Home > Maligne hematologie > Lymfoïde ziekten > Plasmaceldyscrasieën > Multipel myeloom

Multipel myeloom

Onderzoek, criteria, stadiëring en responsevaluatie

Introductie

De richtlijnencommissies van de European Hematology Association (EHA) en de European Society for Medical Oncology (ESMO) hebben gezamenlijk op consensus gebaseerde aanbevelingen gedaan voor de diagnose, behandeling en follow-up van patiënten met multipel myeloom (MM). (1, 2) De Myeloomwerkgroep van de HOVON zal in 2022 de gereviseerde richtlijn ‘Diagnostiek bij verdenking en follow-up van MM en Monoklonale Gammopathie’ uitbrengen. Deze laatste zal leidend zijn, ook in het UMCG.

Onderzoek bij diagnose

  • Volledig bloedbeeld en differentiatie
  • M-proteïne screening (SPEP) en immunofixatie (IF), kwantificeren M-proteïne en overige immunoglobulinen; vrije lichte keten (VLK)-bepaling kappa en lambda
  • Lever en nierfunctie, calcium, fosfaat, urinezuur
  • β2-microglobuline, albumine, LDH
  • Urine; sample van 24 u urine op proteïnurie en lichte keten proteïnurie (Bence Jones), Urine elektroforese en IF elektroforese.
  • Beenmerg:
    • cytologie, histologie; bevestiging (monoklonale) plasmacytose
    • NGF (flowcytometrie) of NGS: detectie monoklonale plasmacellen.
    • Cytogenetica: Karyotypering/FISH: del 17p, t(4;14), t(14;16), ampl. 1q/gain1q, t(11;14).
  • Beeldvorming:
    • Whole Body Low Dose CT-scan (WBLD-CT)
    • FDG-PET: optioneel ter aanvulling CT-skelet (m.n. bij extramedullaire manifestaties (EMD), in geval niet secernerend MM en in geval van Hoog Risico MM (3)
    • Whole Body MRI: indien WBLD-CT negatief; betere resolutie dan CT bij neurologische manifestaties MM en beïnvloeding neurale kanaal/radices
  • bij VLK MM en mogelijkheid AL-amyloïdose: Troponine T/ NT-Pro-BNP/urine albumine.

Criteria plasmaceldyscrasieën

Door de internationale “Myeloma Working Group” (IMW) zijn criteria vastgelegd voor het stellen van de diagnose MGUS t/m MM. (4) De diagnose MM wordt gesteld als voldaan wordt aan de volgende criteria: ≥10% klonale plasmacellen in beenmerg of biopsie-bewezen bot- of extra-medullair plasmacytoom EN één of meer myeloom definiërende kenmerken (“CRAB en/of bio markers”).

M-proteïne MGUS

  • M-Proteïne in Serum <30 g/l (non-IgM en IgM MGUS)
  • <10% klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen (AL Amyloïdose)
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie (‘CRAB’)/bio markers

Lichte Keten MGUS

  • afwijkende κ/λ ratio waarbij betrokken lichte keten absoluut verhoogd moet zijn
  • Bence Jones < 0,5 g/24 u
  • geen Ig zware keten aantoonbaar met immunofixatie
  • klonale plasmacellen in BM < 10%
  • afwezigheid van CRAB, geen aanwijzingen voor AL amyloïdose

Solitair plasmacytoom

  • Enkelvoudige laesie bestaande uit klonale plasmacellen
  • Geen aanwijzingen voor klonale plasmacellen elders in het beenmerg
  • Overige skeletopnames (MRI / PET-CT) niet afwijkend
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie
  • Kleine hoeveelheid M-proteïne, VLK of Bence Jones kan aanwezig zijn.

Solitair plasmacytoom met minimale BM betrokkenheid

  • Conform bovenstaande met daarbij:
  • <10% klonale plasmacellen in BM

Extra-medullair plasmacytoom

  • Extra-medullaire laesie met klonale plasmacellen
  • Normaal beenmergonderzoek
  • Geen skeletlaesies (WBLD CT / MRI)
  • Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie
  • Kleine hoeveelheid M-proteïne, VLK of Bence Jones kan aanwezig zijn.

Multipel solitair plasmacytoom

  • Meer dan één aangedaan gebied met botdestructie of extra-medullaire tumor met klonale plasmacellen
  • Normaal beenmergonderzoek
  • Geen orgaan- of Beenmergdisfunctie

Non-secretoir Multipel Myeloom

  • Geen M-proteïne in serum of urine
  • Klonale plasmacel-expansie in beenmerg of plasmacytoom
  • Aanwezigheid van orgaan- of beenmergdisfunctie

Smouldering Multipel Myeloom

  • M-proteïne >30 g/l in serum of >500 mg/24u in urine, en/of
  • Tussen 10 en 60% klonale plasmacellen in het beenmerg
  • Geen orgaan- of beenmergdisfunctie/bio-markers

Multipel Myeloom

  • Klonale plasmacellen in het beenmerg of histologisch bewezen plasmacytoom met daarnaast:
    • Orgaan- of beenmergdisfunctie (CRAB criteria: Serum calcium >2.75 mmol/l, nierinsufficiëntie-serum kreatinine >177 μmol/l, anemie-Hb daling ≥ 1.5 mmol/l of Hb < 6.3 mmol/l, botlaesies: lytische laesies of osteoporose met compressiefracturen

    En/of:

    • Biomarkers: klonale plasmacelpercentage BM >60%, VLK ratio >100, of >1 focale laesies op MRI.
  • Overige symptomatologie: hyperviscositeit, amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties (> 2 episodes in 12 maanden).

Stadiëring: R-ISS

Het stadium MM wordt vastgesteld volgens de ‘International Staging System for MM’. (5, 6) In geval Revised-ISS st. III ziekte is er naast een β2-M >5.5 mg/L ook een verhoogde LDH waarde of de aanwezigheid van hoog risico cytogenetica:

Stadium β2-M (mg/l) Albumine (g/l) LDH
(U/l)
High risk
-17p,
t(4;14),
t(14;16)
5-jaars
OS
Mediane PFS
I < 3.5 > 35 < bovengrens normaal geen 82% 66 mnd
II geen st I of III 62% 42 mnd
III ≥ 5.5 en: > bovengrens  normaal             of aanwezig 40% 29 mnd

Risico stratificatie obv cytogenetische markers (7)

Risico stratificatie Cytogenetische afwijking
standaard Alle niet-hoog risico afwijkingen, incl. Hyperdiploidie.
t(11;14)
t(6;14)
hoog del(17/17p)
gain(1q)
t(4;14)
t(14;16)
t(14;20)
del(13/13q)
high risk Gene Expression Profile (GEP)

Respons

Er zijn criteria vastgelegd om de respons van de ziekte op de ingestelde behandeling vast te leggen. (8) Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen stringente complete respons (sCR), complete respons (CR), very good partial response (VGPR), partiële remissie (PR) en stabiele ziekte (SD). Met de huidige behandelregimes wordt veelal een diepere respons behaald dan sCR. Om Minimale Residuale Ziekte (MRD) in het beenmerg (BM) te monitoren wordt Next Generation Flowcytometry of Sequencing gebruikt (NGF/NGS) en voor MRD meting buiten het beenmerg de PET-CT (veelal binnen studie verband). Het bereiken van MRD negativiteit (<10−5-6) in het BM in geval van CR correleert met verbeterde PFS en OS in zowel de 1e lijn als in de recidief setting. (9, 10) Buiten het BM is PET-CT in staat om ‘hyper-metabole gebieden’ te herkennen bij 15-20% van de patiënten waarbij het BM onderzoek MRD negatief is. (3) Het gebruik van MRD als beslistool voor continueren/staken (onderhoud-)behandeling is onderwerp van meerdere Fase III studies (o.a. uitkomsten afgeronde EMN27 / PERSEUS studie).

Recidief/progressie

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

  • stijging M-proteïne tot > 25% boven laagste waarde;
  • opnieuw verschijnen van M-proteïne in serum of urine en monoklonale plasmacellen (>10%) in beenmerg bij patiënten in CR;
  • uitbreiding skeletafwijkingen;
  • ontstaan hypercalciëmie of transfusiebehoefte of nierinsufficiëntie;
  • hernieuwd optreden van Bence Jones proteïnurie
Responscriteria (8)
Responscategorie Responscriteria
Stringent complete respons (sCR) CR plus normale sVLK-ratio* en afwezigheid klonale plasmacellen in BM-biopt gemeten met immuunhistochemie
Complete respons (CR) Negatieve immuunfixatie originele M-proteïne in serum en urine, geen plasmacytomen meer aanwezig en ≤ 5% plasmacellen in BM
Zeer goede partiele respons (VGPR) Serum/urine M-proteïne met immuunfixatie nog aantoonbaar maar niet in elektroferese of ≥ 90% reductie M-proteïne en urine-M-proteïne < 100 mg/24 uur
Partiele respons (PR) ≥ 50% reductie serum-M-proteïne en reductie in 24 uurs-urine-M-proteïne ≥ 90% of tot < 200 mg/24 uur. Indien plasmacytomen aanwezig tevens 50% afname daarvan.

