Chronische Myeloïde Leukemie (CML)

CML is een myeloproliferatieve aandoening die ontstaat uit abnormale hematopoïetische stam- en progenitorcellen en die geassocieerd is met het BCR::ABL fusiegen. Meestal presenteert CML zich met een indolente chronische fase, soms gevolgd door een geaccelereerde fase en of heel zelden gevolgd door een blastencrisis. Sinds de komst van de tyrosine-kinaseremmers (TKI’s) is de kans op acceleratie en blastencrisis sterk verminderd.

De incidentie neemt toe met de leeftijd en ligt bij ca. 1: 100.000.

Diagnostiek

• Anamnese: algemeen, met extra aandacht voor hyperviscositeit en consitutionele symptomen, familiair, voorgeschiedenis (met extra aandacht voor longziekten, cardiovasculaire problemen, lever- en pancreasproblemen), intoxicaties en expositie aan radioactieve straling;
• LO: Standaard lichamelijk onderzoek inclusief bloeddruk en miltgrootte in cm onder de ribbenboog, testisonderzoek bij (verdenking) blastenfase;
• Echo milt: vaststellen exacte miltgrootte;
• Laboratoriumonderzoek: (BB, diff, kreat, Na+, K+, fosfaat, LDH, leverfuncties, urinezuur, glucoseprofiel, lipidenspectrum, hepatitis B serologie, PCR op BCR::ABL);
• Beenmergonderzoek: morfologie, flowcytometrie, moleculair (PCR op BCR::ABL, optioneel ASXL1, bij blastenfase volledige NGS) en cytogenetica. Bij dry-tap: PA;
• Liquoronderzoek: cytologie en flowcytometrie bij blastenfase (als perifere blasten geklaard zijn)
• ECG
• Berekening prognostische risicoscore: ELTS (zie kopje berekeningen op www.hematologiegroningen.nl).
• Berekening van Framingham cardiovasculaire score

Risico scores

De Sokal score, de Euro-/Hasford score en de EUTOS score zijn een maat voor het risico op transformatie dan wel progressie van de CML. Het berekenen van de scores is met name van prognostisch belang. De uitkomst heeft echter geen invloed op de keuze van eerstelijnsbehandeling met TKI.
De ELTS score is gevalideerd voor de voorspelling van CML-gerelateerde dood in patiënten met CML in chronische fase die behandeld worden met TKI. De ELTS score verdient de voorkeur om te gebruiken indien standaard gestart wordt met imatinib als eerstelijns TKI.

Definitie

Ph, Philadelphia chromosoom.

*Hoog-risico ACA’s: tweede Ph chromosoom, trisomie 8, isochromosoom 17q, trisomie 19, complex karyotype, of afwijkingen van 3q26.2.

^†Extra medullaire blastenproliferatie.

^‡Immunofenotypische analyse is vereist om lymfatische afkomst aan te tonen.

^#3q26.2 herrangschikkingen, monosomie 7, trisomie 8, 11q23 herrangschikkingen, isochromosoom 17q, trisomie 19, trisomie 21, additioneel Ph chromosoom (bewijs voor associatie additioneel Ph chromosoom met ziekteprogressie minder duidelijk), en/of complex karyotype gedefinieerd als  > 2 additionele chromosomale afwijkingen.

Behandeling

Eerstelijns behandeling

• chronische fase (zonder hoog risico kenmerken): imatinib 1 dd 400 mg.
• chronische fase met hoog risico kenmerken: 2^e generatie TKI
• presentatie in blastencrise: dasatinib 1 dd 140 mg. Bij onvoldoende snelle respons (geen hematologische CR na 2-3 weken) overweeg chemotherapie toe te voegen (myeloide blastencrise een AML schema, lymfatische blastencrise ALL schema). Bij het behalen van een complete remissie dient in principe overgegaan te worden tot een allogene stamceltransplantatie.

Gebruik van hydroxycarbamide (ter overbrugging) wordt ontraden, tenzij er sprake is van symptomatische hyperleukocytose  of symptomatische splenomegalie.

