – Richtlijn – Richtlijnendatabase. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/osteoporose_en_fractuurpreventie/startpagina_-_osteoporose_en_fractuurpreventie.html
  17. Gotlib J, Gerds AT, Bose P, Castells MC, et al.; Systemic mastocytosis, version 2.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology.; J Natl Compr Canc Netw, 2018: 16(12), 1500-1537.
  18. González-de-Olano D, Álvarez-Twose I, Vega A, Orfao A, Escribano L; Venom immunotherapy in patients with mastocytosis and hymenoptera venom anaphylaxis. Immunotherapy, 2011: 3(5), 637-651.
  19. Van Anrooij B, Kluin-Nelemans JC, Safy M, Flokstra-de Blok BM, Oude Elberink JN.; Patient-reported disease-specific quality-of-life and symptom severity in systemic mastocytosis.; Allergy. 2016 Nov;71(11):1585-1593
  20. Gotlib J, Pardanani A, Akin C, Reiter A, et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria.; Blood. 2013 Mar 28;121(13):2393-401
  21. van Anrooij B, Elberink JNO, Span LF, de Monchy JG, et al. Midostaurin in patients with indolent systemic mastocytosis: an open label phase 2 trial. J Allergy Clin Immunol, 2018: 142(3), 1006-1008.
  22. Hartmann K, Gotlib J, Akin C, Hermine O, et al.; Midostaurin improves quality of life and mediator-related symptoms in advanced systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol, 2020: 146(2), 356-366.
  23. Tefferi A, Kittur J, Farrukh F, Begna KH, et al.; Cladribine therapy for advanced and indolent systemic mastocytosis: Mayo Clinic experience in 42 consecutive cases; Br J Haematol. 2022 Feb;196(4):975-983
  24. Alvarez-Twose I, Matito A, Morgando JM, Sanchez-Munoz L, et al.; Imatinib in systemic mastocytosis: a phase IV clinical trial in patients lacking exon 17 KIT mutations and review of the literature.; Oncotarget. 2016 Jul 19;8(40):68950-68963
  25. Godlib J, Reiter A, Radia D, Deininger MW, et al. Efficacy and safety of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: interim analysis of the phase 2 PATHFINDER trial. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01539-8
  26. Akin C et al. Presented at the 62nd American Society of Hematology Annual Meeting. December 5–8, 2020. Abstract 2988
  27. Ustun C, Reiter A, Scott BL, Nakamura R, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis.; J Clin Oncol 2014 Oct 10;32(29):3264-74.
  28. Hermans MA, Arends NJ, van Wijk RG, van Hagen PM, et al.; Management around invasive procedures in mastocytosis: An update. Ann of Allergy, Asthma & Immunol, 2017: 119(4), 304-309
  29. Worobec AS, Akin C, Scott LM, Metcalfe DD; Mastocytosis complicating pregnancy. Obstetrics & Gynecology, 2000: 95(3), 391-395

Deze print is 24 uur geldig na het aanmaken. Aangemaakt op: 15-6-2024, 1:11