Indien geen serum/urine M-proteïne meetbaar is, een ≥ 50% afname in het verschil tussen betrokken en niet betrokken VLK

Indien geen meetbare M-proteïne of VLK dan is een afname ≥ 50% plasmacellen BM (indien bij diagnose > 50%)

Minimale respons (MR) ≥ 25% maar < 50% reductie M-proteïne en vermindering 24 uurs-urine met 50-89%. Indien plasmacytomen aanwezig tevens 50% afname daarvan
Stabiele ziekte (SD) Voldoet niet aan criteria CR, VGPR, PR, MR of PD
Progressieve ziekte (PD) Stijging serum-M-proteïne en/of urine-M-proteïne met minimaal 25% boven laagste waarde (nadir). Absolute stijging serum-M-proteïne moet ≥ 5 gr/L zijn en urine-M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur.
En/of bij CR opnieuw verschijnen M-proteïne in serum/urine
En/of ≥ 5% plasmacellen BM
En/of teken van progressie zoals nieuwe botlaesie, plasmacytomen of hypercalciëmie
Klinisch recidief Eén van de volgende criteria:
  • Directe indicator van ziekte toename en/of eind orgaanschade (CRAB)
  • Ontwikkeling nieuwe zachtweefsel plasmacytomen of botlaesies (osteoporotische fracturen zijn geen progressiecriterium)
  • Zekere toename in grootte van bestaande plasmacytomen of bot laesies, > 50% toename (en > 1 cm) gemeten serieel d.m.v. de SPD** van de meetbare laesie
  • Hypercalciëmie > 2.6 mmol/L
  • Daling in Hb van > 1.24 mmol/L zonder relatie met therapie of niet-myeloom-gerelateerde aandoening
  • Stijging in serum creatinine van 177 umol/L of meer vanaf start therapie en relatie met myeloom
  • Hyperviscositeit door serum M-proteïne
Recidief van CR (alleen te gebruiken als Disease Free Survival (DFS) eindpunt is) Eén van de volgende criteria:
  • Weer positief worden serum of urine M-proteïne bij immuunfixatie
  • ≥5% plasmacellen BM
  • Elk ander teken van progressie zoals hypercalciëmie, nieuwe botlaesies, zie verder boven
Recidief van MRD-negatief (alleen te gebruiken als DFS eindpunt is) Eén van de volgende criteria:
  • Verlies van MRD-negatieve status (bewijs klonale plasmacellen met next-generation flow (NGF), next-generation sequencing (NGS) of positieve imaging studie.
  • Weer positief worden serum of urine M-proteïne bij immuunfixatie
  • ≥5% plasmacellen BM
  • Elk ander teken van progressie zoals hypercalciëmie, nieuwe botlaesies, zie verder boven
Alle responscategorieën vereisen 2 opeenvolgende bepalingen.

* Het kan voorkomen dat de ratio VLK gestoord is omdat een van de lichte ketens onderdrukt is (onder de normaal waarde). Deze patiënten hebben gelijke prognose als patiënten met normale VLK-ratio en dienen dus ook sCR beschouwd te worden. (8)

** SPD = sum of the products of the maximal perpendicular diameters of measured lesions.

MRD-responscategorieën
MRD-responscategorie MRD-respons criteria
Constant MRD-negatief MRD-negatief in BM (NGF of NGS of beide) en in beeldvorming met minimaal 1 jaar verschil vastgesteld
Flow MRD-negatief Afwezigheid van fenotypisch afwijkende klonale plasmacellen met NGF in BM-aspiraat gemeten d.m.v. Euroflow (of gevalideerd alternatief) met minimale sensitiviteit van 1 per 10-5 kernhoudende cellen of hoger
Sequencing MRD-negatief Afwezigheid van klonale plasmacellen d.m.v. NGS in BM-aspiraat gebruik makend van LymphoSIGHT platform (of gevalideerd alternatief) met minimale sensitiviteit van 1 per 10-5 kernhoudende cellen of hoger
Beeldvorming + MRD-negatief MRD-negatief d.m.v. NGS of NGF met verdwijnen van elk gebeid van verhoogde tracer-uptake gezien op baseline of voorgaande PET-CT scan of afname tot minder mediastinaal bloed pool SUV (maximum standardised uptake value) of vermindering tot minder dan normale omgevende weefsel
De MRD-responscategorie is momenteel alleen voor gebruik in studies en niet voor reguliere zorg.

Bepaling van respons

  • Tijdens behandeling bij elke nieuwe cyclus van de behandeling bepaling van M-proteïne of VLK lambda/kappa afhankelijke van hoogte bij diagnose.
  • Bij positieve Bence-Jones proteïnurie na 2-3 kuren 24 uurs urine herhalen. Zeker voor ASCT herhalen.
  • Bij respons bepaling voor ASCT beenmerg cytologie. Ook bij niet secernerend MM is BM cytologie/histologie noodzakelijk
  • Bij aanwijzing voor CR (verdwijnen M-proteïne of VLK lambda/kappa en neg Bence-Jones, normaal aantal plasmacellen in het beenmerg) bij beenmergonderzoek flowcytometrie voor bepaling stringente CR (m.n. in studieverband).
  • Beeldvorming: WBLD-CT bij patiënten die goed responderen alleen herhalen bij botsymptomen en bij recidief. PET-CT: bij EMD, bij high risk MM en binnen studieverband (MRD meting).

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld

Algemeen

Indicatie

  • sprake van Multipel Myeloom volgens IMWG criteria (zie MM; diagnostiek)
  • bij een klinisch recidief / ziekteprogressie (CRAB en/of ‘myeloma defining event(s)’)
  • behandeling te overwegen bij biochemisch recidief gedefinieerd als een verdubbeling van serum M-proteïne (met minstens 10 g/l verschil), toename van urine M-proteïne (minstens 500 mg/24 uur) of serum VLK (minstens 200 mg/l met een abnormale ratio) in twee opeenvolgende metingen binnen 2 maanden tijd (12)
  • 37% van de patiënten die een Autologe Stamcel Transplantatie (ASCT) ondergaan ontwikkelen een oligoklonale reconstitutie die geen behandeling behoeft

Adviezen bij presentatie

  • immobilisatie vermijden
  • analgetica (geen NSAID’s)
  • voldoende vochtintake (ten minste 2,5 liter/24 uur)
  • overweeg bij opname reguliere tromboseprofylaxe (nadroparine 1 dd 2850 EH sc)
  • bestrijding hypercalciëmie:
  • NaCl/glucose infuus 4-6 L/24 u. evt. met furosemide,
  • éénmalig 90 mg APD i.v.; bij klaring <30 ml/min: dosis verlagen naar 30-60 mg,
  • dexamethason
  • overweeg allopurinol bij hoge tumorload
  • lokale palliatieve radiotherapie skelethaarden bij pijn, dreigende wervelinzakking, fracturen

Botziekte

  • iedere nieuwe patiënt met MM krijgt profylaxe voor osteolytische botafwijkingen gedurende 2 jaar (13, 14)
  • Zoledronaat (Zometa), 4 mg i.v., initieel maandelijks tot VGPR/gedurende 12 mnd, nadien 1 x 3 mnd.
  • Denosumab (Prolia) 120 mg s.c. 1 x per mnd. wanneer sprake is van botmanifestaties bij beeldvorming of in geval van nierfunctiestoornissen. Let op bij staken denosumab; rebound effect; voorkomen middels gift zoledronaat 6 mnd. na laatste injectie.
  • Alternatief, 2e keus, pamidronaat (APD) 30-90 mg i.v. 1 x per mnd.
  • Voor het beleid nadien is er geen data bij MM beschikbaar. Er zijn twee overwegingen. Ten eerste kan bij nog actieve ziekte overwogen worden na twee jaar de therapie met bisfosfonaten met een frequentie van 1 x 3 mnd. voort te zetten tot aan complete remissie. Indien complete remissie is bereikt en minder dan 5 jaar therapie werd gegeven, kan overwogen worden, conform de CBO consensus osteoporose het fractuurrisico te berekenen. Is het risico ≥4 dan een botdichtheidsmeting (DEXA scan plus een wervelhoogtemeting) en afhankelijk van de uitslagen (osteoporose of osteopenie met een hoge FRAX score) nog tot 5 jaar te behandelen met bisfosfonaten (3-6 maandelijkse infusie).
  • bij recidief of progressie van de ziekte wordt aanbevols hieronder besclen de profylaxe te hervatten met een frequentie van 1 x 3 mnd.
  • bij klaring < 30 ml/min geen bisfosfonaat geven. Echter in geval van hypercalciëmie en nierinsufficiëntie kan hypercalciëmie ook effectief bestreden worden met hyperhydratie, calcitonine of denosumab.
  • voor start APD: tandheelkundige sanering gezien verhoogde kans op osteonecrose van de kaak bij tandheelkundige ingrepen en APD gebruik. Indien mogelijk de bisfosfonaat behandeling minimaal 3 maanden voor een invasieve tandheelkundige ingreep stoppen. Als antibiotica profylaxe rondom een tandheelkundige ingreep kan clindamycine of amoxicilline-clavulaanzuur gedurende 10 dagen worden gegeven.
  • Calcium en vitamine D suppletie, zeker bij nierfunctiestoornissen.

