Acute myeloïde leukemie (AML) incl. Acute promyelocytenleukemie (APL)

Inleiding

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene ziekte, die wordt gekenmerkt door klonale expansie van immature hematopoëtische cellen van de myeloïde reeks als gevolg van een blokkade in de normale uitrijping, leidend tot een excessieve toename van leukemische blasten. Als gevolg van verstoring van de normale hematopoëse kunnen anemie, trombocytopenie en leukopenie ontstaan, met daaruit voortkomende klinische symptomen.

In Nederland ontwikkelen circa 750-850 patiënten per jaar een AML. Bijna 50% van deze patiënten is ouder dan 70 jaar (IKNL-data: in 2016 was 44% van de 732 gediagnosticeerde AML patiënten ouder dan 70 jaar).

Definitie en WHO-classificatie

Definitie

De diagnose AML wordt gesteld bij:

• > 20% myeloïde blasten in bloed of beenmerg of
• De cytogenetische afwijkingen t (8;21), t (15;17) of inv (16) ongeacht het percentage blasten

Bijzonderheden in de telling:

• Bij >50% erytroide cellen wordt het aantal blasten geteld binnen alle kernhoudende cellen (en niet alleen binnen het ‘niet-erytroïde’ compartiment).
• Bij bijzondere vormen van AML geldt dat specifieke cellen in de telling als equivalent aan blasten beschouwd worden:
  • APL: Abnormale promyelocyten;
  • Monocytaire AML: promonocyten;
  • Megakaryoblastenleukemie: megakaryoblasten

WHO-2016 classificatie subgroepen AML

AML met kiembaan pre-dispositie (kiembaan pre-dispositie)
Zonder pre-existente ziekte of orgaan dysfunctie
	AML met kiembaan CEBPA-mutatie
	Myeloïde neoplasie met kiembaan DDX41 mutatie
Met pre-existente afwijking van de trombocyten
	RUNX1 mutatie
	ANKRD26 mutatie
	ETV6 mutatie
Met dysfunctie van andere organen
	GATA2 mutatie
	Geassocieerd met syndromen van beenmergfalen
	Geassocieerd met ziekten die veroorzaakt worden door afwijkende telomeerbiologie
	JMMoL geassocieerd met neurofibromatosis, Noonan syndroom of Noonan syndroom-achtige ziekten
	Geassocieerd met Down syndroom
AML met gedefinieerde genetische afwijkingen
NB: deze groep heeft altijd voorrang; relevant als er bv ook multilineage dysplasie is of in combinatie met een mutatie die op zichzelf een slecht risico betekent
	t(8;21) (q22;q22) [RUNX1-RUN1T1]
	t(15;17) (q22;q11-12) [PML-RARA] (acute promyelocytenleukemie)
	inv (16) of t(16;16) (p13;q22) [CBFB-MYH11]
	t(9;11) [MLLT3-KMT2A]
	t(6;9) [DEK-NUP214]
	inv(3) (q21.3q26) of t(3;3) (q21.q26) [GATA2, MECOM (EVI1)]
	t(1;22) [RBM15-MKL1]
	Gemuteerd NPM1
	Bi-allelische CEBPA-mutaties
	Provisioneel: AML met BCR-ABL1 en AML met gemuteerd RUNX1
AML met myelodysplasie gerelateerde veranderingen
Dysplasie in ≥50% in 2 of meer cellijnen; met of zonder (bekende) voorafgaande MDS
De volgende cytogenetische afwijkingen
	Complex karyotype (≥ 3 afwijkingen)
	Ongebalanceerde afwijkingen
		−7/ del(7q)
		del(5q)/ t(5q)
		i(17q)/ t(17p)
		−13/ del(13q)
		del(11q)
		del(12p)/ t(12p)
		idic(X)(q13)
	Gebalanceerde afwijkingen
		t(11;16) (q23.3;p13.3)
		t(3;21) (q26.2;q22.1)
		t(1;3) (p36.3;q21.2)
		t(2;11) (p21;q23.3)
		t(5;12) (q32;p13.2)
		t(5;7) (q32;q11.2)
		t(5;17) (q32;p13.2)
		t(5;10) (q32;q21.2)
		t(3;5) (q25.3;q35.1)
Therapie gerelateerde myeloïde neoplasie
Na eerdere alkylerende therapie en radiotherapie, leidt meestal tot 3q-, -5, – 7, +8, +21, e.a.
Na eerdere behandeling met epipodophyllotoxines en anthracyclines, vooral leidend tot  breekpunten in 11q23 (KMT2A), soms tot t(8;21), t(15;17) of inv(16)
Overige (bv na cisplatinum)
Overige: AML niet anders te classificeren (AML NOS)
AML met minimale differentiatie
AML zonder uitrijping
AML met uitrijping
Acute myelomonocyten leukemie
Acute monocyten leukemie
Acute erytroïde leukemie
Acute megakaryocyten leukemie
Acute basofiele leukemie
Acute panmyelose met myelofibrose
Myeloïd sarcoom
Myeloïde proliferatie gerelateerd aan Down syndroom
Blastaire plasmacytoide dendritische cel neoplasie (BPDCN)

 

Acute leukemie van “ambiguous lineage”
Acute ongedifferentieerde leukemie
Mixed-phenotype acute leukemie (MPAL) met t(9;22) (BCR-ABL1)
MPAL met t(v ;11q23.3) (KMT2A)
MPAL, B/myeloïd, NOS
MPAL, T/myeloïd, NOS

NB: in aanwezigheid van t(8;21), t(16;16), inv(16) of t(15;17) is er altijd sprake van AML, ook bij een MPAL fenotype.

Immunofenotypische criteria voor kenmerken van de verschillende lijnen:

• Myeloïde lijn: cyMPO (flowcytometrie, immunohistochemie, cytochemie); of monocytaire differentiatie (tenminste 2 van de volgende kenmerken: niet specifiek esterase (cytochemisch), CD11c, CD14, CD64, lysozyme)
• T-cel lijn: Sterk cyCD3 (met antistoffen gericht tegen CD3-epsilon keten); of CD3-expressie op celoppervlak
• B-cel lijn: Sterke CD19-expressie met tenminste nog een van de volgende sterk tot expressie gebrachte merkers: CD79a, cyCD22; of CD10; of zwakke expressie van CD19 met tenminste 2 van de volgende merkers sterk tot expressie gebracht: cyCD79a, cyCD22, of CD10

Diagnostiek

Dit hoofdstuk is als checklist uit te draaien

Anamnese

Volledige anamnese met speciale aandacht voor:

• Familiair voorkomen MDS/AML; familiair voorkomen van kankerpredispositiesyndromen, beenmergfalen, pre- existente trombocytenziekten
• Hematologische voorgeschiedenis (MDS, MPN)
• Medicatie, intoxicaties, eerdere behandeling met chemotherapie of radiotherapie
• Mogelijke familiaire, potentiële stamceldonoren (broers, zussen en kinderen)

Lichamelijk onderzoek

Volledige lichamelijk onderzoek met speciale aandacht voor:

• Huidafwijkingen (petechiën, hematomen, chloromen/leukemia cutis, Sweet syndroom en erythema nodosum), lymfadenopathie, splenomegalie, gingivahypertrofie, testisvergroting, koorts, mond/gebit, infectiehaarden w.o. perianale regio, hoofdpijn en neurologische uitval
• Afwijkingen geassocieerd met erfelijke aanleg voor leukemie: wratten, lymfoedeem, vroege grijsheid, afwijkingen mondslijmvlies/nagels, hypo-/hyper pigmentatie huid, leukoplakie
• Performance status (WHO)
• Fundoscopie bij verdenking op hyperviscositeit (bv bij WBC> 100 x 10⁹/L) en bloedingen

