Monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) en Smoldering Multipel Myeloom (SMM)

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) en Smouldering Multiple Myeloma (SMM)

Introductie

Bij vrijwel alle patiënten met Multipel Myeloom (MM) is de ziekte geëvolueerd uit een asymptomatisch premaligne stadium genaamd MGUS. Bij deze entiteit binnen het continuüm van plasmaceldyscrasieën is er sprake van aanwezigheid van monoklonale gammopathie, zijn myeloom-definiërende gebeurtenissen uitgesloten én is het risico op progressie naar symptomatisch lijden laag (zie tabel 1). De prevalentie van monoklonale gammopathie in de gehele populatie is 0,03% en stijgt met de leeftijd (5,3% bij personen ouder dan 70 jaar en 7,5% bij 85+) (1, 2). Kristinsson et al. rapporteerde een significant betere OS in MM-patiënten evoluerend uit een bekende MGUS ten opzichte van zich nieuw presenterende MM-patiënten, suggererend dat vroege diagnosestelling van MM de prognose verbetert (3). Een lage concentratie M-proteïne kan overigens uiting zijn van een monoklonale plasmacelpopulatie die geassocieerd is met symptomatische ziekte; zoals in het kader van bijv. AL-amyloïdose, cryoglobulinemie, POEMS, of geassocieerde (poly)neuropathieën. Systemische therapie dient te worden overwogen om ziekteprogressie te voorkomen en/of symptomen te controleren.

Diagnostische work-up van MGUS

• Volledig bloedbeeld en differentiatie
• M-proteïnescreening (SPEP) en immunofixatie (IF), kwantificeren M-proteïne en overige immunoglobulinen; vrije lichte keten (VLK)-bepaling kappa en lambda
• Lever- en nierfunctie, calcium, fosfaat, urinezuur
• β2-microglobuline, albumine, LDH
• Urine; sample van 24-uurs urine op proteïnurie en lichte keten proteïnurie (Bence Jones), urine elektroforese en IF elektroforese.
• Beenmerg*:
  • cytologie, histologie; bevestiging (monoklonale) plasmacytose
  • NGF (flowcytometrie) of NGS: detectie monoklonale plasmacellen
  • Cytogenetica: Karyotypering/FISH: del 17p, t(4;14), t(14;16), ampl. 1q/gain1q, t(11;14)
• Beeldvorming**:
  • Whole Body Low Dose CT-scan (WBLD-CT)
  • FDG-PET: optioneel ter aanvulling CT-skelet (m.n. bij extramedullaire manifestaties (EMD), in geval niet-secernerend MM en in geval van Hoog Risico MM (3)
  • Whole Body MRI: indien WBLD-CT negatief; betere resolutie dan CT bij neurologische manifestaties MM en beïnvloeding neurale kanaal/radices
• bij VLK; denk aan AL-amyloïdose (!): Troponine T/ NT-Pro-BNP/urine albumine.

* IgG MGUS met M-proteïne < 15 g/l: geen indicatie aanvullend beenmerg- en skeletonderzoek.
** IgM MGUS: indicatie aanvullend beenmerg- en CT-onderzoek: (lymfoplasmacytair) lymfoom?
#Onderscheid (ultra hoog risico) SMM van MM: aanvullend MRI WK/Bekken.

Diagnostische criteria

Door de internationale ‘Myeloma Working Group’ (IMW) zijn criteria vastgelegd voor het stellen van de diagnose MGUS en SMM (4).

MGUS (non-IgM)

• M-Proteïne in serum < 30 g/l
• < 10% klonale plasmacellen in het beenmerg
• Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL-amyloïdose)
• Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (‘CRAB’)/biomarkers

IgM-MGUS

• Serum IgM M-proteïne < 30 g/l
• geen tekenen van anemie, constitutionele klachten, hyperviscositeit, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie of eindorgaanschade gerelateerd aan onderliggende plasmacelziekte (let op AL-amyloïdose!)

Lichte Keten-MGUS

• abnormale VLK-ratio (< 0.26 of > 1.65)
• verhoogde waarde betreffende VLK (verhoogde κ VLK in patiënten met een ratio > 1,65 en verhoogde λ FLC in patiënten met een ratio < 0,26)
• geen immunoglobuline zware keten expressie bij immunofixatie
• geen tekenen van eindorgaanschade (CRAB) of amyloïdose gerelateerd aan onderliggende plasmacelziekte
• klonale plasmacellen beenmerg < 10%
• urine monoklonale eiwit < 500 mg/24h

Smouldering Multipel Myeloom

• M-proteïne > 30 g/l in serum of > 500 mg/24u in urine, en/of
• Tussen 10 en 60% klonale plasmacellen in het beenmerg
• Geen orgaan- of beenmergdisfunctie/biomarkers

AL-Amyloïdose (zie ook www.amyloid.nl)