Infectie preventie

Profylaxe:

  • Herpes Zoster Virus profylaxe: valaciclovir 2 dd 500 mg, vanaf start tot 3 wk. na staken proteasoomremmer (bortezomib, ixazomib of carfilzomib) of daratumumab.
  • antibioticaprofylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg ter preventie grampositieve kokken en Pneumocystis Jirovecii bij therapie waar corticosteroïden (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent) deel van uitmaken.
  • bij diagnose MM profylactisch levofloxacine 1 dd 500 mg ged. eerste 12 wk toe te voegen (13)

Vaccinaties:

  • bij zowel een ‘smouldering’ MM en patiënten met MM die een behandelindicatie hebben (voorheen symptomatisch MM genoemd) hebben een indicatie voor vaccinaties zoals hieronder beschreven (15):
  1. influenzavaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt en tevens zijn of haar huisgenoten.
  2. pneumokokken- en Haemophilus Influenzae-vaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt volgens het volgende schema:
    a. polyvalent pneumokokkenvaccin: eerste dosis met conjugaatvaccin (Prevenar®), boosterdosis na 60-90 dagen met polysaccharidevaccin (Pneumovax®). Elke vijf jaar herhalen.
    b. haemophilus-vaccinatie: Haemophilus influenzae B conjugaat vaccin (Act-Hib®-vaccin) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten).
  3. volledige bescherming is echter niet gegarandeerd gezien de vaak suboptimale immuunrespons. Derhalve wordt monitoring van antistofrespons aanbevolen.
  4. vaccins met levende pathogenen dienen te worden vermeden.

Intraveneus immuglobulines (IVIG) bij recidiverende infecties:

  • IVIG indien >2 infecties/jr of ernstig verlopende infecties indien serum IgG en IgA < normaal, met variabele serumwaarden IgM en bij reeds gebruik van antibiotische profylaxe met azitromycine 3x/wk. Streven naar een totaal IgG tussen de 5-7 gram/l2.

Nierfunctiestoornissen (16)

  • denk aan dehydratie, hypercalciëmie en te vermijden medicatie zoals NSAID’s.
  • consult nefroloog; plasmaferese of dialyse mbv hoog doorlaatbaar dialyse membraan overwegen, altijd in combinatie met systemische therapie.
  • eventueel hemodialyse tot kreatinine < 300 μmol/l;
  • Initiële MM therapie; voorkeur bortezomib /dexamethason, schema 2 x week. Overweeg ook geven van hoge dosis dexamethason, dus 4 dg 1dd 40 mg. Dosering hoeft niet aangepast te worden; bortezomib geen renale klaring. Lenalidomide wel renaal geklaard!
  • tromboseprofylaxe: Patiënten met een nieuw gediagnosticeerd MM met ernstige nierfunctiestoornis als complicaties zijn extra ad risk voor het krijgen van een VTE. Deze groep patiënten worden in het UMCG standaard behandeld met Bortezomib en krijgen daarbij Nadroparine 2850 EH 1 dd sc.

Trombose risico

Patiënten met (nieuwe diagnose) MM hebben een verhoogd risico op Veneuze Trombo-embolie (VTE). Het gecombineerd geven van IMiDs (thalidomide, lenalidomide en pomalidomide) met steroïden en/of chemotherapie verhoogt dit risico nog verder.

Er zijn weinig vergelijkende data over de keuze voor aspirine of laag moleculaire gewicht heparine als tromboseprofylaxe. De twee studies die verricht zijn laten geen verschil zien. (17, 18) Onderstaand advies is gebaseerd op lokale ervaring en de publicaties uit de literatuur.

Risicofactoren VTE zijn:

  • Nieuw gediagnosticeerd MM
  • Voorgeschiedenis van VTE
  • Hyperviscositeit
  • Co-morbiditeit (nierinsufficiëntie, cardiaal belast, DM)
  • BMI > 30
  • Immobiliteit, CVC, operatie
  • Doxorubicine
  • Hoge dosis dexamethason (>480 mg/mnd)

Advies t.a.v. tromboseprofylaxe bij IMIDs

  • 1 risico factor: Carbasalaatcalcium 1dd 100 mg po tot 2 mnd. na staken IMiD. (Niet van toepassing op onderhoudsbehandeling met 10 mg lenalidomide).
  • 2 of meer risicofactoren of het geven van combinatie van IMiD met hoge dosis dexamethason of anthracycline: Nadroparine 5700 EH 1 dd s.c.

Advies t.a.v. tromboseprofylaxe bij proteasoom inhibitor

Ook in de groep patiënten behandeld met inductie schema’s welke een proteasoom inhibitor bevatten (mn PAD) zagen wij een hoge trombose incidentie. Wij adviseren dan ook om bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd MM met een hoge tumorload die behandeld worden met een inductieschema voor ASCT tromboseprofylaxe te overwegen in de zin van Nadroparine 5700 EH 1 dd s.c.

Bijwerkingen anti Myeloom middelen

Melfalan

  • myelosuppressie, met name laat en langdurig
  • gastro-intestinaal
  • 14-dagen na start van behandeling leukocyten aantal meten – variabele opname van melfalan. Streefniveau leukocyten: 2.5-3.5×109/l. Zo nodig aanpassing dosering. Alternatief: toediening van 20-25 mg i.v. dag

Thalidomide

  • slaapmiddel (dus voor de nacht innemen)
  • obstipatie.
  • neuropathie, dosering halveren bij neuropathische problemen
  • verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen)
  • teratogeen, Thalidomide kan niet verstrekt worden zonder een medische verklaring (zie Bewustzijnsverklaring patiënt en patiënten informatie Thalidomide). Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid

Lenalidomide

  1. myelosuppressie
  2. verhoogt tromboserisico
  3. lenalidomide dient aangepast te worden aan de nierfunctie
  4. teratogeen. Bewustzijnsverklaring. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid
  5. galzoute diarree (R/colestyramine)

Pomalidomide

  1. myelosuppressie
  2. verhoogt het tromboserisico (zie aanvullende maatregelen).
  3. teratogeen. Bewustzijnsverklaring. Aandachtspunt hierbij is het anticonceptiebeleid

Bortezomib

  1. neuropathie; bij s.c. toediening beduidend minder
  2. herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 wk. na staken bortezomib

Carfilzomib

  1. Tumorlysis syndroom, nierfunctiestoornissen.
  2. herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 wk. na staken bortezomib
  3. cardiotoxiciteit, hypertensie

Ixazomib

  1. herpes infecties waarvoor valaciclovir profylaxe tot 3 wk. na staken ixazomib.
  2. tromboseprofylaxe wordt aanbevolen en moet worden gebaseerd op een beoordeling van de onderliggende risico’s en de klinische toestand van de patiënt

Cyclofosfamide

  1. myelosuppressie
  2. hemorragische cystitis (inname met voldoende vocht, bij voorkeur in de ochtend). Gecontra-indiceerd bij patiënten met gestoorde mictie

Elotuzumab

  1. infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen
  2. myelosuppressie
  3. vermoeidheid en asthenie
  4. diarree/obstipatie

Daratumumab/Isatuximab

  1. infusie-gerelateerde reacties, m.n. bovenste luchtwegen en koude rillingen; pas op bij obstructief longlijden. Bij s.c. toediening dara beduidend minder
  2. myelosuppressie
  3. bovenste luchtweginfecties, pneumonie

Specifiek

Behandeling Smouldering Multipel Myeloom

Voor hoog risico sMM geldt een 50% kans op progressie binnen 2 jaar. Voor laag risico sMM betreft dit 5% per jaar.

Behandeling met lenalidomide leverde een PFS voordeel op bij de intermediair en hoog risico sMM patiënten, zonder OS voordeel. (19)

Behandeling van hoog risico sMM vindt vooralsnog alleen plaats binnen studie verband. De HOVON 147 is een gerandomiseerde fase 2 studie waarbij 9xKRd wordt vergeleken met 9xRd, waarna lenalidomide onderhoud. Tevens is er de optie om na 4 kuren stamcellen te oogsten.

