Essentiële Trombocytose

Introductie

Essentiële Trombocytose (ET) behoort samen met Polycythemia Vera (PV) en primaire myelofibrose (PMF) tot de BCR-ABL1 negatieve myeloproliferatieve neoplasieën (MPN). Het betreft een klonale myeloproliferatieve afwijking van de pluripotente stamcel, zich uitend in een toename van het aantal rijpe megakaryocyten met clustering en zodoende toename van het aantal trombocyten. (1)

Incidentie: ca. 0,2 tot 2,5 per 100.000 inwoners/jaar
Prevalentie: 38-57/100.000 inwoners, iets meer bij vrouwen dan mannen.
Mediane leeftijd bij diagnose: 60 jaar (2)

Symptomen: bij klachten vnl. vermoeidheid, naast eventuele TIA-achtige verschijnselen of hoofdpijn. Ook een eerste presentatie met trombose of bloeding (of nabloeding na beenmergpunctie) is berucht al of niet met (symptomatische) splenomegalie.

Prognose: De levensverwachting is wel enigszins verkort; op het moment van diagnose is de 15-jaars overleving van ET-patiënten ca 50%, terwijl die van een leeftijd en geslacht gematchte groep ca 60% is. Let op eventuele bijkomende reticuline-fibrose die de prognose zeker nadelig beïnvloedt. Heb oog voor mogelijke evolutie naar polycytemia vera (2-5%), post-ET myelofibrose (4%) en acute leukemie (1-2%). Progressie tot AML/MDS komt weinig voor en is voornamelijk gerelateerd aan voorafgaande chemotherapie.

Differentiaal diagnostiek bij trombocytose

De oorzaak van een trombocytose moet in de meerderheid (>80%) van de gevallen gezocht worden in de reactieve of secundaire oorzaken. In hooguit 15% zal het een trombocytose in het kader van een myeloproliferatieve aandoening betreffen, zoals essentiële trombocytose (ET), polycytemia vera (PV), chronisch myeloide leukemie (CML) of idiopathische of primaire myelofibrose (PMF).

Bij reactieve trombocytose moeten de volgende opties overwogen worden:

• Stress (fysiek of na adrenaline, stijging is kortdurend)
• Infecties
• Ontstekingsprocessen
• IJzergebrek
• Maligniteiten (vaak ook icm leucocytose)
• Regeneratie na bloedingen/hemolytische anemie
• Hyposplenisme/asplenie met HJ bodies in differentiatie

Diagnostische criteria diagnose ET (1)

Diagnostiek

Anamnese

Algemene klachten en constitutionele symptomen (bv volgens MPN-SAF vragenlijst), hemorragische diathese, trombose VG en cardiovasculaire risicofactoren. Cave TIA’s expliciet uitvragen.
Patiënten met ET hebben vaak klachten die kwaliteit van leven beïnvloeden. Dit kan bij diagnose en follow-up vastgelegd worden met de MPN-SAF vragenlijst. (9)                 

Hiermee kan je ook het effect van therapeutisch handelen kwantitatief vervolgen.

Lichamelijk onderzoek

Bloeddruk en pols, miltgrootte (splenomegalie bij 40-50% van de patiënten), xanthelasmata

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld met differentiatie en reticulocyten
Nier- en leverfuncties, LDH, urinezuur, ferritine, CRP
Glucose en lipidenprofiel
Mutatie analyse naar drivermutaties en BCR-ABL ter uitsluiting CML:

Drivermutaties (3)

• JAK2 V617F 50-60%
• CALR 30%
• MPL 3%
• Triple negative 12%

PM Bij tripel negativiteit is NGS aangewezen om clonale hematopoiese (minor criterium) aan te tonen en waarschijnlijkheid van primaire trombocytose te verhogen, mits geen secundaire trombocytose oorzaken zijn gevonden.

Aanvullend onderzoek

Beenmergaspiraat inclusief ijzerkleuring en beenmerghistologie.

Hiermee kan ook een belangrijk prognostisch onderscheid gemaakt worden tussen ET en pre-fibotische myelofibrose. (1)

Op indicatie:

• Echo abdomen ter bepaling miltgrootte bij twijfel (Traube gedempt, adipositas)
• Von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen bij hemorragische diathese bij trombocytose of indien er ingrepen met hoog bloedingsrisico verricht gaan worden (ratio <0.7; m.n. bij trombocyten > 1500 x 10⁹/l)
• Cytogenetisch onderzoek indien geen drivermutatie aangetoond of verdenking MDS

Risicoclassificatie en Prognose

Risicoclassificatie

Het risico op trombo-embolische complicaties kan ingeschat worden met behulp van de IPSET criteria. (4)

Prognose

• 10 jaars overall overleving 88%, mediane overleving ruim 22 jaar
• Progressie naar post-ET myelofibrose 3-5%
• Evolutie naar AML 2-3% (5)

Behandeling

Filter trials en protocollen voor dit ziektebeeld
Alle patiënten met ET (6, 7)

• Trombocyten aggregatieremming
  • acetylsalicylzuur 80mg of carbasalaatcalcium 100mg dagelijks en s’avonds innemen
  • Indien verhoogde bloedingsneiging en/of verworven vWD (met activiteit <30%) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden
  • Bij leeftijd <60 jaar en IPSET 0 punten kan overwogen worden nog geen trombocyten aggregatieremming te starten
• Bestrijding cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus en roken is prognose bepalend

Cytoreductieve therapie (6, 7)

Doel: verminderen risico (nieuwe) trombo-embolische complicaties door bereiken normaal aantal trombocyten.