Laboratoriumonderzoek

Bloed

• Hb, MCV, Leukocyten (inclusief differentiatie), Trombocyten, Reticulocyten, Haptoglobine
• Kreatinine, Urinezuur, Natrium, Kalium, Calcium, Fosfaat, Magnesium
• ALAT, ASAT, Bilirubine, AF, gGT
• CRP, Glucose
• PT, APTT, fibrinogeen en D-dimeren (altijd)
• Bloedgroeptypering (bij nieuwe patiënten 2x)
• HLA-typering: klasse I (A/B/C) (bij indicatie allo HCT en indien HLA antistoffen met refractair zijn op trombocytentransfusie)
• HLA-typering: klasse II (DR/DQ) (bij indicatie allo HCT)
• HLA-typering: hoge resolutie (bij indicatie allo HCT)
• bij dry trap bij beenmergaspiratie: morfologie, immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire diagnostiek op perifeer bloed verrichten

Serologie:

• Virus: HIV, HBV, HCV, CMV, EBV, HSV, VZV
• Lues, toxoplasmose (op indicatie)
• Bij reizigers of patiënten uit endemische gebieden: overweeg specifieke diagnostiek naar tuberculose, strongyloïdes, schistosomiasis

Microbiologie:

• SDD / surveillance kweken (naar lokaal gebruik)

Urine:

• Op indicatie urine screening en sediment

Beenmergonderzoek

Cytomorfologie

Immunofenotypering inclusief LAIP bepaling

• Precursormerkers: CD34, CD117, CD33, CD13, HLA-DR
• Granulocytenmerkers: CD65, MPO
• Monocytenmerkers: CD11b, CD11c, CD14, CD36, CD64
• Megakaryocytenmerkers: CD41, CD61
• Erytrocytenmerkers: CD235a (glycoforine), CD36, CD71
• Lymphoidemerkers: CD3, cyCD3, CD19, cyCD79a, CD10, cyCD22, CD56, CD7, cyIgM en sIgM, TdT

Cytogenetica
Moleculaire diagnostiek
Pathologie
Biobank/ Studiemateriaal

Overig onderzoek

• ECG (let op QT-verlenging)
• X-thorax

Met name als intensieve therapie wordt overwogen:

• Longfunctie: op indicatie
• Cardiale ejectiefractie: op indicatie
• ICC Kaakchirurgie: op indicatie
• CT-sinus of ICC KNO (op indicatie)
• LP (bij neurologische klachten, extra-medullaire manifestaties en hyperleukocytose – zie ook module 8.1)
• HCT-CI volgens Sorror
• Op indicatie: geriatrische en cognitieve evaluatie
• Fertiliteitsonderzoek/ -preservatie (bij intensieve therapie en jonge leeftijd)
  • Semencryopreservatie
  • ICC Gynaecoloog: fertiliteitsadvisering/counseling; zie richtlijn fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker/tumorspecifieke interventies/hemato oncologie/acute myeloide leukemie.html)
• Moleculair onderzoek naar genetische predispositie als daar in de anamnese of bij lichamelijk onderzoek aanwijzingen voor bestaan (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/fertiliteitsbehoud_bij_vrouwen_met_kanker/fertiliteitsbehoud_vrouwen_met_kanker_-_startpagina.html)

Diagnostiek ter evaluatie van de behandeling

Beenmergonderzoek

• na 1^e intensieve behandeling tussen dag 15 -28 (+2 dagen)
• responsevaluatie bij re-populatie (in de praktijk vaak rond dag 28) of bij uitblijven van re-populatie uiterlijk op dag 35 (na 1^e inductie kuur: morfologie;
• na 2^e inductiekuur: morfologie, immunofenotypering, moleculair onderzoek afhankelijk van afwijkingen bij diagnose (ter bepaling van MRD), eventueel bij eerdere afwijkingen cytogenetica, bij persisterende aplasie ook beenmergbiopt.

NB: Na hypomethylerende therapie (met name bij 10 dagen decitabine) eerste beenmergonderzoek op dag 28 (+/- 3 dagen). Bij azacitidine is de behandeling pragmatisch en wordt vooral gevaren op het perifere bloedbeeld.

Diagnostiek bij recidief

In principe volledige beenmergdiagnostiek (inclusief moleculaire afwijkingen, die potentiele behandelconsequenties hebben).

Risicoclassificatie en Prognose

Risicoclassificatie volgens ELN 2017

Risicogroep	Genetische afwijkingen
Gunstig	t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 gemuteerd NPM1 zonder FLT3-ITD of met lage allelische ratio (< 0.5) , bi-allelisch gemuteerd CEBPA
Intermediair	gemuteerd NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio (≥ 0.5) wild-type NPM1 zonder FLT3-ITD of met FLT3-ITD met lage allelische ratio (< 0.5) (en zonder andere ongunstige genetische eigenschappen) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A cytogenetische afwijkingen niet geclassificeerd als gunstig of ongunstig
Ongunstig	t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A bevattende translocaties t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) of t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1) -5 of del(5q) -7 -17/abn (17p) complex karyotype (≥ 3 chromosomale afwijkingen)*, monosomaal karyotype**, wild-type NPM1 en FLT3-ITD met hoge allellische ratio*** (≥ 0.5), gemuteerd RUNX1 (behalve in combinatie met gunstige merkers) gemuteerd ASXL1 (behalve in combinatie met gunstige merkers) gemuteerd TP53

* Complex karyotype: drie of meer niet gerelateerde chromosomale afwijkingen in de afwezigheid van 1 van de genetische afwijkingen volgens WHO gedefinieerd als “AML with recurrent genetic abnormalities”: i.e. (t(8;21), inv(16) or t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) or t(3;3); AML with BCR-ABL1)
** Monosomaal karyotype: aanwezigheid van een enkele monosomie (met uitzondering van X of Y) in combinatie met minimaal een additionele monosomie of structurele chromosomale afwijking.
*** FLT3 allelische ratio: semi kwantitatieve bepaling van de FLT3-ITD allel ratio (gebruik makend van DNA-fragment analyse) is bepaald als ratio van de “area under de curve” (AUC) FLT3-ITD gedeeld door de AUC FLT3-wild type.

Toevoegingen aan de risicoclassificatie van het ELN

Prognostische factoren, die in de ELN-classificatie niet worden genoemd:
– combinatie t(8;21) en KIT mutatie -> slechtere prognose dan enkel t(8;21) -> beschouwen als intermediair risico.
– NPM1 mutatie met additionele mutaties in FLT3 en DNMT3A of WT1 -> slechtere prognose (dit effect wordt mogelijk opgeheven bij MRD negativiteit na 2 intensieve kuren, echter bij oudere AML behandeld met intensieve chemotherapie, lijkt een negatieve MRD op NPM1 bij een combinatie NPM1 en DNMT3a niet voorspellend is en bestaat een hoge recidiefkans ondanks MRD negativiteit).
– hyperleukocytose bij diagnose (leukocyten ≥ 100) en geen CRe -> slechtere EFS en OS (mn in intermediaire risicogroep).

Prognose

Patiënten tot en met 60 jaar

ELN2017	Kans op CR	5-jaars overleving
Gunstig	> 80%	60-70%
Intermediair	60-70%	35-45%
Ongunstig	40-50%	20%

Patiënten ouder dan 60 jaar

ELN2017	Kans op CR	5-jaars overleving
Gunstig	60-70%	30-40%
Intermediair	50-60%	10-20%
Ongunstig	30-40%	< 10%

1e Lijns-behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

1^e lijns-behandeling voor patiënten met een standaard AML die fit zijn voor intensieve therapie

Basisschema

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	200 mg/m2 continu	Dag 1 t/m 7
Daunorubicine	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

Cyclus 2

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000 mg/m2	Dag 1 t/m 6
Daunorubicine *	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

* Patiënten > 61 jaar krijgen geen daunorubicine

Indien na een eerste inductiekuur geen: CR/ CRi/ MLFS dan ip. zo snel mogelijk doorstarten met tweede inductiekuur of behandeling met een HMA in combinatie met venetoclax (te bespreken in MDO).

De consolidatiebehandeling is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt (zie paragraaf 6).