De follow up van sMM patiënten is per risico en individu variërend van elke 2-3 maanden in hoog risico patiënten tot elke 6-12 maanden in laag risico patiënten (zie separate hoofdstuk MGUS/sMM)

 

Eerste lijns behandeling Multipel Myeloom

Algemeen

Factoren die een rol spelen bij de overweging wel/niet Hoge Dosis Melfalan/Autologe Stamcel Transplantatie (HDM/ASCT) zijn:
leeftijd, performance status, co-morbiditeit (R-MCI score, HCT-CI) en orgaan functie:

  • Leeftijd < 65 jaar, Karnofsky PS > 90% en R-MCI 0-3 of HCT-CI =0: volle dosering Melfalan (200 mg/m2).
  • Leeftijd > 65 of PS <90% of R-MCI 4-6/HCT-CI = 1-2: voordeel transplantatie goed afwegen tegen de verwachte toxiciteit. Overweeg lagere dosis Melfalan (140 mg/m2) indien > 1 risicofactor. (20) Zie ook figuur 1. R-MCI via: https://www.myelomacomorbidityindex.org

Figuur 1. Factoren van invloed op beslissing ASCT. (20)

 

Patiënten die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (HDM/ASCT)

Deze worden bij voorkeur binnen studie verband behandeld:

EMN28/CARTITUDE-6 (EMAGINE) studie. Open Q1 2023
Studieopzet: vergelijken consolidatie middels CAR-T therapie (Cilta-cel) vs. HDM/ASCT
studie met 2 armen:

  • 4x D-VRd – HDM/ASCT—2x D-VRd – lena onderhoud 2 jaar
  • 6x D-VRd – Cilta-cel (CAR-T cell therapie)—lena onderhoud 2 jaar

Primaire eindpunt: sustained MRD-negatieve CR; Secundaire eindpunt: PFS.

 

Voor patiënten >18 jr. waarbij upfront behandeling HDM/ASCT niet direct mogelijk is of kan worden uitgesteld :
CARTITUDE-5 studie. Open Q2 2022
Na 6 cycli VRd inductie randomisatie, 2 armen:

  • 2x VRd – Rd onderhoud tot aan progressie
  • 2x VRd – Cilta-cel (CAR-T cell therapie)

Primaire eindpunt: vergelijken effectiviteit beide behandelarmen: PFS.

 

Voor fitte R-ISS hoog risico patiënten > 18 jr. waarbij een upfront behandeling met HDM/ASCT niet direct mogelijk is of kan worden uitgesteld :

CARTITUDE-2 Cohort E fase II studie. “staggered dosing” (inmiddels gesloten per Q3 2022)

  • 4x Dara-VRd inductie – Cilta-cel (CAR-T cell therapie) – Dara-len onderhoud tot PD/max. 2 jr.

Primair eindpunt: MRD negatieve rate (NGS).

 

Patiënten die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (HDM/ASCT)

Behandeling buiten studieverband
  • Inductie middels 4x  Dara-VRd (schema PERSEUS study, arm B, 4 wekelijkse schema)
  • NB: CASSIOPEIA studie; Dara-VTd superieur aan VTd: respons na inductie: ≥VGPR 65% vs. 56%, PFS na 18 mnd. 93% vs. 85% (p<0.0001) (21)
  • VCD geeft minder neuropathie en is een goed, maar minder effectief, alternatief. (22, 23)
  • Bij het bereiken van tenminste PR volgt stamcelmobilisatie:
    • Cyclofosfamide 2000 mg/m2, toediening van mesna (Natrium-2-mercapto-ethaansulfonaat) waarna G-CSF, zn. in combinatie met plerixafor
    • Streven om een dubbele hoeveelheid stamcellen (min. ≥4 x 106 CD34/kg) te verzamelen en op te slaan zodat een tweede transplantatie bij recidief of bij indicatie tot een dubbeltransplantatie in 1e lijn mogelijk is.
  • Hoge dosis Melfalan/Autologe Stamceltransplantatie (HDM/ASCT):
    • Melfalan, 200 mg/m2 is de standaard conditioneringstherapie.
    • Bij een GFR < 40 ml/min is de aanbevolen dosering melfalan 140 mg/m2.
  • Consolidatie: De MWG adviseert consolidatietherapie met twee cycli VRd na de autologe stamceltransplantatie. (24)
  • Een dubbeltransplantatie kan overwogen worden bij patiënten die bij diagnose een hoog risico classificatie hebben: del(17p) en/of t(4;14) en/of t(14;16) bij FISH-analyse van gezuiverde plasmacellen. Deze indicatie blijft open, ook na de introductie van Dara-VRd inductie. (24, 25)
  • Onderhoudstherapie met lenalidomide (10 mg: 1-21 per 28 dagen) tot aan progressie na ASCT bij alle patiënten. In de afweging dienen lange termijn toxiciteit en ontstaan van 2e maligniteiten mee genomen te worden. De onderhoudstherapie kan worden gestart na hematologisch herstel, binnen drie maanden. (26)
  • Allogene stamceltransplantatie is geen onderdeel van de upfront behandeling behalve bij patiënten met een plasmacel leukemie; dit kan verder overwogen worden bij het optreden van een recidief van de ziekte binnen 12-18 maanden na eerste autologe stamceltransplantatie. Bij de indicatie tot allogene stamceltransplantatie zijn de duur van ziekte vrije periode, respons op eerdere behandelingen en co morbiditeit relevant. Wanneer tot een allogene stamceltransplantatie wordt besloten, vindt dit bij voorkeur in studieverband plaats. (27)

 

Patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (HDM/ASCT)

Buiten studie verband kan gekozen worden uit doublets of triplets met combinaties van proteosoom remmers, immuno-modulatoire middelen en Daratumumab, een anti-CD38 antilichaam.

De keuze voor een specifieke combinatie wordt ingegeven door niet alleen de effectiviteit, maar ook toxiciteit, patenten karakteristieken (frailty, nierfunctiestoornissen, polyneuropathie), wensen/mogelijkheden (oraal vs. dagbehandeling) en vergoedingsstatus.

De ‘myeloma frailty score’ (calculator) kan helpen bij het objectief identificeren van risicofactoren van ‘frailty’ in ouderen. (28) De MWG adviseert de IMWG-‘frailty score’ te bepalen bij patiënten ouder dan 70 jaar dit gezien de prognostische waarde met betrekking tot therapie-gerelateerde toxiciteit en algehele overleving . http://www.myelomafrailtyscorecalculator.net/

 

De volgende regimes zijn geregistreerd, maar nog maar ten dele voorgoed in NL:

Dara-VMP. ALCYONE studie. 9 cycli à 6 wk.; gevolgd door maandelijks onderhoud DARA tot aan progressie. PFS 36.4 mnd. vs. 19.3 mnd.; geschatte overleving na 42 mnd.: 75% vs. 62%. (29, 30) Geregistreerd en voorgoed.

VMP. VISTA studie. 9 cycli à 6 wk. ged. 12 mnd. PFS 21 mnd. OS 56 mnd. (31) Geregistreerd en voorgoed.

Rd. FIRST studie. Individualiseren: 18 cycli à 4 weken, gedurende 18 maanden; bij minimaal VGPR behandeling tot aan progressie; PFS 26 mnd, OS 59 mnd. (32) Bij intermediate fitte patiënten; gereduceerd schema: 9 x Rd gevolgd door 10 mg R onderhoud. (33) Geregistreerd en voorgoed.

Dara-Rd. MAIA studie. cycli à 4 weken tot aan progressie. PFS ~60+ mnd. Ongeacht frailty. (34, 35) Geregistreerd en voorgoed.

VRd. SWOG S0777 studie. 8 cycli à 3 weken, gevolgd door Rd onderhoud. PFS 41 mnd, OS 74 mnd. Leeftijd≥ 65 jr: PFS 34 mnd, OS 65 mnd. (36) In ENDURANCE trial PFS patiënten >70 jr: 37 mnd. (niet beter dan KRd (!)37). VRd geregistreerd en voorgoed.

VRd- lite. Fase II studie. 9 cycli à 35 dagen. PFS 42 mnd, OS 65 mnd. (38) Geregistreerd en voorgoed.

IRD TOURMALINE-2 studie. 18 cycli à 4 weken. PFS 63 mnd, OS NR. (39) Wel geregistreerd, nog niet voorgoed.

De studies zijn naast elkaar gezet in tabel 1, waarbij een ‘head-to-head’ vergelijking niet opportuun is gezien de verschillen in opzet.

Tabel 3. Belangrijkste 1e lijns studies, bortezomib of lenalidomide gebaseerd, bij patiënten niet (direct) geschikt voor upfront ASCT.