Behandeling bij onvoldoende respons of intolerantie

• bij aangetoonde mutaties dient de keuze van de volgende lijn te passen in het gevoeligheidspatroon van de gevonden afwijking
• overschakelen van imatinib naar een 2^e generatie TKI dient te geschieden op basis van co-morbiditeiten
• overschakelen tussen 2^e generatie TKI’s is alleen te rechtvaardigen bij intolerantie of bij een aangetoonde mutatie waarbij een ander 2^e generatie middel wel zou moeten werken, anders is overschakelen naar een hoger klasse TKI is het meest kansrijk
• als gestart is met een 2^e generatie TKI en intolerantie optreed kan ook voor imatinib gekozen worden
• bij falen op een 2^egeneratie TKI en bij het aantonen van de T315I mutatie dient het 3^e generatie middel gekozen te worden (tenzij dit obv het risicoprofiel zeer onwenselijk is)
• bij falen op 2 eerdere lijnen van behandeling kan asciminib gegeven worden (het middel werkt met 2 dd 200 mg ook bij de T315I mutatie, maar wordt in die setting niet vergoed)
• als falen de rede is om te switchen naar een 3^e lijnsbehandeling, moet indien een patiënt in aanmerking komt voor een allogene SCT vast gezocht worden naar een geschikte donor, als de respons op de 3^e lijn goed is kan afgezien worden van de allogne SCT
• bij het ontwikkelen van een blastencrisis tijdens TKI-behandeling (in afwachting van resultaten van mutatieanalyse) dient een volgende generatie TKI gegeven te worden, waarbij de dosis hoger is dan in chronische fase: Dasatinib 1 dd 140 mg,  Bosutinib 1 dd 500 mg en Ponatinib 1 dd 45 mg. Bij het bereiken van een CHR wordt een allo-SCT uitgevoerd, gevolgd door eerder gegeven TKI
• een allogene SCT wordt ingezet bij een blastencrise en bij falen op een 3^e (of 4^e) lijnsbehandeling (mits een patiënt hiervoor fit genoeg wordt geacht)
• het gewenste respons niveau voor een allogene SCT is onbekend (hoe dieper hoe beter, een CHR wordt als minimaal wenselijk beschouwd)
• na een allogene SCT voor een blastencrise dient de TKI voor tenminste 1 jaar te worden voortgezet (mits gevoelig gebleken voor een al dan niet mutatie-gerichte TKI en het BCR::ABL-niveau minstens een jaar lang niet-detecteerbaar)

Beschikbare CML behandelingen

• 1^egeneratie TKI: Imatinib 1 dd 400 mg (eventueel op te hogen naar 1 dd 600 of 2 dd 400mg);
• 2^egeneratie TKI: 1^e keus: Dasatinib 1 dd 100 mg (maximale dosering 1 dd 140mg), Bosutinib 1 dd 300 mg voor een week, vervolgens te verhogen naar 1 dd 400 mg (maximale dosering 1 dd 600mg), Nilotinib 2 dd 300 mg (maximale dosering 2 dd 400mg)
• 3^egeneratie: Ponatinib 1 dd 45 mg (bij T315I mutatie); NB: in combinatie met trombocytenaggregatieremmer. Bij een verhoogd CVR overweeg startdosis 1 dd 30 mg
• 4^e generatie (STAMP-remmer): Asciminib 2 dd 40 mg (wordt niet vergoed bij T315I mutatie).

Genoemde startdoseringen gelden bij normale nier- en leverfunctie, indien afwijkend dosis aanpassen aan de hand van Farmaceutisch kompas.

Bij het ontbreken van comorbiditeiten heeft dasatinib 1 dd 100 mg de voorkeur boven andere TKI’s.

Bij genoemde comorbiditeiten dient de TKI gekozen te worden conform onderstaande tabel:

Bijwerkingen en interacties

Hematologische toxiciteit

• Bij een graad 3 of 4 hematologische toxiciteit (ANC <1.0 x 10^9/l; trombocyten <50 x 10^9/l) moet de behandeling (tijdelijk) onderbroken worden, soms is maatwerk noodzakelijk (ook bij toxiciteit en/of dosisreductie kan spiegelbepaling ook zinvol zijn). Nadien kan de behandeling veelal in volledige dosering hervat worden. Zo niet zijn dosisverlagingen zoals onder beschreven een optie:
  • Imatinib 1 dd 300 mg;
  • Nilotinib 1 dd 300 mg;
  • Dasatinib 1 dd 50 mg;
  • Bosutinib 1 dd 300 mg;
  • Ponatinib 1 dd 15 mg.
• Bij aanhoudende anemie kan erytropoetine gegeven worden, bij aanhoudende neutropenie filgrastim en is het toegestaan om eltrombopag bij te starten in geval van een graad 4 trombopenie. Dosering: bij start 1dd 50 mg, tweewekelijks op te hogen met 50 mg per dag tot maximaal 1 dd 150 mg;
• Allogene stamceltransplantatie dient overwogen te worden bij patiënten die door diepe cytopenieen niet adequaat behandeld kunnen worden.