Eerste lijn

Tweede lijn

Bijzonderheden/specifieke aandachtspunten, ziekte/behandeling gerelateerd

Hydroxycarbamide en peginterferon alfa zijn veel gebruikte 1^e lijns behandelopties. De keus is afhankelijk van patiënt factoren en wensen, naast de afweging van korte en lange termijn complicaties. (6)

Hydroxycarbamide: indien snelle cytoreductie gewenst

• Korte termijn bijwerkingen: megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, fototoxiciteit, cutane vasculitis, huiduitslag, maagpijn en diarree
• Lange termijn bijwerkingen: beenmergfalen, secundaire AML, non-melanoma huidkanker vormen,
• Aandachtspunten: F50 zonlichtbescherming en jaarlijkse totale huidcontrole, bij nierinsufficientie meer kans op cytopenieen.

Peginterferon interferon alfa-2a: “start low and go slow”

• Bijwerkingen: Griepachtige verschijnselen (passagere), vermoeidheid, anorexie, depressie, slapeloosheid, artralgie, jeuk en alopecia, inductie of verergering auto-immuunziekten (mn. schildklier gerelateerd)
• Voordelen: lichaamseigen stof, jeukstillend, kan BM-fibrose tegengaan en Jak2 load verlagen in de tijd
• Aandachtspunten:
  • voor en tijdens behandeling controle TSH/FT4
  • ECG bij cardiale voorgeschiedenis: kan ritmestoornissen geven
  • Wees voorzichtig bij patiënten met auto-immuunziekten of voorgeschiedenis hiervan; relatieve contra-indicatie

Anagrelide: zeer snel maar kortdurend effect

• Bijwerkingen: hoofdpijn, palpitaties, algehele malaise, maagdarmbezwaren, huiduitslag en vertigo.
• Aandachtspunten:
  • ECG voor start: geeft hartritme versnelling en QT-tijd verlenging

Bijzondere omstandigheden: Zwangerschap en ET

Kans op rebound trombocytose en verhoogde kans op trombose. Tevens verhoogde kans complicaties bij zowel moeder als kind. (8)

Beleid:

• trombocyten aggregatieremming tijdens zwangerschap als basis
• Als trombocyten >1000 x 10⁹/L start peginterferon interferon alfa-2a en streef trombocyten <400 x 10⁹/L
• Profylactische dosering LMWH in kraambed (6 weken) indien geen extra risicofactoren
• Profylactische dosering LMWH gehele zwangerschap + kraambed indien wel onderstaande risicofactoren aanwezig zijn icm. peginterferon alfa-2a en begeleiding gynaecologie met in ziekenhuis bevalling aanbevolen
  • bloeding in voorgeschiedenis
  • Voorgeschiedenis ≥3 miskramen 1^e trimester, miskraam in 2^e/3^e trimester, intra-uteriene sterfte, pre eclampsie <37wk, intra-uteriene groeiachterstand of aanwijzingen placentadysfunctie
  • Eerdere zwangerschap met bloeding of post-partum bloeding met transfusienoodzaak
  • Abnormale flow uteriene arteriën in huidige zwangerschap
• Therapeutische dosering LMWH gehele zwangerschap + kraambed bij al gebruik antistollingstherapie voor de zwangerschap

Follow up

• Na 5 jaar behandeling voor ET is een nieuw beenmerg aan te bevelen, zeker indien er bij diagnose tekenen waren van enige reticuline fibrose. Indien fibrose gradering is toegenomen is peginterferon alfa-2a te (her)overwegen als therapie om de mate van fibrose toename af te remmen cq. de mate van fibrose te stabiliseren of terug te dringen. (10) Ook is de Jak2 load te vervolgen en kan onder interferon therapie verlagen, hetgeen betekent dat de activiteit van de ziekte afneemt. Dit kan de prognose in gunstige zin beïnvloeden.

Literatuurlijst

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391-2405.
2. Accurso V, Santoro M, Mancuso S, et al. The essential thrombocythemia in 2020: what we know and where we still have to dig deep. Clin Med Insights Blood Disord. 2020;13:2634853520978210.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4^th edition, WORLD Health Organisation; 2017
4. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, Thiele K, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organisation-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120:5128-33.
5. Passamonti F, Rumi E, Arcaini L, et al. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients. Haematologica. 2018 Nov;93(11):1645-51.
6. Barbui T, Tefferi A, Vannuchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferatieve neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;23(5):1057-69.
7. Richtlijn Essentiele Trombocythemie (ET) 2019 HOVON werkgroep CML/MPN
8. Harrison CN, Robinson SE. Myeloproliferative disorders in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2011 25:261-75.
9. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with J Clin Oncol. 2012 Nov 20;30(33):4098-103.
10. Marco Pizzi, Richard T Silver, Ariella Barel et al. Recombinant interferon-α in myelofibrosis reduces bone marrow fibrosis, improves its morphology and is associated with clinical response. Modern Pathology (2015) 28, 1315–1323