Inductie(duur) ALCYONE (29, 30) FIRST (32) SWOG S0777 (36) ENDURANCE (37) TOURMALINE 2 (39) MAIA (34, 35)
VMP 54 wk (9 cycli) D-VMP 54 wk (9 cycli) Rd continu Rd 72 wk (18 cycli) Rd 24 wk (6 cycli) VRd 24 wk (8 cycli) VRd 36 wk KRd 36 wk Rd 72 wk IRd 72 wk Rd continu DRd 24 wk
Patienten N= 356 350 535 541 261 264 542 545 351 354 369 368
Onderhoud Geen Dara Rd continu Geen Rd continu Rd continu Len continu of 2 jr Len continu of 2 jr Len continu Ixa + Len continu Rd continu DRd 2 jr daarna Dara continu
Leeftijd, jr. Med ,71 Med, 71 Med, 73 Med, 73 ≥65 y, 47% ≥65 y, 39% Med, 64 Med, 65 Med, 74 Med, 73 Med, 74 Med, 73
≥75jr, 30% ≥75jr, 30% >75 jr, 35% >75 jr, 36% NE NE ≥70 jr, 31% ≥70 jr, 32% ≥75 jr, 44% ≥75 jr, 43% ≥75 jr, 43.5% ≥75 jr, 43.6%
Hoog risico cytogenetica, % 15.9 15.9 17 20 NE NE 0 0 17.8 17.1 13.6 15
Med PFS, mnd 19.3 36.4 26 21 29 41 34.4 34.6 21.8 35.3 34.4 NR
60% 60 mnd
≥CR, % 25 46 22 20 12.1 24.2 15 18 14.1 25.6 24.9 47.6
≥CR + VGPR, % 55 71 48 47 53.2 74.9 65 75 47.7 63 53.1 79.3
OS, mnd 42 mnd: 62% 42 mnd: 75% Med, 59.3 Med, 62.3 5 jr, 56% 5 jr, 69% 3 jr, 84% 3 jr, 86% NR bij 58 mnd NR bij 58 mnd 3 jr, 70% 3 jr, 80%

CR, complete response; Dara, daratumumab; DRd, daratumumab plus Rd; Ixa, ixazomib; KRd, carfilzomib plus Rd; Len, lenalidomide; Med, median; NE, not evaluated; NR, not reached; VGPR, very good partial response; VRd, bortezomib plus Rd.

 

Behandeling recidief Multipel Myeloom

Algemeen
  • Overweging 2e ASCT:
    • Na minimale remissie van 24 mnd. na 1e ASCT (≥36 mnd. indien op lenalidomide maintenance).
    • Bij ≥VGPR op voorgaande inductie-behandeling: herhaling VTD of VCD (4 cycli; VTD niet bij recidief onder onderhoudsbehandeling lenalidomide).
    • Indien <VGPR: kies alternatief therapieschema. Bij responsieve ziekte volgt na intensificatie (HDM) dan de 2e ASCT, gevolgd door lenalidomide maintenance indien nog geen onderhoudstherapie na 1e ASCT is gegeven en de patiënt niet refractair is voor lenalidomide.
  • Relapsed/refractory MM (RRMM) is ziekte die niet-responsief is – of progressief wordt- op ingezette behandeling of die binnen 60 dagen na afronden recidiveert in patiënten die op hun laatste therapie tenminste minimale respons (MR) of beter scoorden.
  • Therapie principes; zgn. ‘TRAP’ (40)
    • Timing van de relapse
    • Respons op eerdere therapie (sensitief/refractair)
    • Agressiviteit relapse: hypercalciëmie? Nierfalen? Cytopenie? Hoog risico cytogenetica?
    • Performance status/co-morbiditeit/’gemak’ voor patiënt: welke behandeling minder geschikt (allergie/intolerantie, neuropathie, DM), support door de omgeving aanwezig?)
  • Altijd rekening houden met:
    • Patiënten factoren: co-morbiditeit, frailty, ‘gemak’ te kiezen regiem.
    • Ziekte gerelateerde factoren: ISS, FISH/cytogenetica/agressiviteit ziekte
  • Principes bij therapie keuze vroege relaps:
    • Progressie op onderhoudsbehandeling = resistentie (dus ook op 10 mg lenalidomide!)
    • Oha: triplets scoren beter dan doublets
    • Drie actieve klassen van anti myeloom middelen: PI’s, IMiDs en mAbs
      • Ondersteuning door uitkomsten van meerdere RCT’s; ASPIRE, POLLUX, CASTOR, ELOQUENT, APOLLO, CANDOR, ICARIA, IKEMA..
    • Carfilzomib resistentie ≥ bortezomib/ixazomib resistentie
    • Pomalidomide ≥ lenalidomide resistentie
    • Herbehandeling na lange behandelvrije periode mogelijk:
      • Wederom opspelen van sensitieve sub-klonen na eerder resistentie, alhoewel uitzonderlijk, is mogelijk.
    • Therapie doelen vroege/eerste relaps:
      • Verbeteren symptomatologie
      • Verkrijgen van DIEPE respons
      • Inzetten van de beste therapie en deze niet uitstellen voor later
      • Overweeg altijd deelname aan studies (met bi-specifieke Ab/CAR-T cel therapie/’CELMoDs’ etc.)
  • Bewijs voor inzetten monoklonale Antilichamen (mAbs) in vroege relaps setting:
    • CASTOR en POLLUX; bevestigen Dara iv +Vd resp. Rd in vroege relaps. Lange follow up POLLUX: mediane PFS voor DRd NR vs. 17.5 voor Rd (HR=0.44) (41, 42)
    • CANDOR en APPOLLO: Dara + Kd en sc Dara + Pd (43, 44)
    • ELOQUENT trials Elotuzumab + Rd en Pd (45, 46)
    • ICARIA-MM en IKEMA: Isatuximab + Pd en Kd (47, 48)
  • Aandachtspunten veiligheid mAbs:
    • h.a. uitstekende tolerantie
    • Associatie met hypogammaglobulinemie: overweeg profylactisch IVIG/agressieve behandeling infecties
    • Inzet SC Daratumumab: forse afname ernstige infusie gerelateerde reacties, kortere opname duur
    • Cytopenie frequenter in combi met pomalidomide vs. PI backbone, vnl. eerste 2 mnd. van de therapie.
Behandel algoritme eerste recidief MM
  • Participatie in 2e lijns studie verdient de voorkeur.
  • Overweeg een 2e ASCT zoals eerder beschreven
  • Bij de 2e lijns behandeling wordt onderscheid gemaakt tussen lenalidomide refractair of nog sensitief, met tevens een zelfde onderscheid voor wel of niet expositie aan Daratumumab.
  • In het algoritme (Figuur 2.) zijn alleen triplets opgenomen; een doublet is een alternatief indien dit realistischer is o.b.v. patiënten of ziekte karakteristieken. Een digitale beslistool kan de keuze ondersteunen.
  • De uitkomsten van de fase III RCT’s (veelal doublet vs triplet) met lenalidomide, bortezomib/carfilzomib en pomalidomide als backbone, zijn weergegeven in resp. Tabel 4 t/m 6. Wederom zijn de uitkomsten niet head-to-head te vergelijken.
  • In de Nederlandse praktijk zijn nog niet alle combinaties geregistreerd en vergoed

Figuur 2. Behandelalgoritme eerste recidief MM.

Behandel algoritme tweede en hogere recidief MM
  • Participatie in studie verdient de voorkeur; studie met Bi-specifieke antistof, CAR-T cel, ADC of anderszins.
  • Switch van IMID based naar PI based regiem en vice versa en kies uit de opties zoals aanwezig bij het 1e recidief
  • Kies bij voorkeur 2 nieuwe middelen en bij voorkeur triplet.
  • Veelal combinaties met Carfilzomib of Pomalidomide als deze al niet in eerdere lijn zijn ingezet.
  • In de Nederlandse praktijk zijn nog niet alle combinaties geregistreerd en vergoed (in figuur 3 zijn deze triplets in zwart aangegeven)
  • In Nederland is IMID + Cyclo (REP/PCd) eveneens goede optie. (54)

Figuur 3. Behandelalgoritme 2e en verdere recidief MM

Tabel 4. Effectiviteit Lenalidomide gebaseerde regiems bij recidief/refractair MM

Effectiviteit POLLUX (42)
(N = 569)
DRd vs Rd
ASPIRE (49)(N = 792)
KRd vs Rd
ELOQUENT-2 (45)
(N = 646)
ERd vs Rd
TOURMALINE-MM1 (53)
(N = 722)
IRd vs Rd
HR
Med PFS, mnd
0.44
44.5 vs 17.5
0.66
26.1 vs 16.6
0.70
19.4 vs 14.9
0.74
20.6 vs 14.7

Tabel 5. Effectiviteit PI gebaseerde regiems en specifiek indien refractair op (eerste) lijn lenalidomide.