Niet hematologische toxiciteit

Algemeen veel voorkomende niet hematologische bijwerkingen:

• Elektrolytstoornissen;
• Rash;
• Vermoeidheid

Veel voorkomende bij werkingen per middel:

• Imatinib: (periorbitaal)oedeem, vochtretentie, spierkrampen, hypofosfatemie, misselijkheid, hepatotoxiciteit;
• Nilotinib: arteriële vasculaire events, hyperglycaemie, QT-verlenging, verhoogde pancreasenzymen, hepatotoxiciteit, huiduitslag, haarverlies;
• Dasatinib: gastro-intestinale klachten, pleurale/ pericardiale effusie, pulmonale hypertensie, verhoogde bloedingsneiging;
• Bosutinib: misselijkheid, diarree, verhoogde pancreasenzymen, hepatotoxiciteit;
• Ponatinib: arteriële vasculaire events, hypertensie, verhoogde pancreasenzymen, oculaire toxiciteit, droge huid.

Specifieke adviezen

• Bij spierkrampen: suppletie van calcium- of magnesiumzouten, kinine bevattende dranken of spiroflor;
• Bij een hypofosfatemie: vitamine D-deficiëntie uitsluiten en zo nodig suppleren;
• Bij dyspnoe: aanwezigheid van pleuravocht en pulmonale hypertensie uitsluiten.
• Bij een beperkte maar symptomatische hoeveelheid pleuravocht moet de Dasatinib onderbroken worden. Na verdwijnen ervan kan Dasatinib hervat worden in een dosis van 70-80 mg. Bij terugkeer van het vocht kan Dasatinib nogmaals onderbroken worden en hervat worden bij vermindering op een nog lager dosis niveau, bijvoorbeeld 50 mg. Wanneer hiermee het pleuravocht niet terugkeert en de respons van het BCR::ABL-niveau goed blijft kan daarmee doorgegaan worden. Als de respons zou verslechteren dan dient naar een ander middel overgegaan te worden. Bij alle graden van pleuravocht moet een switch naar een andere TKI overwogen worden à Een korte stootkuur prednisolon (35 mg en dan elke dag 5 mg omlaag) en eventueel een diureticum kunnen verdwijnen van het door Dasatinib geïnduceerde pleuravocht versnellen.
• Bij het ontstaan van pulmonale arteriële hypertensie tijdens Dasatinib gebruik dient dit middel definitief gestaakt te worden en de behandeling naar een andere TKI overgezet te worden.
• Om de kans op diarree door Bosutinib te verminderen kan gestart worden met een lagere dosis (200-300 mg) om vervolgens geleidelijk te verhogen naar de maximale dosering van 1 dd. 400 mg;
• Bij Bosutinib moet de gehaltes van transaminases vooral in de eerste 3 maanden, maandelijks gecontroleerd worden.
• Bij alle 2G/3G/4G-TKIs kan verlenging van het QT interval optreden. Daarom dient voor en tijdens gebruik van deze middelen (na een maand gebruik) een ECG verricht te worden. Vooral bij comedicatie die zelf QT-intervalverlenging kan geven, dan wel een verhoging van de bloedspiegels van deze middelen kan veroorzaken, is extra ECG controle geïndiceerd.

Mogelijke interacties:

• Gebruik van CYP3A4-remmers (azol-antimycotica, erythromycine, claritromycine, grapefruit); kunnen een verhoging van de bloedspiegel van imatinib geven. Gebruik van CYP3A4-inductoren (dexamethason, anti-epileptica, rifampicine, H2-antagonisten, barbituraten, sint-janskruid) kunnen de bloedspiegel van imatinib verlagen;
• Absorptie: van imatinib, dasatinib, ponatinib en asciminib is de absorptie goed en niet afhankelijk van voedsel. Van nilotinib en bosutinib is de absorptie matig en voedsel-afhankelijk (inname met voedsel verhoogt de absorptie);
• Gebruik van paracetamol is wel toegestaan, mits volgens voorschrift arts/VS wordt gebruikt;
• Gebruik van protonpomp inhibitors (PPI) is toegestaan bij imatinib en ponatinib en in veel gevallen ook bij nilotinib. Bij gebruik van bosutinib of dasatinib in combinatie met PPI dient men extra alert te zijn, indien de PPI toch is geïndiceerd dan kan de TKI het beste 2 uur voor inname van de PPI worden ingenomen (mits 1 dd PPI);
• Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6 en kan de werking van bijvoorbeeld ciclosporine A, metoprolol, statines en orale anticoagulantia beïnvloeden;
• Bij patiënten die levothyroxine gebruiken moet zes weken na start van imatinib de schildklierfunctie worden gecontroleerd, dosering levothyroxine op geleide van TSH;
• Voorzichtigheid is geboden bij decompensatio cordis en bij gebruik van antiarrhythmica wegens mogelijke QTc-verlenging.

Responsbeoordeling

• PCR op BCR::ABL in perifeer bloed:
  • In het eerste jaar iedere 3 maanden;
  • Bij een aanhoudende MMR (meer dan 1 jaar minimaal MR4 (minimaal 3 metingen) iedere 4-6 maanden);
  • Bij een responscategorie “suboptimale respons” of “therapiefalen” elke vier tot zes weken BCR::ABL bepaling (zie tabel hieronder (tabel is leidend)).
• Beenmergonderzoek (morfologie en cytogenetica) bij aanhoudende graad 3-4 hematologische toxiciteit, bij therapiefalen om progressie naar een acceleratiefase of blastencrisis uit te sluiten.

Responsdiepte

Evaluatie van 1^e-lijns TKI-therapie bij CML in chronische fase

Responsevaluatie en beoordeling bij tweedelijnstherapie in geval van falen eerstelijns TKI

Therapiefalen

Overwegingen bij het niet behalen van een optimale respons:

Therapietrouw uitvragen.

Spiegelbepaling

Bij sub-therapeutische spiegel:

• Imatinib verhogen (voorkeur boven switchen naar 2G-TKI);
• Bij gebruik van een tweede/derde generatie TKI dosis verhogen in overleg met T. Oude-Munnink (ziekenhuisapotheker);
• Bij aanhoudend probleem switchen naar een andere TKI.

Bij therapeutische spiegels dient de TKI bij falen van de behandeling direct te worden vervangen door een ander middel (zie boven) en dient mutatieanalyse te worden ingezet.

Mutatieanalyse
Bij therapiefalen onder adequate spiegels dient mutatieanalyse verricht te worden. Dit kan via Epic op de volgende wijze worden aangevraagd: flowcytometrie CML of NGS met in het veld voor opmerkingen uitleg van het gewenste onderzoek”.
Bij aangetoonde mutaties en therapiefalen op een derde-lijstmiddel dient de patiënt te worden besproken in de tumorwerkgroep, ook met het oog op een eventuele allogene stamceltransplantatie.

Tabel 8. Tyrosine kinase inhibitor-gevoeligheid bij aangetoonde mutaties

Additionele cytogenetische afwijking:

• In de Phi-clone: is per definitie acceleratiefase;
• Buiten de Phi-clone: maatwerk, patiënt dient besproken te worden in de tumorwerkgroep.

Bijzondere omstandigheden:

• Acceleratiefase (> 15% blasten):
  • Acceleratiefase tijdens de behandeling met TKI: BCR-ABL mutatieanalyse. Indien mutatie gevonden wordt die gevoelig is voor een niet eerder gegeven middel, dan dient hiermee gestart te worden. Zorgvuldige monitoring (elke 4-6 weken) tot een optimale respons is bereikt. Bij uitblijven van acceptabele respons: allo-SCT.
    Acceleratiefase onder behandeling met tweede generatie TKI’s: wanneer geen richtinggevende mutatie gevonden wordt, moet ponatinib worden gegeven en een donorsearch gestart worden (allo-SCT), bij uitblijven van een acceptabele respons.
  • Blastencrisis (> 30% blasten):
    • Bij patiënten die een blastencrisis ontwikkelen tijdens TKI-behandeling dient in afwachting van de resultaten van mutatieanalyse een volgende generatie TKI gegeven te worden. De doseringen zijn als volgt:
      • Dasatinib 1 dd 140 mg
      • Bosutinib 1 dd 500 mg
      • Ponatinib 1 dd 45 mg
    • Bij het bereiken van een CHR, uitvoeren van een allo-SCT (vervolg: zie volgend punt).
  • Patiënten na allogene stamceltransplantatie:
    Patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan voor een CML blastencrisis die eerder gevoelig bleek voor een al dan niet mutatie-gerichte TKI, dienen deze gedurende tenminste een jaar na de transplantatie voort te zetten waarbij het BCR-ABL niveau minstens een jaar lang niet-detecteerbaar moet zijn geweest.