Bijzonderheden en uitzonderingen:

Patiënten > 61 jaar

• Indien fit voor intensieve therapie EN
  • FLT3– of een IDH mutatie bij voorkeur behandeling in studieverband
  • ELN goed risico behandeling met intensief schema
• Bij overige patiënten kan een HMA in combinatie met venetoclax de voorkeur hebben en dient overleg met een hematoloog uit de myeloide zuil overlegd te worden

AML met TP53 mutatie: Decitabine gevolgd door allogene HCT (er is geen meerwaarde van venetoclax aangetoond voor deze subgroep).

AML met FLT3-mutatie: Basisschema plus midostaurine 2 dd 50 mg, dag 8-21.

• na allogene HCT geen onderhoud
• na autologe HCT wel onderhoud gedurende 2 jaar (2 dd 50 mg)

Onderhouds-/ overbruggingsbehandeling bij remissie na intensieve inductiebehandeling (bijvoorbeeld voor (uitgestelde) allogene HCT of indien consolidatie niet mogelijk is): azacitidine 50 mg/m² sc gedurende 5 dagen per 4 weken

1^e lijns-behandeling voor patiënten met een standaard AML die niet fit zijn voor intensieve therapie

Fitheid wordt gescoord obv de HCT-CI score (of alternatief mbv de Ferrara criteria). Uiteraard speelt de voorkeur van de patiënt ook een belangrijke rol in de keuze van de behandelstrategie.

Voorkeursstrategie UMCG

• Voor start behandeling met HMA (en venetoclax): leukocyten reductie (tot WBC < 10⁹/L) met hydrea (3 dd 2 g) ter voorkoming van tumorlyse en betere werking van HMA

Bij patiënten die mogelijk in 2^e instantie in aanmerking zouden kunnen komen voor een allogene HSCT:

• 1^e cyclus: decitabine (10 dagen) met venetoclax (met ramp-up schema)
• vervolcycli:  azacitidine (7 dagen) met venetoclax
• Aandachtspunten hierbij zijn:
  • de eerste kuur is klinisch tot aan dag 10, nadien indien ongecompliceerd beloop poliklinisch met 2 keer per week poliklinische controle van het bloedbeeld tot aan repopulatie, vervolgcycli kunnen poliklinisch gegeven worden
  • voor exacte kuurschemata met dosering zie onderstaande tabellen, let vooral op de dosering van venetoclax ivm mogelijke interacties van CYP3A remmers
  • bij kuur 1 wordt op dag 3 gestart met posaconazol tot aan de 2^e cyclus. Vergeet niet de dosering venetoclax hiervoor aan te passen conform onderstaande tabel (bij starten en staken)
  • beenmergonderzoek vindt plaats conform onderstaande tabel (hoe dan ook op dag 14 en voor cyclus 2)

Bij patiënten die van meet af aan nooit in aanmerking zullen komen voor een allogene HSCT:

• vanaf 1^e cyclus azacitidine (7 dagen) met venetoclax
• Aandachtspunten hierbij zijn:
  • de eerste kuur is klinisch tot aan dag 7, nadien indien ongecompliceerd beloop poliklinisch met 2 keer per week poliklinische controle van het bloedbeeld tot aan repopulatie, vervolgcycli kunnen poliklinisch gegeven worden
  • voor exacte kuurschemata met dosering zie onderstaande tabellen, let vooral op de dosering van venetoclax ivm mogelijke interacties van CYP3A remmers
  • bij kuur 1 wordt op dag 3 gestart met posaconazol tot aan de 2^e cyclus. Vergeet niet de dosering venetoclax hiervoor aan te passen conform onderstaande tabel (bij starten en staken).
  • beenmergonderzoek vindt plaats conform onderstaande tabel (hoe dan ook op dag 14 en voor cyclus 2)

AML met TP53 mutatie:

• HMA zonder venetoclax (er is geen meerwaarde van venetoclax aangetoond voor deze subgroep).

De dosering venetoclax:

De dosering moet worden aangepast bij eventuele combinatie met CYP3A remmers en myelotoxiciteit.

Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers

Reguliere dosering venetoclax***	Geadviseerde dosering bij combinatie met matige CYP3A remmer*	Geadviseerde dosering bij combinatie met sterke CYP3A remmer**
100 mg	50 mg	10 mg
200 mg	100 mg	20 mg
400 mg	200 mg	50 mg

NB: na het staken van de CYP3A remmer, kan de dosering venetoclax (zonder opbouwschema) na 2-3 dagen in de reguliere dosering worden hervat

* Bijvoorbeeld: ciproxin, erytromycine, fluconazol isavuconazol, aprepitant, cimetidine, ciclosporine, verapamil NB: hetzelfde geldt voor P-gp remmers zo als amiodarone, carvedilol, quinidine
** Bijvoorbeeld: claritromycine, posaconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, diltiazem, lopinavir, ritonavir
*** venetoclax met voedsel innemen

Dosering venetoclax per cyclus

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7
of
Decitabine	20 mg/m2 iv	Dag 1 t/m 10
Venetoclax	Ramp-up 100 mg * po 200 mg * po 400 mg * po	Dag 1 Dag 2 Dag 3 t/m 14, 21 of 28**

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** Indien bij het beenmergonderzoek op dag 14 het aantal blasten < 5% is, wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten wordt gecontinueerd en het beenmergonderzoek een week later herhaald, bij < 5% wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten gecontinueerd tot maximaal 28 dagen.

Cyclus 2

Start cyclus pas indien neutrofielen > 0,5×10⁹/L (maximaal 14 dagen uitstel)

Middel	Responsstatus BM dag 28 voorgaande cyclus	Dosering	Dagen
Azacitidine		75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7**
of
Decitabine		20 mg/m2 iv	Dag 1 t/m 5**
Venetoclax	< 5% blasten	400 mg*	Dag 1 t/m 14***
	≥ 5% blasten	400 mg*	Dag 1-14, 21 of 28**

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** conform cyclus 1

Cyclus 3 en verder
Start cyclus pas indien neutrofielen > 0,5×10⁹/L (maximaal 14 dagen uitstel)

Middel	Responsstatus	Dosering	Dagen
Azacitidine		75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7**
of
Decitabine		20 mg/m2 iv	Dag 1 t/m 5**
Venetoclax	Bij voldoende hersteld bloedbeeld is een BM niet nodig, bij verdenking op onvoldoende respons of progressieve ziekte wel BM herhalen.	400 mg*	Dag 1 t/m 14***

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** Bij persisterende cytopenie (onder venetoclax 14 dagen) overweeg dosisreductie HMA (bv azacitidine 100 mg voor 5 of 7 dagen en/ of interval verlenging)
*** Overweeg venetoclax te staken als er na 2 kuren geen blasten controle is ontstaan.

Acute Promyelocyten Leukemie (APL)

Risico groepen volgens Sanz score:

• Laag risico: WBC ≤ 10×10⁹/L en trombocyten > 40×10⁹/L
• Intermediair risico: WBC ≤ 10×10⁹/L en trombocyten ≤ 40×10⁹/L
• Hoog risico: WBC > 10×10⁹/L

Bij de geringste verdenking op een APL start direct met ATRA (45 mg/m² per dag verdeeld over 2 giften).