Effectiviteit ENDEAVOR (50)
(N = 929)
Kd vs Vd1,2
KCyDex (51)
(N = 198)
KCd vs Kd3
CASTOR (41)
(N = 498)
Dara-Vd vs Vd4
CANDOR (43)
(N = 466)
Dara-Kd vs Kd5
IKEMA (48)
(N = 302)
Isa-Kd vs Kd6
HR
Med PFS, mnd
0.53
18.7 vs 9.4
1
20.7 vs 15.2
0.31
16.7 vs 7.1
0.59
28.6 vs 15.2
0.58
35.7 vs 19.2
Len refractair (%)
Med PFS, mnd
24%
8.6
36%
26
18%
9.3
31.7% (NA)
28.1  vs 11.1
32% (NA)
HR: 0.59

Tabel 6. Effectiviteit Pomalidomide gebaseerde regiems bij recidief/refractair MM

Effectiviteit OPTIMISM (52)
(N = 559)
PVd vs Vd
ICARIA (47)
(N = 307)
Isa-Pd vs Pd
ELOQUENT (46)
(N = 117)
Elo-Pd vs Pd
APOLLO (44)
(N= 304)
Dara-Pd vs Pd
HR
Med PFS, mnd
ORR, %
0.61
11.2* vs 7.1
82 vs 50
0.59
11.5 vs 6.5
60 vs 35
10.3 vs 4.7
53 vs 26
0.63
12.4 vs 6.9

*indien in 1e lijn len refractair dan PFS 17.8 mnd.

Multipel Myeloom; Behandelschema’s (13)

INITIELE BEHANDELING VOOR PATIENTEN DIE WEL IN AANMERKING KOMEN VOOR ASCT:

VTd (Bortezomib, Thalidomide, dexamethason)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-21 (-28)*
Dexamethason Cyclus 1 en 2: 40 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9, 11-12, cyclus 3 en 4: 40 mg op dag 1-2, gevolgd door 20 mg op dag 4-5, 8-9, 11-12
Herhalen iedere 3 (-4) weken, totaal 4 kuren.
*afhankelijk van het feit of de kuur 1 x per 3 of 4 wk wordt gegeven, als inductie therapie heeft een cyclus duur van 3 wk de voorkeur

Dara- VTd (Daratumumab – Bortezomib, Thalidomide, dexamethason)
Daratumumab 1800 mg sc cyclus 1 t/m 2: dag 1, 8, 15 en 22; cyclus 3 en 4: dag 1,15. Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-21 (-28)
Dexamethason Cyclus 1 en 2: 40 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9, 11-12, cyclus 3 en 4: 40 mg op dag 1-2, gevolgd door 20 mg op dag 4-5, 8-9, 11-12
Herhalen iedere 4 weken, totaal 4 kuren.
VCd (Bortezomib, Cyclofosfamide, dexamethason)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Cyclofosfamide 500mg/m2 *i.v. dag 1 en 8.
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15.
Herhalen iedere 3 weken, totaal 4 kuren.
NB: in de nationale richtlijn wordt Dexamethason gedoseerd:
  • 40 mg, dag 1-2, 4-5, 8-9, 11-12
  • Alternatief in de praktijk; 2x/wk 20 mg

* bij GFR 15-30 ml/minuut eerste cyclus 400 mg/m2; indien tijdens deze cyclus neutrofielen >1×109/l volgende cyclus 500 mg/m2

VRd (Bortezomib, Lenalidomide, dexamethason)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-14
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1,2,4,5,8,9,11,12
Herhalen iedere 3 weken. 3 cycli
D-VRd (Daratumumab Bortezomib, lenalidomide, dexamethason)
(buiten studie nog niet geregistreerd: schema arm B Perseus studie)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15, 22*
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8 en 11
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21#
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1-4, 9-12
Herhalen iedere 4 weken. 4 inductie en 2 consolidatie kuren.
*wekelijks cyclus 1 en 2; 2 wekelijks cyclus 3-6; 4 wekelijks in onderhoud
# onderhoudsbehandeling vanaf cyclus 7: 10 mg continu
MOBILISATIE:

Cyclofosfamide stamcelmobilisatie kuur.
Cyclofosfamide 2000 mg/m2 i.v. dag 1
Mercapto-ethaansulfonzuur (Mesna) 3 dd 20 mg/kg i.v. dag 1
Mercapto-ethaansulfonzuur (Mesna) 1 dd 40 mg/kg p.o. dag 2
G-CSF 2 dd 5 µg/kg s.c. dag 5 t/m dag van laatste ferese.
(bij een cyclofosfamide schema van 1000-1250 mg/m2 is geen Mesna nodig)

AUTOLOGE STAMCEL TX:

HDM (Hoge dosis Melfalan)
Melfalan 200 mg/m2 * i.v. dag 1
* bij GFR < 40 ml/min 140 mg/m2 op dag 1

CONSOLIDATIE:

VRD; Bortezomib – Lenalidomide – Dexamethason (frequentie 1x per 4 weken, 2 kuren)
Bortezomib 1.3 mg/m2 s.c. Dag 1,4,8,11
Lenalidomide 25 mg p.o. Dag 1-21
Dexamethason 20 mg p.o Dag 1,2,4,5,8,9,11,12

ONDERDHOUDSBEHANDELING:

Lenalidomide 10 mg p.o. dag 1-21
Herhalen iedere 28 dagen. Continueren gedurende 2 jaar/tot aan progressie.
Te starten bij hematologisch herstel en 100 dagen na de autologe SCT

INITIELE BEHANDELING VOOR PATIENTEN DIE NIET IN AANMERKING KOMEN VOOR ASCT:

Let op! Bij gebruik van proteasoomremmers en daratumamab is herpes zoster profylaxe met valaciclovir 2 dd 500 mg vereist. Bij gebruik van de immunomodulatoire middelen is tromboseprofylaxe noodzakelijk. Bij carfilzomib is stringente bloeddrukcontrole en regulatie noodzakelijk om cardiale toxiciteit te voorkomen. Bij gebruik van daratumumab zijn specifieke voorzorgsmaatregelen ter preventie van infusie-gerelateerde reacties noodzakelijk. Bij gebruik van corticosteroïden (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent) is antibioticaprofylaxe ter preventie van met name Gram positieve coccen en pneumocystis jerovecii vereist. Bij ouderen, patiënten met co-morbiditeit of bij therapieschema’s waar neutropenie te verwachten is, moet tevens overwogen worden antibioticaprofylaxe ter preventie van Gram negatieve micro-organismen te geven.

VMP (Bortezomib, Melfalan, Prednisolon; 1 x per week schema)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8, 15, 22
Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4 of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 60 dag mg/m2 p.o. dag 1-4
Herhalen elke 5 weken. Totaal 9 kuren.
VMP (Bortezomib, Melfalan, Prednisolon: 2 x per week schema, volgens VISTA)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32
Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4 of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 60 dag mg/m2 p.o. dag 1-4
Herhalen elke 6 weken. Totaal 9 kuren, na 4 kuren over op bortezomib 1 x per week schema (dag 1, 8, 22 en 29; dan 5 wekelijks schema)
D-VMP (Daratumumab – Bortezomib, Melfalan, Prednisolon; ‘ALCYONE Schema’ (18)
Daratumumab 1800 mg sc dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 cyclus 1#
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32*
Melfalan 9 mg/m2 p.o. dag 1-4 (of 20-25 mg i.v. dag 1)
Prednison 60 dag mg/m2 p.o. dag 1-4‡
Herhalen elke 6 weken. Totaal 9 kuren.
#cyclus 2-9 : 1x/3 weken, vanaf cyclus 10: 1x/4 weken als onderhoud
*cyclus 1: 2x/week; cyclus 2-9: 1x/week; dus dag 1, 8, 22, 29
‡op dagen van daratumumab 20 mg dexamethason i.v. premedicatie; dan geen prednisolon p.o.
Vd (Bortezomib, dexamethason; 1 x per week schema)
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 8 en 15
Dexamethason 40 mg p.o. 1x per week of 20 mg p.o. 2 x week
Herhalen elke 4 weken. Na bereiken plateau 2-3 additionele kuren.
Vd (Bortezomib, dexamethason; 2 x per week schema)
Wanneer snelle respons van de ziekte wenselijk is.
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11.
Dexamethason 40 mg p.o. 1x per week of 20 mg p.o. 2 x week
Herhalen elke 3 weken. Totaal 11 cycli, na 8 cycli overgaan op bortezomib 1 per week schema.
Rd (Lenalidomide, dexamethason, volgens FIRST studie) (19)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22*
Herhalen elke 4 weken; doorgaan tot progressie;
Alternatief; na 9 kuren staken dexamethason en 10 mg lenalidomide dag 1-21 continueren bij “intermediate frail patients > 75 jaar ” (frailty score 1) (20).
*20 mg bij niet fitte patiënten of >75 jaar.
DRd (Daratumumab, Lenalidomide, dexamethason; MAIA schema)
Daratumumab 1800 m s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Lenalidomide 25 mg po dag 1-21
Dexamethason 40 mg dag 1, 8, 15, 21#
Herhalen a 4 weken; doorgaan tot progressie.
*cyclus 3-6: Daratumumab a 2 weken. Vanaf cyclus 7: Daratumumab onderhoud a 4 weken.# 20 mg bij niet fitte patiënten of >75 jaar.
MPT (Melfalan, Prednisolon, Thalidomide)
Melfalan 0.18 mg/kg p.o. dag 1-4 of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 2 mg/kg p.o. dag 1-4
Thalidomide 100 mg p.o. dag 1-28.
Herhalen elke 4 weken. Totaal 9 kuren.
MPL (Melfalan, Prednisolon, Lenalidomide)
Melfalan 0.18 mg/kg p.o. dag 1-4 of 20-25 mg i.v. dag 1
Prednison 2 mg/kg p.o. dag 1-4
Lenalidomide 10 mg p.o. dag 1-21.
Herhalen elke 4 weken. Totaal 9 kuren.
BEHANDELSCHEMA’S RR MM