Stoppen TKI

Onder de volgende voorwaarden kan een stoppoging met TKI worden overwogen:

1. De CML was bij diagnose in chronische fase;
2. De behandeling is nooit geswitcht vanwege gebrek aan respons. Verandering wegens tolerantie/bijwerkingen is wel toegestaan;
3. De ziekte is tenminste 3 jaar, maar bij voorkeur 6 jaar, behandeld met een TKI;
4. De ziekte is minimaal in MR4 (BCR::ABL< 0,01%) gedurende tenminste één, maar bij voorkeur 3 jaar;
5. Het BCR-ABL niveau is in het laatste jaar minimaal 4 maal gemeten;
6. Follow-up na staken:
   • eerste half jaar elke 4 weken,
   • tweede half jaar elke 6 weken;
   • 2^e en 3^e jaar elke 3 maanden;
   • 4^e jaar elke 4 maanden;
   • Vanaf het 5^e jaar elke 6 maanden;
   • Vanaf 10 jaar eens per jaar.

Wat te doen bij een niet-succesvolle stoppoging:

• Hervatting van therapie is geïndiceerd bij een verlies van MMR, dat wil zeggen een stijging van het BCR::ABL signaal tot > 0,1%;
• Buiten studieverband is er geen plaats voor een tweede stoppoging;
• Patiënten moeten voor het staken van de behandeling geïnformeerd worden over het TKI-onthoudingssyndroom.
  • Symptomatische behandeling middels paracetamol en NSAID’s;
  • Steroïden: prednison 1 week 30 mg, 1 week 20 mg, 1 week 10 mg, 1 week 5 mg en daarna stop;
  • Lage dosis TKI hervatten: patiënt bespreken in het myeloid-overleg.

Zwangerschap(swens) en ouderschap

Zwangerschapswens tijdens behandeling voor CML

1. Mannelijke CML-patiënten hoeven hun TKI-behandeling niet te onderbreken als de vrouw zwanger wenst te raken;
2. Vrouwelijke CML-patiënten dienen adequaat geïnformeerd te worden over het vermijden van zwangerschap tijdens gebruik van TKI’s. In het bijzonder in de eerste 12 weken van de zwangerschap is er een verhoogde kans op teratogeniciteit.

Vrouwelijke patiënten die al twee jaar een major of complete moleculaire respons hebben zouden de TKI kunnen staken om deze na de zwangerschap te hervatten. Vanzelfsprekend is frequent monitoren (maandelijks) van het BCR::ABL signaal noodzakelijk. Wanneer er tijdens de zwangerschap opnieuw een behandelindicatie aanwezig is (stijging van het BCR::ABL signaal boven de 1%), zijn de volgende opties mogelijk:

• Leukaferese (gehele zwangerschap);
• Peginterferon-alfa (gehele zwangerschap);
• Hydroxycarbamide (2^e of 3^e trimester);
• Nilotinib (zo laat mogelijk in de zwangerschap).

Zwanger en nieuwe diagnose CML

Indien er bij een al bestaande zwangerschap de diagnose CML wordt gesteld, is therapeutische leukaferese een goede behandeling. Afhankelijk van het stadium van de zwangerschap en het resultaat kan eventueel interferon toegevoegd worden. Hydroxycarbamide lijkt niet veilig gedurende het eerste trimester (intra-uteriene vruchtdood en congenitale afwijkingen). Tijdens het tweede en derde trimester is er een verhoogd risico op pre-eclampsie. Als al deze behandelingsvormen niet tot ziektecontrole leiden, kan nilotinib overwogen worden, mits zo laat mogelijk in de zwangerschap.

Bij een trombocytose dient acetylsalicylzuur of een LMWH gegeven te worden.