Speciale aandacht voor:

• Het APL-differentiatiesyndroom (A-DS); Start ter preventie met prednisolon 0,5 mg/kg/dag (dag 1-21); zie ook paragraaf 9.3;
• Stollingsafwijkingen (symptomatische trombose 5%, (fatale) bloedingen 5-10%);
• Géén profylactische antistolling of tranexaminezuur
• Streefwaarden eerste 10 dagen Hb > 5,5 mmol/L en T > 30×10⁹/L (NB: bij hoog risico op bloeding (i.e. > 70 jaar; leucocyten > 10×10⁹/L; kreat > 140 umol/L) dan T > 50×10⁹/L);
• Correctie van fibrinogeen middels FFP’s of cyroprecipitaat (doel boven de 1-1.5 g/L)
• Geen centraal veneuze lijn plaatsen en of aferese;
• Pseudotumor cerebri = verhoogde intracerebrale liquordruk door ATRA (behandeling: tijdelijk staken ATRA, start dexamethason 2 dd 5 mg)

Belangrijkste bijwerkingen van ATO:

• QT-tijd verlenging (min. Wekelijks ECG)
  Onderbreek ATO en andere medicatie met invloed op QTc-tijd bij > 450 ms voor mannen en > 460 voor vrouwen (hervatten bij normalisatie van de QTc-tijd met een dosering van 50% (0.075mg/kg), evt wekelijks geleidelijk ophogen naar 0.11 mg/kg)
• Hepatotoxiciteit.
  Onderbreek ATO en/ of ATRA bij bilirubine en/of ASAT en/of AF > 5xULN (hervatten bij daling naar < 4 x ULN met dosering van 50% na een week evt ophogen naar100%)

Zeldzame vormen van AML

Genetische varianten van APL: standaard AML-inductietherapie

Blastair dendritische cel neoplasie (BPDCN): ALL of AML behandeling gevolgd door allogene HCT

Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL): ALL-behandeling gevolgd door allogene HCT. Bij  t(9;22) TKI toevogen.

Consolidatie inclusief hematopoëtische celtransplantatie

Met de geïntegreerde EBMT HCT-CI score kan de toxiciteit/ non-relapse mortaliteit (NRM) van een reduced intensity allogene SCT ingeschat worden.

Indien van toepassing vindt stamcelaferese ip plaats na de tweede inductiekuur. Stamcelmobilisatie geschiedt met G-CSF (sc, 10 µg/kg verdeeld over twee giften per dag).
Indien een geplande autologe hematopoiëtische stamcel transplantatie niet gerealiseerd kan worden (bijvoorbeeld als de stamcelaferese niet lukt) kan een consolidatiekuur overwogen worden.

Voor conditioneringsschema voor een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie bij een patiënt met AML.

Behandeling van refractaire ziekte of recidief

Prognose bij recidief AML

Formule ter berekening van het risico:
0,016*(leeftijd in jaren) – 0,068*(recidiefvrij interval in maanden) – 0,50*[t(8;21), nee=0, ja=1] – 1,24*[t(16;16) of inv(16), nee=0, ja=1]+0,43*(eerdere SCT, nee=0, ja=1)

Risico	Score	1-jaarsoverleving	5-jaars-overleving
Laag	1 t/m 6	70%	46%
Intermediair	7 t/m 9	49%	18%
Hoog	10 t/m 14	16%	4%

Mogelijke strategieën voor re-inductie:

• Intensieve chemotherapie
• Gebaseerd op hypomethylerende middelen
• Experimentele behandeling (fase 1/2 studies)
• Therapie gericht op een specifieke moleculaire afwijking

Recidief APL

Re-inductietherapie middels ATO en ATRA afhankelijk van de respons gevolgd autologe of allogene HCT.

Responsbeoordeling

Responsbeoordeling volgens ELN-criteria (2017)

Respons	Definitie
CRMRD-	CR, MRD negatief (RT-qPCR en/of flowcytometrie)
CR	< 5% BM blasten Geen circulerende blasten, geen Auerse staven, geen extramedullaire ziekte Neutrofielen ≥ 1.0×109/L en trombocyten ≥ 100×109/L
CRi	Voldoet aan CR-criteria, behalve: Neutrofielen < 1.0×109/L of trombocyten < 100×109/L
Morphologisch leukemie-vrije situatie (MLFS)	< 5% BM blasten Geen circulerende blasten, geen Auerse staven, geen extramedullaire ziekte Geen herstel van het bloedbeeld/ beenmergcellulariteit (NB: er moeten wel 200 cellen geteld zijn of de cellulariteit moet tenminste 10% zijn) Dus: Neutrofielen < 1.0×109/L en trombocyten < 100×109/L
PR	5-25 % blasten in het beenmerg en tenminste 50% afname van het aantal blasten in het beenmerg Neutrofielen ≥ 1.0×109/L en trombocyten ≥ 100×109/L

Klinisch belangrijkste methoden voor MRD-metingen:

• Multiparameter flowcytometrie (MFC)
• “real-time” kwantitatieve PCR

Bijzondere omstandigheden ten aanzien van behandeling

Behandeling bij hyperleukocytose en leukostase

Definitie:  aantal leukocyten > 100×10⁹/L

Klinische manifestaties:

• Leukostase (25-50%)
• Diffuse intravasale stolling (DIS) (30-40%)
• Tumorlysissyndroom (10%)

Belangrijk onderzoek: Fundoscopie (ter bepaling van papiloedeem, gedilateerde vaten en retinabloedingen).

Behandeling:

• behandeling van leukostase, DIC en tumorlyse.
• directe behandeling met intensieve chemotherapie of hydroxycarbamide

Aandachtspunten en of behandelmogelijkheden:

• Erytrocytentransfusies waar mogelijk uitstellen (anders à 4 uur toedienen).
• Trombocytentransfusie indien < 20-30×10⁹/L.
• Lumbaalpunctie na verdwijnen van blasten uit het perifere bloed.
• Leukaferese kan (bij symptomen van leukostase) overwogen worden als er geen contra-indicaties (zoals bijvoorbeeld APL, stollingsstoornissen inclusief DIC, cardiovasculaire co-morbiditeit) zijn. Echter is niet aangetoond dat hierdoor de (“vroege”) sterfte wordt verminderd.
• Hoge dosis corticosteroïden (dexamethason 2 dd 10 mg voor 3 dagen)

Diagnostiek en behandeling (verdenking) centraal zenuwstelsel (CZS)-lokalisatie

1^e lumbaalpunctie NA het klaren van blasten in het perifere bloed:

• Diagnostiek naar liquorbetrokkenheid (cytomorfologie en flowcytometrie)
• cytarabine i.t.

Bij liquorbetrokkenheid naast systemische behandeling intrathecale behandelingen:

• Cytarabine 100 mg (bij refractair beeld of toxiciteit MTX 15 mg)
• Prednisolon 20 mg

Het schema hiervoor is als volgt:

• 2 keer per week totdat de liquor “schoon” is, vervolgens
• 4 keer wekelijks
• 2 keer om de week
• 4 keer maandelijks

Differentiatiesyndromen

Differentiatiesyndroom bij APL (A-DS)

Denk aan het A-DS bij onderstaande symptomen (2-3 = matig, > 4 = ernstig):

• (Onverklaarde) koorts
• Kortademigheid
• Pleura en/of pericardvocht
• Longinfiltraten
• Nierfalen
• Hypotensie
• Onverklaarde gewichtstoename (>5 kg)

Behandeling

• Ter voorkoming:
  • Leukocyten >5×10⁹/L: dexamethason 2 dd 5 mg; dag 1-15
  • Leukocytose > 10×10⁹/L tevens hydroxycarbamide toevoegen
• Bij (verdenking) A-DS:
  • Dexamethason 2 dd 10 mg
  • In principe ATRA en/of ATO continueren, tenzij ICU opname noodzakelijk of reeds > 2 weken ATRA en/of ATO
• Bij herstel van klachten:
  • Steroïden staken/ afbouwen
  • ATRA/ATO indien aan de orde hervatten (start met 50% in een week opbouwen tot 100%).

FLT3-remmer geïnduceerd differentiatiesyndroom

Denk aan het FLT3-DS bij onderstaande symptomen:

• Febris eci
• Respiratoire problemen (dyspnoe, pleuravocht, longoedeem)
• Pericardvocht
• Hypotensie
• Vochtretentie (oedeem) met gewichtstoename
• Rash
• Nierfunctiestoornissen
• Febriele neutrofiele dermatose

Behandeling:

• Dexamethason i.v. 2 dd 10 mg tot afname klachten (minimaal 3 dagen, zo nodig afbouwen)
• FLT-3 remmer onderbreken bij ernstige symptomen > 48 uur na start steroïden. Hervatten (100%) indien symptomen < graad 2.