DVd (Daratumumab, Bortezomib, dexamethason; CASTOR schema)
Daratumumab 16 mg/kg i.v. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 3*
Bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11
Dexamethason 20 mg/ dag p.o. (1) 2, 4,5, (8), 9, 11, 12.(i.v. op dagen dat Daratumumab wordt gegeven).
Herhalen a 3 weken; maximaal 8 cycli, waarna Daratumumab monotherapie.
*Cyclus 4-8: Daratumumab a 2 weken. Vanaf cyclus 9: Daratumumab onderhoud a 4 weken.

DRd (Daratumumab, Lenalidomide, dexamethason; POLLUX schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Lenalidomide 25 mg po dag 1-21
Dexamethason 20 mg/ dag p.o. (1) 2, 4,5, (8), 9, 11, 12.(i.v. op dagen dat Daratumumab wordt gegeven).
Herhalen a 4 weken; Doorgaan tot progressie / 8 cycli waarna Daratumumab monotherapie.
*cyclus 3-6: Daratumumab a 2 weken. Vanaf cyclus 7: Daratumumab onderhoud a 4 weken.
REP (Lenalidomide, Endoxan, Prednisolon)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Cyclofosfamide 50 mg p.o. dag 1-28 (opgeleide van beenmerg reserve)
Prednisolon 10 mg p.o. dag 1-28 (eerste twee cycli starten met prednison 20 mg) Herhalen elke 4 weken; doorgaan tot progressie
KRd (Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethason: ASPIRE schema)
Carfilzomib 27 mg/m2 (max 60 mg) i.v. dag 1-2, 8-9, 15-16
Bij eerste cyclus op dag 1-2, 20 mg/m2 (max 44 mg)
Lenalidomide 25 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Herhalen iedere 4 weken, max. 12 cycli waarna 6 cycli met 4 toedieningen carfilzomib per cyclus dag 1,2,15 en 16 gevolgd na 18 cycli door lenalidomide/dexamethason onderhoud.
Isa- Kd (Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethason; IKEMA schema)
Isatuximab 10 mg/kg iv, cyclus 1 wekelijks (dag 1,8,15,22); vanaf cyclus 2: tweewekelijks (dag 1,15)
Carfilzomib 56 mg/m2 (max 60 mg) i.v. dag 1-2, 8-9, 15-16. Bij eerste cyclus op dag 1-2, 20 mg/m2 (max 44 mg)
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Herhalen iedere 4 weken, tot aan progressie
Dara- Kd (Daratumumab, Carfilzomib, Dexamethason; CANDOR schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Carfilzomib 56 mg/m2 (max 60 mg) i.v. dag 1-2, 8-9, 15-16. Bij eerste cyclus op dag 1-2, 20 mg/m2 (max 44 mg)
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Herhalen iedere 4 weken, tot aan progressie*cyclus 3-6: Daratumumab a 2 weken. Vanaf cyclus 7: Daratumumab onderhoud a 4 weken.
IRd (Ixazomib, Lenalidomide, dexamethason; TOURMALINE-MM01 schema)
Ixazomib 4 mg po d 1, 8, 15
Lenalidomide 25 mg po d 1-21
Dexamethason 40 mg po dag 1, 8, 15, 22
Herhalen 1x/4 weken; doorgaan tot progressie
ERd (Elotuzumab, Lenalidomide, dexamethason; ELOQUENT-2 schema)
Elotuzumab 10 mg/kg iv, wekelijks (dag 1,8,15,22) na 8 weken (= 2 cycli) overgaan op tweewekelijks (dag 1,15)
Lenalidomide 25 mg po d 1-21
Dexamethason 40 mg po dag 1, 8, 15, 22
Herhalen 1x/4 weken; doorgaan tot progressie
P(C)d (Pomalidomide, (cyclofosfamide) dexamethason)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
(Evt. toevoegen Cyclofosfamide 50 mg p.o. dag 1-28, o.g.v. beenmerg reserve; conform REP schema dan i.p.v. dexamethason: prednisolon 10 mg p.o. dag 1-28 (eerste twee cycli starten met prednisolon 20 mg)
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
PVd (Pomalidomide, Velcade dexamethason; OPTIMISMM schema)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-14Bortezomib 1.3 mg/m2 s.c. dag 1,4,8,11 cycli 1-8; nadien dag 1 en 8.
Dexamethason 20 mg p.o. dag 1,2, 8,9, 11,12
Herhalen elke 3 weken, doorgaan tot progressie.
EPd (Elotuzumab, Pomalidomide, dexamethason; ELOQUENT schema)
Elotuzumab 10 mg/kg iv, wekelijks (dag 1,8,15,22) na 8 weken (= 2 cycli) overgaan op tweewekelijks (dag 1,15)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
Isa-Pd (Isatuximab, Pomalidomide, dexamethason; ICARIA schema)
Isatuximab 10 mg/kg iv, cyclus 1 wekelijks (dag 1,8,15,22); vanaf cyclus 2: tweewekelijks (dag 1,15)
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.
Dara-Pd (Daratumumab, Pomalidomide, dexamethason; APOLLO schema)
Daratumumab 1800 mg s.c. dag 1, 8, 15 cyclus 1 t/m 2*
Pomalidomide 4 mg p.o. dag 1-21
Dexamethason 40 mg p.o. dag 1, 8, 15, 22
Herhalen elke 4 weken, doorgaan tot progressie.*cyclus 3-6: Daratumumab a 2 weken. Vanaf cyclus 7: Daratumumab onderhoud a 4 weken.

Dosisaanpassingen op basis van leeftijd

< 65 jaar 65-75 > 75 of o.b.v. co-morbiditeit
prednisolon 2 mg/kg
60 mg/m2
1 mg/kg
30 mg/m2
1 mg/kg
10 mg/m2
dexamethason 40 mg 1 x week of
20 mg 2 x week
40 mg 1 x week of
20 mg 2 x week
20 mg 1 x week
10 mg 2 x week
Bortezomib 1,3 mg/m2 2 x week 1,3 mg/m2 1-2 x week 1,3 mg/m2 1 x week
Thalidomide 100-200 mg 50-100 mg 50-100 mg
Lenalidomide 25 mg dag 1-21 15-25 mg dag 1-21 10-25 mg dag 1-21
Pomalidomide 4 mg dag 1-21 4 mg dag 1-21 3-4 mg dag 1-21
Melfalan 0,25 mg/kg dag 1-4
9 mg/m2 dag 1-4
0,18 mg/kg dag 1-4
7.5 mg/m2 dag 1-4
0,13 mg/kg dag 1-4
5 mg/m2 dag 1-4

Dosisaanpassingen op basis van nierfunctie

GFR >60 ml/min GFR 15-60 ml/min GFR <15 ml/min
prednisolon Geen aanpassing idem. idem.
dexamethason Geen aanpassing idem. idem.
Bortezomib 1,3 mg/m2 per gift idem. idem.
Carfilzomib 20-56 mg/m2 per gift idem. Eindstadium: na dialyse geven.
Ixazomib 4 mg/dag 1, 8, 15
Cyclus 28 dagen
<30 ml/min:
3 mg/dag.
Niet dialyseerbaar; toediening los van tijdstip dialyse
Thalidomide 50-200 mg/dag idem. idem.
Lenalidomide 25 mg/dag Zie bijlage 1. Zie bijlage 1.
Pomalidomide 4 mg/dag idem 3 mg; op dialyse dagen, na dialyse innemen
Melfalan PO 0,25 mg/kg/dag 0,11-0,19 mg/kg/dag (75%) 0.0175-0.125 mg/kg/dag (50%)
HD Melfalan IV 200 mg/m2 GFR<40:
140 mg/m2
140 mg/m2
Cyclofosfamide idem. idem.
Daratumumab 1800 mg sc Idem. Idem.
Isatuximab 10 mg/kg sc Idem Idem