Cardiovasculaire screening

• Belang van het stoppen met roken wordt benadrukt.
• Betreffende alle CML-patiënten:
  • Bij diagnose: tensiecontrole, glucose en lipidenspectrum
  • Na 3 maanden: tensie, glucose en lipidenspectrum
• Alle patiënten worden 1 × per jaar uitgebreid gescreend door VS (met o.a. RR, glucose en lipidenspectrum).
• Patiënten die een 2G-TKI gebruiken worden na 1 jaar verwezen naar de vasculaire geneeskunde voor eenmalige cardiovasculaire screening.
• Alle patiënten die worden behandeld met ponatinib of nilotinib worden jaarlijks verwezen naar de interne geneeskunde voor een enkel-armindex ter vroegtijdige diagnostiek van stenoses in de beenarteriën. Bij een enkel-armindex van ≤ 0,90 dient indien mogelijk de behandeling met ponatinib of nilotinib gestaakt te worden.

Lichamelijk onderzoek

• Systolische bloeddruk;
• BMI;
• Volledig LO.

Streefwaarden CVRM-screening

• SBD ≤ 140 mmHg;
• LDL-cholesterol ≤ 2,5 mmol/l;
• HbA1c bij geen DM 20-42 mmol/mol;
• HbA1c bij DM ≤ 53 mmol/mol;
• Glucose (niet nuchter) < 11,1 mmol/l;
• Triglyceriden ≤ 2,2 mmol/l;
• BMI: ≤ 70 jaar: BMI 20-25 kg/m² en > 70 jaar: BMI 22-28 kg/m²
• Roken: niet;
• Alcohol: max. 1 glas/dag.

Behandeling cardiovasculaire risicofactoren

Niet-medicamenteus

• niet roken en meeroken vermijden, evt. verwijzen naar de Stoppen met roken-poli of begeleiding via de HA;
• voldoende bewegen: tenminste 150 minuten per week matig intensieve inspanning, zoals wandelen en fietsen, verspreid over diverse dagen; niet meer dan 8 uur per dag zitten, evt. verwijzen voor oncologische revalidatie;
• streven naar een optimaal gewicht: ≤ 70 jaar: BMI 20-25 kg/m² en > 70 jaar: BMI 22-28 kg/m², evt. met behulp van een diëtiste;
• gezond eten volgens de Schijf van Vijf van het Voedingscentrum, evt. advies van een diëtiste;
• stress voorkomen, evt. verwijzing psycholoog of maatschappelijk werk.

Medicamenteus

Bloeddruk:

(na 24-uurs bloeddrukmeting of bij SBD > 180 mmHg)

• Bij personen < 70 jaar zonder comorbiditeit: start ACE-remmer (bv. enalapril 1 dd 5 mg).
• Bij personen > 70 jaar of patiënten met DM: start calciumantagonist (bv. amlodipine 1 dd 5 mg). Cave: oedeem! (bij oedeem overweeg carnidipine).

LDL-cholesterol streefwaarde < 2,5 mmol/l:

• Start met rosuvastatine 1 dd 5 mg, na 3 maanden controleren → indien noodzakelijk kan de dosis opgehoogd worden naar max. 1 dd 20 mg;
• Bij bijwerkingen kan er geswitcht worden naar atorvastatine 1 dd 10 mg.

Diabetes:

• Verhoogd glucose (nuchter: ≥ 7,0 en niet nuchter ≥ 11,0): start metformine 2-3 dd 500 mg
  • Na 14 dagen controle, evt. dosis aanpassen tot max. 2000 mg per dag
• Indien niet gewenste resultaat voeg Gliclazide 1 dd 30 mg (bij het ontbijt) toe, bij onvoldoende glycemische controle dosering stapsgewijs (elke 2-4 weken) verhogen met 30 mg/dag tot max. 1 dd 120 mg (cave hypoglycaemie).
  Overweeg verwijzing voor insulinetherapie.

Literatuurlijst

1. Nederlandse CML richtlijn: Chronische Myeloïde Leukemie – MEDonline publisher (hematologienederland.nl)
2. Hochhaus, A., Baccarani, M., Silver, R. T., Schiffer, C., Apperley, J. F., Cervantes, F., Clark, R. E., Cortes, J. E., Deininger, M. W., Guilhot, F., Hjorth-Hansen, H., Hughes, T. P., Janssen, J. J. W. M., Kantarjian, H. M., Kim, D. W., Larson, R. A., Lipton, J. H., Mahon, F. X., Mayer, J., … Hehlmann, R. (2020). European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia, 34(4), 966–984. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0776-2