IDH-remmer geïnduceerd differentiatiesyndroom

Denk aan het IDH-DS bij onderstaande symptomen:

• Respiratoire problemen (interstitiële pulmonale infiltraten, pleuravocht, hypoxemie)
• Pericardvocht
• Vochtretentie (oedeem) met gewichtstoename
• Febris eci
• Rash
• Nier- en leverfunctiestoornissen
• Lymfadenopathie
• Botpijn
• Evt neutrofielie, trombocytose, stollingsstoornissen en uitrijping in beenmerg

Behandeling:

• Dexamethason 2 dd 10 mg tot afname klachten (minimaal 3 dagen)
• Hydroxycarbamide (en zo nodig leukaferese) bij leukocytose
• Furosemide zo nodig te geven.
• IDH-remmer onderbreken bij ernstige pulmonale en/ of renale problemen > 48 uur na start steroïden

Tumorlyse

Zie tumorlyse protocol

Neurotoxiciteit bij cytarabine

Denk aan het neurotoxiciteit bij cytarabine bij onderstaande symptomen:

• Na i.t.-toediening: myelopathie, insulten
• Na i.v. toediening: perifere neuropathie, gegeneraliseerde encefalopathie (somnolentie, verwardheid, geheugenverlies, psychose, insulten) en (acute) cerebellaire toxiciteit (vooral dag 3-8) met ataxie, nystagmus en dysarthrie

Behandeling:

• Cytarabine onmiddellijk staken

Behandeling van pneumonitis tgv cytarabine of HMA

Denk aan pneumonitis tgv cytarabine of HMA bij onderstaande symptomen:

• koorts
• hoesten
• kortademigheid

En het ontbreken van een alternatieve diagnose.

Behandeling:

• Cytarabine/ HMA direct staken
• Hoge dosis steroïden

Familiaire predispositie

Screening voor germline-predispositie (middels speeksel of BM in remissie) bij:

• Verdachte familieanamnese
• Specifieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek (zie tabel)
• Mutaties van RUNX1, TP53 of CEBPA met een VAF > 40%

NB: Patiënt informeren over geplande screening en consequenties

Bevindingen, die op een germline-mutatie zouden kunnen wijzen

Syndroom (mutatie)	Mogelijke manifestaties
Familiair MDS/AML met gemuteerd GATA2 (Emberger syndroom, MonoMac syndroom) (GATA2)	Congenitale doofheid, immunodeficiëntie (opportunistische infecties), pulmonale alveolaire proteïnose, cutane of anogenitale wratten, primair lymfoedeem
Familiaire trombocyten stoornis met neiging tot myeloide maligniteit (RUNX1)	Trombocytopenie
Trombocytopenie 2 (ANKRD2) en trombocytopenie 5 (ETV6)	Trombocytopenie
Li-Fraumeni syndroom (TP53)	Cerebrale, adrenale en mamma-maligniteiten, sarcoom
Teleomeer problemen (TERT/ TERC)	Vroegtijdig grijs worden, afwijkende reticulaire huidpigmentatie, nageldystrofie, vroege hoofd-/ hals of anogenitale maligniteiten, huidmaligniteiten, orale leukoplakie, longfibrose/ emfyseem, idiopatische levercirrose
Fanconi anemie (FANCA, FANCB, etc.)	Klein, dysmorf gelaat, café au lait vlekken, duimafwijkingen, skeletafwijkingen
Diamond-Blackfan anemie (verschillende RPL en RPS genen)	Duimafwijkingen, klein, dysmorf gelaat
Shwachman-Diamond syndrome (SBDS)	Steathorrhoe, klein, thoraxdysplasie
Ernstige congenitale neutropenie (ELANE, HAX1)	Neutropenie
Familair MDS/AML met gemuteerd DDX41 (DDX41)	Cytopenie

 Ondersteunende handelingen

• Afnemen van surveillancekweken en gebruik van antibiotische profylaxe
• Transfusies, NB: rondom stamcelaferese en -transplantatie dienen bestraalde bloedproducten gegeven te worden.
• Extra maatregelen ter voorkoming van infecties:
  • Multi-disciplinair opgestelde protocollen tav infectiepreventie, -detectie en -behandeling
  • Geen bloemen op kamer/afdeling
  • Kiemarme voeding tijdens aplasie
  • Bij (langdurige) neutropenie verpleging op isolatiekamer waar mogelijk (volgorde van voorrang: allogene SCT na myeloablatieve conditionering, primaire behandeling acute leukemie (AML > ALL), ATG-behandeling, autologe SCT, recidief acute leukemie); behandeling op een isolatiekamer is echter niet obligaat.
  • Bij vrouwen met IUD (spiraal) deze verwijderen
  • Geen suppositoria, niet rectaal temperaturen
• Vrouwen in fertiele leeftijd: norethisteron 1 dd 5 – 10 mg ter menstruatieonderdrukking
• Anti-emetica: ondansetron; zo nodig aanvullen met metoclopramide, lorazepam; dexamethason en/ of aprepitant
• Bij hoge dosis cytarabine (≥ 1000 mg/12 uur): hypromellose oogdruppels, zo nodig aangevuld met dexamethason oogdruppels (1 mg/ ml 4 dd 1 druppel)
• Goede centraal veneuze toegang (CVL of PICC-lijn) bij intensieve kuren (let op adequate stolling, complicaties zo al pneumothorax en ritmestoornissen)
• Goede intake-controle door diëtetiek met bijvoeding waar nodig.
• Diarree-remmers (loperamide) bij ernstige, niet-infectieuze diarree
• Goede bewegingsondersteuning door fysiotherapie
• Psychosociale begeleiding

(Therapie)schemata

Basisschema

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	200 mg/m2 continu	Dag 1 t/m 7
Daunorubicine	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

Cyclus 2

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000 mg/m2	Dag 1 t/m 6
Daunorubicine *	60 mg/m2	Dag 1 t/m 3

* Patiënten > 61 jaar krijgen geen daunorubicine

Onderhoudsbehandeling na intensieve therapie

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	50 mg/m2 *	Dag 1 t/m 5

* wordt gegeven a 4 weken

APL laag en intermediair risico

Inductie

Middel	Dosering	Dagen
ATO (arseentrioxide)	0,15 mg/kg	Dag 1 t/m 28 of telkens met een week verlengt tot aan CR
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Dag 1 t/m 28 of telkens met een week verlengt tot aan CR

Consolidatie

Middel	Dosering	Dagen
ATO (arseentrioxide)	0,15 mg/kg	Dag 1 t/m 5 Gedurende 4 weken Gevolgd door 4 weken rust
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Dag 1 t/m 14 Gedurende 2 weken Gevolgd door 2 weken rust

De consolidatiebehandeling wordt minimaal 4 keer herhaald of tot aan CR (laatste cyclus 1 blok ATRA ipv 2)

 

APL hoog risico

Inductie

Middel	Dosering	Dagen
Idarubicine	0,12 mg/m2	Dag 2, 4 , 6 en 8 *
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Dag 1 t/m 28 of telkens met een week verlengt tot aan CR

* patiënten > 70 jaar: dag 8 laten vervallen

Consolidatie cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Idarubicine	5 mg/m2	Dag 1 t/m 4
Cytarabine	1000 mg/m2	Dag 1 t/m 4
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Dag 1 t/m 15

Consolidatie cyclus 2

Middel	Dosering	Dagen
Mitoxantrone	10 mg/m2	Dag 1 t/m 5
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Dag 1 t/m 15

Consolidatie cyclus 3

Middel	Dosering	Dagen
Idarubicine	12 mg/m2	Dag 1
Cytarabine	3 dd 150 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 4
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Dag 1 t/m 15

Onderhoudsbehandeling (2 jaar), indien in CR

Middel	Dosering	Dagen
6-Mercaptopurine	1 dd 50 mg/m2 **	Dag 1 t/m 28 *
MTX	15 mg/m2 **	Dag 1 *
ATRA (all-transretinoïnezuur)	45 mg/m2 verdeeld over 2 giften per dag	Elke 3 maanden Dag 1 t/m 15

* alle 3 maanden voor 15 dagen onderbreken tijdens ATRA
** dosisreducties neutropenie 1-1.5×10⁹/L dosis halveren, neutropenie < 0,5×10⁹/L stop onderhoud tijdelijk, zo nodig dosisreductie MTX bij lever- / nierfunctiestoornissen conform farmacotherapeutisch kompas

Decitabine

Inductie (tot blasten in beenmerg < 5%)

Middel	Dosering	Dagen
Decitabine	20 mg/m2	Dag 1 t/m 10

Elke 4 weken

Onderhoud (tot aan progressie)

Middel	Dosering	Dagen
Decitabine	20 mg/m2	Dag 1 t/m 5

Elke 4 weken

Azacitidine

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	75 mg/m2 *	Dag 1 t/m 7 of Dag 1 t/m 5 en 8 t/m 9 *

Elke 4 weken

* Bij cytopenie (zonder aanwijzingen voor progressieve ziekte) eventueel dosis reduceren naar 100 mg (fixed dose) voor 7 dagen en/ of naar 5 dagen.