Dosisaanpassing Lenalidomide bij nierfunctiestoornissen

Nierfunctie Lenalidomide-dosering
a. Creatinineklaring ≥ 60 ml/min 25 mg/dag (standaarddosering)
b. Creatinineklaring 30-60 ml/min 10 mg/dag (bij beperkte toxiciteit ophogen naar 15 mg/dag)
c. Creatinineklaring 15-30 ml/min 15 mg/2 dagen (zo mogelijk ophogen naar 10 mg/dag)
d. Creatinineklaring <15 ml/min 5 mg/dag
e. Nierinsufficiëntie met dialyse 5 mg/dag; op dialysedagen na dialyse

Dosisaanpassing Lenalidomide bij beenmergtoxiciteit

Dosisreductie stappen:

  • Standaarddosis: 25 mg (21 dagen/maand)
  • Dosis-level-1: 15 mg
  • Dosis-level-2: 10 mg
  • Dosis-level-3: 5 mg
  • Een dosering lenalidomide < 5 mg is niet effectief.
Trombocytopenie Beleid
Daling ≤ 30 x 109/l, lenalidomide staken
herstel ≥ 30 x 109/l herstart op dosis-level-1
Hernieuwde trombocytopenie < 30 x 109/l lenalidomide staken
en herstel > 30 x 109/l herstart op de volgende dosis-level (-2 en -3)

 

Granulocytopenie Beleid
Daling < 0.5 x 109/l lenalidomide staken; bij herstel dosering herstarten
Herstel tot > 0.5 x 109/l zonder andere hematologische toxiciteit
Daling < 0.5 x 109/l in samenhang met andere hematologische toxiciteit lenalidomide staken
Herstel > 0.5 x 109/l herstart op dosis-level-1
Bij opnieuw optreden van ≤ 0.5 x 109/l lenalidomide staken
Herstel > 0.5 x 109/l herstart dosis-level-2 en -3

Dosisaanpassing Bortezomib bij neuroxiciteit

Ernst van de klachten Dosisaanpassing
Graad 1: tinteling, geen functiebeperking geen pijn. Wanneer 2x per week over op 1x per week.
Graad 2: geringe functiebeperking of graad 1 met pijn. 1,0 mg/m2
Graad 3: beperking in dagelijks leven of graad 2 met pijn. Staken tot klachten verdwenen zijn dan hervatten 0,7 mg/m2 dag 1 en 15
Graad 4: aanhoudend sensorisch verlies met beperking. Stop behandeling.

Beslistool

Literatuurlijst

  1. Caers J, et al. European Myeloma Network recommendations on tools for the diagnosis and monitoring of multiple myeloma: what to use and when. Hematologica 2018;103:11
  2. Dimopoulos MA et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Hemasphere 2021 feb; 5(2): e528.
  3. Cavo M et al. Role of (18)F-FDG PET/CT in the diagnosis and management of multiple myeloma and other plasma cell disorders: a consensus statement by the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol, 2017;18: e206-e217
  4. Rajkumar SV, et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
  5. Greipp PR, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412-20.
  6. Palumbo A. Revised ISS for multiple myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol 2015;33:2863-9.
  7. Sonneveld P, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the IMWG. Blood 2016;127:2955-62.
  8. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):e328-e46. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6 [published Online First: 2016/08/12]
  9. Perrot A et al. Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in MM. Blood, 2018;132: 2456-2464.
  10. Munshi NC et al. Association of minimal residual disease with superior survival outcomes in patients with multiple myeloma: a meta-analysis. JAMA Oncol, 2017;3: 28-35.
  11. Abdallah N, Kapoor P, Murray DL, et al. Utility of serum free light chain ratio in response definition in patients with multiple myeloma. Blood Adv 2020;4(2):322-26. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001099 [published Online First: 2020/01/25]
  12. Palumbo et al. IMWG Consensus Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol.2014 Feb 20;32(6):587-600
  13. Zweegman S, et al. Richtlijn behandeling multipel myeloom 2021. HOVON werkgroep Multipel Myeloom. Tijdschr Hemat2018:15:108-114.
  14. Terpos E, Zamagni E, Lentzsch S, et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021;22(3):e119-e130. DOI: 1016/S1470-2045(20)30559-3
  15. Ludwig H, Boccadoro M, Moreau P, San-Miguel J, Cavo M, Pawlyn C, et al. Recommendations for vaccination in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. 2020
  16. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N et al. International myeloma working group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment. J Clin Oncol 2016; 34: 1544–1557
  17. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol2011;29:986-93.
  18. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood2012;119:933-939.
  19. Lonial S. Jacobus S. Fonseca R. et al. Randomized trial of lenalidomide versus observation in smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol. 2020; 38: 1126-1137
  20. Francesca Gay et al. From transplant to novel cellular therapies in multiple myeloma: European Myeloma Network guidelines and future perspectives. Haematologica 2018;103:197-211
  21. Moreau P. et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10192):29-38.
  22. Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. VTD is superior to VCD as induction therapy prior to autologous SCT in multiple myeloma. Leukemia2015;29:2429-31.
  23. Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM2013-04 trial. Blood 2016;127(21):2569-74
  24. Cavo M, Gay F, Beksac M et al. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol.2020; 7: e456-e468.
  25. Hari P, Pasquini M, Stadtmauer E et al. Long-term follow-up of BMT CTN 0702 (STaMINA) of postautologous hematopoietic cell transplantation (autoHCT) strategies in the upfront treatment of multiple myeloma (MM).J Clin Oncol.2020; 38: 8506
  26. Jackson Gh, Davies FE, Pawlyn C et al. Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 57-73
  27. McKiernan P, Siegel DS, Vesole DH. Long-Term Survival Is Demonstrated in Patients with Multiple Myeloma Treated with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Both the Consolidation and Salvage Settings. 2016; 128(22):2302
  28. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV et al. Geriatric assessments predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. 2015;125(13);2068-2074
  29. Mateos MV, Dimopoulos MA et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated Myeloma. N Engl J MED2018;378:518-28.
  30. Mateos MV, Cavo M, Blade J et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial Lancet 2019;395(10218):132-141.
  31. San Miguel J, Schlag R, Khuageva NK et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013; 31: 448-55.
  32. Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A et al. Lenalidomide and Dexamethasone in Transplant-Ineligible Patients with Myeloma. N Engl J Med 2014; 371: 906-17)
  33. Alessandra Larocca et al. RV-MM-PI-0752 Phase III Randomized Study. ASH 2018, #305.
  34. Facon T, Kumar S, Plesner T et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med 2019;380:2104-2115.
  35. Facon T et al. EHA 2021. LB1901.
  36. Durie BGM, Hoering A, Sexton R, et al. Longer term follow-up of the randomized phase III trial SWOG S0777: bortezomib, lenalidomide and dexamethasone vs. lenalidomide and dexamethasone in patients (Pts) with previously untreated multiple myeloma without an intent for immediate autologous stem cell transplant (ASCT). Blood Cancer J. 2020;10(5):53
  37. Kumar SK. Jacobus SJ, Cohen AD et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1317-1330.
  38. O’Donnell E, Laubach JP, Yee AJ et etl. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethason in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol 2018;182:222-30.
  39. Facon T, Venner CP, Bahlis NJ et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. 2021;137(26):3616-3628.
  40. Rajkumar SV. Multiple myeloma: Every year a new standard? Hematol Oncol. 2019;37:62-65.
  41. Antonio Palumbo, M.D., Asher Chanan-Khan, M.D., Katja Weisel, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma (CASTOR). N Engl J Med 2016; 375:754-766.
  42. Bahlis JN, Dimopoulos MA, White DJ et al. 2020;34:1875-1884. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study
  43. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet Oncology 2022;23:66-76.
  44. Dimopoulos MD, Terpos E, Boccadorao M et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. The lancet Oncology 2021;801-812.
  45. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ELOQUENT-2. N Engl J Med. 2015;373:621-631.
  46. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2018;379:1811-1822.
  47. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. 2019;394:2096-2107.
  48. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J et al. Isatuximab Plus Carfilzomib and Dexamethasone Vs Carfilzomib and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (IKEMA): Interim Analysis of a Phase 3, Randomized, Open-Label Study. ASH 2020. Abstract 2316.
  49. Seigel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H et al. Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. JCO. 2018;36:728-734.
  50. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with RR/MM (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17:27-38
  51. Mateos MV, Ocio EM, Balari AS et aL. Randomized Phase 2 Study of Weekly Carfilzomib 70 Mg/m2 and Dexamethasone Plus/Minus Cyclophosphamide in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (GEM-KyCyDex). ASH 2020. Abstract 415.
  52. Richardson PG, Oriol A, Beksac M et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:781.
  53. Moreau P, Masszi T, Grzasko N et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide and Dexamethason for Multiple Myeloma. TOURMALINE-MM1. N Engl J Med 2016:374:1621-1634.
  54. Rachid C. Baz, Thomas G. Martin III, Hui-Yi Lin et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood2016 127:2561-2568.