• Aan alle onderstaande criteria moet worden voldaan:
  • door amyloïdose veroorzaakte orgaanschade
  • aankleuring amyloïd met Congorood in weefselbiopt
  • lichte keten amyloïd aangetoond met massaspectrometrie, of immuun-elektronenmicroscopie of immuunhistochemie
  • aanwezigheid plasmaceldyscrasie (serum/urine M-proteïne/Bence Jones of afwijkende κ/λ-ratio, of plasmacelkloon in BM)

POEMS syndroom

• Polyneuropathie
• Plasmaceldyscrasie (bijna altijd λ)
• Tenminste een van de volgende major criteria:
  • Sclerotische laesie BM
  • Ziekte van Castleman
  • Verhoogde waarde van vasculaire endotheliale groeifactor A (VEGFA)
• Ten minste een van de volgende minor criteria:
  • organomegalie
  • extravasculaire vochtophoping
  • endocrinologische afwijking (geen DM/hypothyreoïdie)
  • huidafwijking
  • papiloedeem
  • trombocytose/polycytemie

*Myeloom-definiërende gebeurtenis: CRAB-criteria + biomarkers:

• Orgaan- of beenmergdisfunctie (CRAB-criteria): Serum calcium > 2,75 mmol/l, nierinsufficiëntie-serum creatinine > 177 μmol/l, anemie-Hb daling ≥ 1,5 mmol/l of Hb < 6,3 mmol/l, botlaesies: lytische laesies of osteoporose met compressiefracturen.

en/of:

• Biomarkers: klonale plasmacelpercentage BM > 60%, VLK ratio > 100, of > 1 focale laesie op MRI.

Risicostratificatie MGUS en SMM

Per definitie is er bij MGUS géén indicatie voor behandeling. Met betrekking tot het risico op progressieve ziekte naar multipel myeloom (non-IgM en VLK-MGUS) of LPL (IgM MGUS), zijn er 3 risicofactoren beschreven (5, 6):

• abnormale VLK-ratio;
• serum M-proteïne > 15 g/l;
• non-IgG M-proteïne (IgA, IgM of bi-klonaal: IgA/IgM)

In afwezigheid van alle risicofactoren wordt voor MGUS het risico op progressie naar symptomatische plasmaceldyscrasie geschat op 0,25% per jaar (‘low risk’). Bij intermediair en hoog risico MGUS (≥ 1 risicofactor) is dit ~2-3% per jaar.

Binnen de SMM kan het risico op progressie worden ingeschat o.b.v. het IMWG ’20-20-20′ model7 :

• Serum M-proteïne > 20 g/l
• 20% klonale plasmacellen in beenmerg
• VLK-ratio > 20
• Additioneel: t(4:14), t(14:16), +1q,-13p/monosomie 13

Het 2-jaarsrisico op progressie is bij 3-4 punten: 63% (hoog), bij 2 punten: 45,5%, bij 1 punt: 22,8% en bij 0 punten (laag): 6%.

Follow-up

Voor bevestiging van de diagnose MGUS dient het initiële labonderzoek na 3 maanden herhaald te worden. Bij stabiele labresultaten wordt de diagnose MGUS bevestigd. Follow-up wordt geadviseerd 6 maanden na bevestiging van de diagnose; bij stabiele labwaarden vervolgens op indicatie iedere 1-2 jaar. In aanwezigheid van een of meerdere risicofactoren (‘intermediair’ of ‘hoog’) is het risico dusdanig (2-3% per jaar) dat na 6 maanden jaarlijkse controles worden geadviseerd.

Voor hoog risico SMM geldt een > 60% kans op progressie binnen 2 jaar. Behandeling vindt (vooralsnog) alleen plaats binnen studieverband, zoals de HOVON 147. De follow-up van SMM-patiënten is per risico en individu variërend van elke 2-3 maanden in hoogrisicopatiënten tot elke 6-12 maanden in laagrisicopatiënten. Beeldvorming (MRI/WBLD-CT) dient jaarlijks te geschieden gedurende de eerste 5 jaar (8).

Literatuurlijst

1. Kyle RA, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354:1362-1369.
2. Ong F, et al. Developing a population-based registry for patients with paraproteinemias or multiple myeloma. J Clin Epidemiol 1997;50:909-15.
3. Kristinsson et al. The role of diagnosis and clinical follow-up of Monoclonale Gammopathy of Undetermined Significance on survival in Multiple Myeloma. JAMA Oncol 2015; 1(2): 168-174.
4. Rajkumar SV, et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
5. Rajkumar SV, et al. Serum FLC ratio is an independent risk factor for progression in MGUS. Blood 2015;106:812-7.
6. Rajkumar SV, et al. Evolving diagnostic criteria for multiple myeloma. Hematology ASH Educ Program 2015;2015:272-8.
7. Mateos M, Kumar S, Dimopoulos M, et al. International Myeloma Working Group risk stratification model for smouldering myeloma (SMM). Blood Cancer J. 2020;10(10):102. DOI: 1038/s41408-020-00366-3
8. Noopur R et al. How we approach Smoldering Multiple Myeloma. JCO 2018;38: 1119-1126