HMA + venetoclax

De dosering venetoclax:

De dosering moet worden aangepast bij eventuele combinatie met CYP3A remmers en myelotoxiciteit.

Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers

Reguliere dosering venetoclax***	Geadviseerde dosering bij combinatie met matige CYP3A remmer*	Geadviseerde dosering bij combinatie met sterke CYP3A remmer**
100 mg	50 mg	10 mg
200 mg	100 mg	20 mg
400 mg	200 mg	100 mg

NB: na het staken van de CYP3A remmer, kan de dosering venetoclax (zonder opbouwschema) na 2-3 dagen in de reguliere dosering worden hervat

* Bijvoorbeeld: ciproxin, erytromycine, fluconazol isavuconazol, aprepitant, cimetidine, ciclosporine, verapamil NB: hetzelfde geldt voor P-gp remmers zo als amiodarone, carvedilol, quinidine
** Bijvoorbeeld: claritromycine, posaconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, diltiazem, lopinavir, ritonavir
*** venetoclax met voedsel innemen

Dosering HMA + venetoclax per cyclus

Cyclus 1

Middel	Dosering	Dagen
Azacitidine	75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7
of
Decitabine	20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 10
Venetoclax	Ramp-up 100 mg* po 200 mg * po 400 mg*po	Dag 1 Dag 2 Dag 3 t/m 14, 21 of 28**

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** Indien bij het beenmergonderzoek op dag 14 het aantal blasten < 5% is, wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten wordt gecontinueerd en het beenmergonderzoek een week later herhaald, bij < 5% wordt venetoclax gestaakt, bij > 5% blasten gecontinueerd tot maximaal 28 dagen.

Cyclus 2

Start cyclus pas indien neutrofielen > 0,5×10⁹/L (maximaal 14 dagen uitstel)

Middel	Responsstatus BM dag 28 voorgaande cyclus	Dosering	Dagen
Azacitidine		75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7
of
Decitabine		20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 5
Venetoclax	<5% blasten	400 mg*	Dag 1 t/m 14
	>5% blasten	400 mg*	Dag 1-14, 21 of 28**

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** conform cyclus 1

Cyclus 3 en verder
Start cyclus pas indien neutrofielen > 0,5×10⁹/L (maximaal 14 dagen uitstel)

Middel	Responsstatus	Dosering	Dagen
Azacitidine		75 mg/m2 sc	Dag 1 t/m 7 **
of
Decitabine		20 mg/ m2 iv	Dag 1 t/m 5 **
Venetoclax	Bij voldoende hersteld bloedbeeld is een BM niet nodig, bij verdenking op onvoldoende respons of progressieve ziekte wel BM herhalen.	400 mg *	Dag 1 t/m 14 ***

* Dosisreductie zie bovenstaande tabel “Doseringsadvies ten aanzien van venetoclax in combinatie met CYP3A remmers”
** Bij persisterende cytopenie (onder venetoclax 14 dagen) overweeg dosisreductie HMA (bv azacitidine 100 mg voor 5 of 7 dagen en/ of interval verlenging)
*** Overweeg venetoclax te staken als er na 2 kuren geen blasten controle is ontstaan.

Cytarabine (lage dosering sc)

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 20 mg sc	Dag 1 t/m 10

Elke 4-6 weken

Consolidatie intensieve therapie

Cyclus 3

Middel	Dosering	Dagen
Mitoxantrone	10 mg/m2	Dag 1 t/m 5 *
Etoposide	100 mg/m2	Dag 1 t/m 5 *

* Patiënten > 61 jaar krijgen een dosisaanpassing mitoxantrone en etoposide dag 1 t/m 3

Conditionering autologe transplantatie

Middel	Dosering	Dagen
Busulfan oraal	4 dd 1 mg/kg	Dag -7 t/m -4
of
Busulfan i.v.	4 dd 0.8 mg/kg/AIBW of 1 dd 3,2 mg/kg
Cyclofosfamide	60 mg/kg	Dag -3 t/m -2
Fenytoine	4 dd 5 mg/kg 1 dd 5 mg/kg	Dag -9 Dag -8 t/m -4
of
Diazepam	4 dd 5 mg p.o.	Dag -8 t/m -3
Uromitexan (Mesna)	12 mg/kg in een kwartier gevolgd door 60 mg/kg in 24 uur	Dag -3 t/m -2
Stamcelteruggave		Dag 0

Refractaire AML of recidiefbehandeling

FLAMSA-RIC

Middel	Dosering	Dagen
Fludarabine	4 dd 30 mg/m2	Dag -12 t/m -9
Cytarabine	4 dd 2 g/m2	Dag -12 t/m -9
Amsacrine	4 dd 100 mg/m2	Dag -12 t/m -9
TBI	4 Gy	Dag -5
Cyclofosfamide	40 mg/kg bij SIB 60 mg/kg bij MUD	Dag -4 t/m -3
ATG	10 mg/kg bij SIB 20 mg/kg bij MUD	Dag -4 t/m -2
Stamcelinfusie		Dag 0

IDAC

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 1000-1500 mg/m2	Dag 1 t/m 6 *
Daunorubicine	45-60 mg/m2	Dag 1 t/m 3 *
of
Idarubicine	8-10 mg/m2	Dag 3 t/m 5
of
Mitoxantrone	8-10 mg/m2	Dag 1 t/m 3

* Patiënten > 61 jaar krijgen 3 dagen ipv 6 dagen
MEC

Middel	Dosering	Dagen
Mitoxantrone	8 mg/m2	Dag 1 t/m 5
Etoposide	100 mg/m2	Dag 1 t/m 3
Cytarabine	1000 mg/m2	Dag 1 t/m 5

FLAG-IDA

Middel	Dosering	Dagen
Fludarabine	30 mg/m2	Dag 2 t/m 6
Cytarabine	1500-2000 mg/m2	Dag 2 t/m 6
Idarubicine	10 mg/m2	Dag 2 t/m 4
G-CSF	5 µg/kg sc	Dag 1 t/m 5

HAM

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 3000 mg/m2	Dag 1 t/m 5
Mitoxantrone	12 mg/m2	Dag 3 t/m 5

Hoge dosis cytarabine

Middel	Dosering	Dagen
Cytarabine	2 dd 3000 mg/m2	Dag 1 t/m 6

Literatuurlijst

1. Richtlijn AML, HOVON – Acute leukemie-werkgroep, versie 29-06-2021
2. Arber D.A., et al. The 2016 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016:127:2391-24
3. Döhner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. 2017;129(4):424-44
4. Döhner H, et al; European LeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. 2010;115(3):453-474.
5. Heuser M, et al. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):697-712.
6. Abdulrahman AA, et al. Is a 500-cell count necessary for bone marrow differentials?: a proposed analytical method for validating a lower cutoff. Am J Clin Pathol. 2018;150:84e91.
7. Bene MC, et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia. 2011;25: 567e574.
8. Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059-2074.
9. Papaemmanuil E, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23): 2209-2221.
10. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker/tumorspecifieke interventies/hemato oncologie/acute myeloide
11. Herold T, et al. Validation and refinement of the revised 2017 European Leukemia Net genetic risk stratification of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2020. doi.org/10.1038/s41375-020-0806-0
12. O’Donnell MR, et Acute Myeloid Leukemia, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Jul;15(7):926-957.
13. Löwenberg B, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. NEJM. 2011:364:1027-1036 [HOVON 42]
14. Löwenberg B, et al. Addition of lenalidomide to intensive treatment in younger and middle-aged adults with newly diagnosed AML-the HOVON-SAKK-132 trial. Blood Adv. 2021 Feb 23;5(4):1110-1121 [HOVON 132]
15. Ossenkoppele G, et al. Lenalidomide added to standard intensive treatment for older patients with AML and high-risk MDS. Leukemia. 2020:34(7):1751-1759 [HOVON 103]
16. Patel JP, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 366(12):1079-1089
17. Bhatt VR, et Early mortality and overall survival of acute myeloid leukemia based on facility type. Am J Hematol. 2017;92:764–771.
18. Ostronoff F, et Prognostic significance of NPM1 mutations in the absence of FLT3-internal tandem duplication in older patients with acute myeloid leukemia: a SWOG and UK National Cancer Research Institute/Medical Research Council report. J Clin Oncol 2015;33:1157-64.
19. Schlenk RF, et Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008;358:1909-18.
20. Büchner, T, et al. Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol. 2009:27:61-69.
21. Eisfeld et al. Additional gene mutations may refine the 2017 European LeukemiaNet classification in adult patients with de novo acute myeloid leukemia aged < 60 years. Leukemia 2020; 34;3215-3227
22. Paschka P, et al. Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a cancer and leukemia Group B study. JCO 2006; 24:3904-3911
23. Heiblig M, et al. Impact of DNMT3A status on induction NPM1 MRD predictive value on survival in elderly AML patients treated intensively. ASH 2020: abstract 462.
24. Döhner H, et al. Acute myeloid N Engl J Med. 2015:373:1136-1152.
25. Rowe JM, Tallman How I treat acute myeloid leukemia. Blood. 2010 Oct 28;116(17):3147-56.
26. DiNardo CD, Wei AH. How I treat acute myeloid leukemia in the era of new drugs. 2020 ; 135(2):85-96.
27. Ofran Y, Tallman MS, Rowe JM. How I treat acute myeloid leukemia presenting with preexisting comorbidities. 2016 ; 128(4):488-496
28. Bakst R, et How I treat extramedullary acute myeloid leukemia. Blood. 2011:118:3785-3793.
29. Lancet JE, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2018;36(26):2684-2692.
30. Ossenkoppele G, Löwenberg How I treat the older patient with acute myeloid leukemia. Blood. 2015 Jan 29;125(5):767-74.
31. Klepin HD, Rao AV, Pardee Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older adults. J Clin Oncol 2014;32:2541-52.
32. Kharfan-Dabaja MA, et Haematopoietic cell transplantation for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a North American multicentre collaborative study. Br J Haematol 2017;179:781-789.
33. Pemmaraju N, et al. Tagraxofusp in blastic plasmacytoid dendritic-cell neoplasm. N Engl J Med 2019;380:1628-1637.
34. Stone RM, et Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017:377:454-464.
35. Hills RK, et al. The Addition of Gemtuzumab Ozogamicin to Induction Chemotherapy in Acute Myeloid Leukaemia : An IndividualPatient Data Meta-analysis of Randomised Trials in Adults. Lancet Oncol. 2014 Aug; 15(9): 986–996.
36. Wolach O, Stone How I treat mixed-phenotype acute leukemia. Blood. 2015:125:2477- 2485
37. Giles FJ et al. The haematopoietic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;136:624-7.
38. DiNardo CD, Wei AH. How I treat acute myeloid leukemia in the era of new drugs. Blood. 2020:135(2):85-96.
39. Stein EM, et al. Ivosidenib or enasidenib combined with intensive chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: a phase 1 study. Blood. 2021:137(13):1792-1803
40. Welch JS et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. NEJM. 2016:375:2023-2036.
41. Huls Get al. Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients. Blood. 2019:133(13):1457-1464.
42. Wei AH et al. Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2526-2537.
43. Avvisati G. How I treat newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. 2011; 3, 1 (Dec. 2011), e2011064
44. Cicconi L et al. PML-RARA kinetics and impact of FLT3-ITD mutations in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with ATRA and ATO or ATRA and chemotherapy. Leukemia. 2016:30:1987-1992
45. Ganzel C, et al. Autologous transplant remains the preferred therapy for relapsed APL in CR2. BMT. 2016:51:1180-1183.
46. Lo-Coco F, Cicconi L, Breccia M. Current treatment of adult acute promyelocytic leukemia. J.Haematol. 2016:172:841-854.
47. Lo-Coco F et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. NEJM 2014:369:111-121.
48. Montesinos P, et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood. 2009 Jan 22;113(4):775-83.
49. Paulson Ket al. Acute promyelocytic leukemia is characterized by stable incidence and improved survival that is restricted to patients managed in leukemia referral centres: pan-Canadian epidemiological study.Br.J.Haematol. 2014:166: 660–666.
50. Platzbecker Uet al. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic acid and chemotherapy in non-high-risk acute promyelocytic leukemia : final results of the randomized Italian-German APL0406 trial. JCO. 2017:35:605-612.
51. Sanz MA et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009;113:1875-91.
52. Sanz MA et al. All-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for the treatment of elderly patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2004;104:3490-3.
53. Bernard E, et al. Implications of TP53 allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes. Nat Med. 2020 Oct;26(10):1549-1556.
54. Taylor J, et al. Multicenter analysis of outcomes in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm offers a pretargeted therapy benchmark. Blood. 2019; 134(8): 678-687
55. Laribi K. et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms: results of an international survey on 398 adult patients. Blood adv 2020; 4(19): 4838-4848
56. Zuckerman, et al. How I treat haematologic emergencies in adults with acute leukemia. Blood 2012; 12 1993-2002
57. Wolach O and Stone RM. Optimal therapeutic strategies for mixed phenotype acute leukemia. Curr Opin Hematol 2020; 27:95-102
58. Fernandez HF, et al. Autologous transplantation gives encouraging results for young adults with favorable-risk acute myeloid leukemia, but is not improved with gemtuzumab ozogamicin. Blood 2011;117:5306-5313.
59. Ofran Y, Tallman MS, Rowe JM. How I treat acute myeloid leukemia presenting with preexisting comorbidities. 2016 ; 128(4):488-496
60. Löwenberg B, et High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009;361:1235-48.
61. Klepin HD, Rao AV, Pardee Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older adults. J Clin Oncol 2014;32:2541-52.
62. DiNardo CD, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia, NEJM. 2020 Aug 13, 383 (7), 617-29
63. Jonas BA, Pollyea DA. How we use venetoclax with hypomethylating agents for the treatment of newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia.Leukemia. 2019 Dec;33(12):2795-2804.
64. DiNardo CD, et al. 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol 2020; 7: e724-36
65. Blum W, et al. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7473-8.
66. Burnett AK, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007;109:1114-24.
67. Dombret H, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 2015;126:291-9.
68. Fenaux P, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Lancet Oncol 2009;10:223-32.
69. van der Helm L, et al. Overexpression of p53 is associated with poor survival, but not with reduced response to hypomethylating agents in older patients with acute myeloid leukemia. Br J Haematol 2016.
70. van der Helm L, et al. Azacitidine might be beneficial in a subgroup of older AML patients compared to intensive chemo-therapy: a single centre retrospective study of 227 consecutive patients. J Hematol Oncol 2014;6:29.
71. Kantarjian HM, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30:2670-7.
72. Quintas-Cardama A, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120:4840-5.
73. Ritchie EK, et al. Decitabine in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2013;36:407-12.
74. Ferrara F, et al. Consensus-based definition of unfitness to intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia: a project of SIE, SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making. Leukemia 2013; 27, 997-999
75. Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A, et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2019: 33(2):379-389
76. Sorror ML, et Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hemato¬poietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA 2011; 306:1874-83.
77. Sorror ML, et al. Comorbidity-age index: a clinical measure of biological age before allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 2014;32:3249-56.
78. Vellenga E, van Putten W, Ossenkoppele GJ, et Autologous peripheral blood stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Blood 2011;118:6037-42.
79. Versluis J, et Prediction of non-relapse mortality in recipients of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation with AML in first complete remission. Leukemia 2015;29:51-57.
80. Cornelissen JJ, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012:9:579-90.
81. Versluis J, et al. Post-remission treatment with allogeneic stem cell transplantation in patients aged 60 years and older with acute myeloid leukemia: a time- dependent analysis. Lancet Haematol 2015; 2:e427-36.
82. Cornelissen JH, et al. Comparative analysis of the value of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia with monosomal karyotype versus other cytogenetic risk categories. J Clin Oncol 2012;30:2140-46.
83. Ivey et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. N Engl J Med 2016; 374:422-33
84. Gorin NC, et al. Optimizing the pretransplant regimen for autologous stem cell transplantation in acute myelogenous leukemia: Better outcomes with busulfan and melphalan compared with busulfan and cyclophosphamide in high risk patients autografted in first complete remission: A study from the acute leukemia working party of the EBMT. Am J Hematol. 2018;93:859–866
85. Araki D, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Time to Move Toward a Minimal Residual Disease-Based Definition of Complete Remission? J Clin Oncol. 2016 Feb 1;34(4):329-36.
86. Thol F, et al. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. 2015 Jul 16;126(3):319-27.
87. DeWolf S and Tallman MS. How I treat relapsed or refractory AML. Blood. 2020;136(9):1023-1032)
88. Ganguly Set al. Decitabine in patients with relapsed acute myeloid leukemia (AML) after allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Ann Hematol. 2013; 92(4):549–550
89. Schmid C et al. Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. 2012; 119 (6):1599-1606
90. Schroeder T et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. 2013; 27(6):1229–1235
91. Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R, et al. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. 2006;108:1092–9.
92. Breems DA et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23(9):1969-1978
93. Craddock C, Labopin M, Robin M, et al. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. 2016;101:879e883.
94. Perl AE et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med. 2019;381: 1728e1740
95. Stein EM, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017 aug 10; 130(6): 722-731
96. Sievers EL, et al. Efficacy and Safety of Gemtuzumab Ozogamicin in Patients With CD33-Positive Acute Myeloid Leukemia in First Relapse. J Clin Oncol 19:3244-3254
97. Bewersdorf JP et al. Venetoclax as monotherapy and in combination with hypomethylating agents or low dose cytarabine in relapsed and treatment refractory acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. 2020 Nov 1;105(11):2659-2663.
98. Stahl M, et al. Hypomethylating agents in relapsed and refractory AML: outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2(8):923-932.
99. Schroeder T, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013: 27;1229–1235.
100. Sommer S, et al. Decitabine in combination with donor lymphocyte infusions can induce remissions in relapsed myeloid malignancies with higher leukemic burden after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Leuk Res. 2018:72:20-26.
101. Cicconi L, Breccia M, Franceschini L, et al. Prolonged treatment with arsenic trioxide (ATO) and all-trans-retinoic acid (ATRA) for relapsed acute promyelocytic leukemia previously treated with ATRA and chemotherapy. Ann. Hematol. 2018;97(10):1797–1802.
102. Ivey A, Hills RK, et al. Assessment of minimal residual disease in standard- risk AML. 2016:374:422-433.
103. Terwijn M, et al. High prognostic impact of flow cytometric minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia: data from the HOVON/SAKK AML 42A study. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3889-97.
104. Schuurhuis GJ, et al. Minimal/ measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. 2018 Mar 22;131(12):1275-1291
105. Röllig C and Ehninger G. How I treat hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia. Blood 2015(may), 125 (21): 3246-3252
106. Stahl M., et al. Management of hyperleukocytosis and impact of leukapheresis among patients with acute myeloid leukemia (AML) on short- and long-term clinical outcomes: a large, retrospective, multicenter, international study. Leukemia (2020) 34:3149–3160
107. Bertoli S. et al. Dexamethasone in hyperleukocytotic acute myeloid leukemia. Haematologica 2018: 103(6): 988-998
108. Ganzel et al. Extramedullary Disease in Adult Acute Myeloid Leukemia Is Common but Lacks Independent Significance: Analysis of Patients in ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trials, 1980-2008, J Clin Oncol 2016: 34:3544-3553
109. Zhang X, Zhang H, Chen L, Wang M, Xi J, Liu X, Xie M, Li D, Gulati ES, Gong S, Wang H. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid (ATRA) treatment for acute promyelocytic leukemia in all risk groups: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018 Sep 5;19(1):476
110. Wang H. Arsenic trioxide and mannitol for the treatment of acute promyelocytic leukemia relapse in the central nervous system. 2014; 124: 1998–2000.
111. Huls G et al. Richtlijn Acute promyelocytenleukemie (APL): richtlijnen voor diagnostiek en behandeling/ Guidelines Acute promyelocyten leukemia (APL): guidelines for diagnosis and treatment. Ned Tijdschr Hematol 2018; 15:396-401
112. Gassparovic L, et al. Incidence of Differentiation Syndrome Associated with Treatment Regimens in Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review of the Literature. J. Clin. Med. 2020, 9, 3342
113. Norsworthy KJ, et al. Differentiation Syndrome with Ivosidenib and Enasidenib Treatment in Patients with Relapsed or Refractory IDH-Mutated AML: A U.S. Food and Drug Administration Systematic Analysis. Cancer Res. 2020, 26
114. IDH-DS guidance document for AG-221/enasidenib; version 3.1, 6 November 2017, Celgene Corporation
115. Fathi et al, JAMA Oncol 2018. Differentiation Syndrome Associated With Enasidenib, a Selective Inhibitor of Mutant Isocitrate Dehydrogenase 2: Analysis of a Phase 1/2 Study
116. Voorlichtingsbrochure over de risico’s van gilteritinib voor voorschrijvers. Astellas Pharma B.V. Versie 2.0 maart 2021
117. Baker JW, Royer GL, Weiss RB. Cytarabine and neurologic toxicity. J Clin Oncol. 1991 Apr;9(4):679-93
118. Nguyen P, et al. Azacitidine-induced pneumonitis and literature review. BMJ Case Rep. 2020 Oct 29;13(10):e236349
119. Verriere B, et al. Azacitidine-Induced Interstitial Pneumonitis. Am J Ther. Sep-Oct 2016;23(5):e1205-8
120. Alnimer Y, et al. Azacitidine-induced cryptogenic organizing pneumonia: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2016 Jan 20;10:15.
121. Tham RT, et al. Pulmonary complications of cytosine-arabinoside therapy: radiographic findings. AJR Am J Roentgenol. 1987:149:23-27.
122. Churpek JE, Godley LA. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800-1813.
123. Godley LA and Shimamura A. Genetic predisposition to hematologic malignancies: management and surveillance. Blood. 2017;130(4):424-432
124. Raaijmakers MHGP et al. Genetische predispositie voor myeloïde maligniteiten: diagnostiek en beleid. Nederlands Tijdschrift voor Hematologie 5, 208-217, 2018
125. Weinberg OK, et al. Germline Predisposition to Hematolymphoid Neoplasia. 2017 Society for Hematopathology/European Association for Haematopathology Workshop Report. Am J Clin Pathol. 2019 Aug; 152(3): 258–276
126. Ernst MPT, et al. RUNX1 germline variants in RUNX1-mutant AML: How frequent? Blood 2020. Oct 19;
127. Bloedtransfusiebeleid FMS 15-10-202